1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Rivastigmina VIR 2 mg/ml solución oral EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml contiene hidrogenotartrato de rivastigmina correspondiente a 2,0 mg de rivastigmina base.

 

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución Oral

 

Solución amarilla transparente.

 

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Tratamiento sintomático de la demencia de Alzheimer leve a moderadamente grave.

Tratamiento sintomático de la demencia leve a moderadamente grave en pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática.

 

4.2. Posología y forma de administración

Administración: El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico experimentado en el diagnóstico y tratamiento de la demencia de Alzheimer o de la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson. El diagnóstico debe hacerse de acuerdo con las directrices actuales. La terapia con rivastigmina debe iniciarse sólo si hay un cuidador disponible, el cual controlará regularmente la toma del fármaco por parte del paciente.

 

Rivastigmina solución oral debe administrarse dos veces al día, con el desayuno y con la cena. La dosis prescrita de solución debe extraerse del frasco mediante la jeringa de dosificación oral incluida en la caja.

Rivastigmina solución oral puede tomarse directamente de la jeringa. Rivastigmina solución oral y rivastigmina cápsulas pueden intercambiarse siempre que las dosis sean iguales.

 

Dosis inicial: 1,5 mg dos veces al día.

 

Determinación de la dosis: La dosis inicial es de 1,5 mg dos veces al día. Si esta dosis es bien tolerada

después de como mínimo dos semanas, la dosis puede incrementarse a 3 mg dos veces al día. Posteriores

aumentos a 4,5 y a 6 mg dos veces al día deben estar basados en la buena tolerabilidad de la dosis previamente administrada y sólo deben ser contemplados tras un mínimo de 2 semanas de tratamiento con la  dosis precedente.

Si se observan reacciones adversas (p.ej., náuseas, vómitos, dolor abdominal o pérdida del apetito), disminución de peso o empeoramiento de los síntomas extrapiramidales (p.ej. temblor) en pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson durante el tratamiento, éstas pueden responder omitiendo una o más dosis. Si las reacciones adversas persisten, la dosis diaria deberá reducirse temporalmente a la dosis anterior bien tolerada o puede interrumpirse el tratamiento.

 

Dosis de mantenimiento: La dosis eficaz es 3 a 6 mg dos veces al día; para alcanzar el máximo beneficio terapéutico los pacientes deberán mantenerse en su dosis máxima bien tolerada. La dosis diaria máxima recomendada es de 6 mg dos veces al día.

La terapia de mantenimiento puede continuarse mientras exista beneficio terapéutico para el paciente. Por tanto, el beneficio clínico de rivastigmina debe ser reevaluado periódicamente, especialmente en pacientes tratados con dosis menores a 3 mg dos veces al día. Si tras 3 meses de tratamiento con dosis de mantenimiento, el índice de declive de los síntomas de demencia del paciente no se modifica favorablemente, debe interrumpirse el tratamiento. Asimismo, debe considerarse la interrupción cuando no exista ya evidencia de efecto terapéutico.

 

No puede predecirse la respuesta individual a rivastigmina. Sin embargo, se ha observado un mayor efecto del tratamiento en pacientes con enfermedad de Parkinson con demencia moderada. De manera similar, se ha observado un mayor efecto en pacientes con enfermedad de Parkinson con alucinaciones visuales (ver sección 5.1).

 

El efecto del tratamiento no se ha estudiado en ensayos controlados con placebo de más de 6 meses.

 

Reinicio del tratamiento: Si se interrumpe el tratamiento durante varios días, deberá reiniciarse con la dosis de 1,5 mg dos veces al día. El ajuste de dosis se realizará como se ha descrito anteriormente.

 

Insuficiencia renal y hepática:

Debido a un aumento en la exposición al fármaco en el caso de insuficiencia renal e insuficiencia hepática ligera a moderada, las recomendaciones de dosificación deben ser controladas cuidadosamente para ajustarse a la tolerancia individual en este grupo de pacientes (ver sección 5.2).

 

Niños:

No está recomendado el uso de rivastigmina en niños.

 

4.3. Contraindicaciones

El uso de este medicamento está contraindicado en pacientes con

  • hipersensibilidad conocida a rivastigmina, otros derivados del carbamato o a cualquier excipiente de la formulación.
  • insuficiencia hepática grave, ya que no ha sido estudiado en este grupo de población.

 

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

La incidencia y gravedad de las reacciones adversas aumentan generalmente a dosis elevadas. Si se interrumpe el tratamiento durante varios días, este deberá reiniciarse con la dosis de 1,5 mg dos veces al día para reducir la posibilidad de reacciones adversas (ej. vómitos).

 

Determinación de la dosis: se han observado efectos adversos (ej. hipertensión y alucinaciones en pacientes con demencia de Alzheimer y empeoramiento de los síntomas extrapiramidales, en particular temblor, en pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson) poco tiempo después de aumentar la dosis.Éstos pueden remitir al reducir la dosis. En otros casos, se interrumpió el tratamiento con Rivastigmina VIR (ver sección 4.8).

 

Pueden producirse trastornos gastrointestinales, como náuseas y vómitos, especialmente al inicio del tratamiento y/o al aumentar la dosis. Estas reacciones adversas ocurren con más frecuencia en mujeres. Los pacientes con enfermedad de Alzheimer pueden perder peso. Los inhibidores de la colinesterasa, incluida la rivastigmina, se han asociado con pérdidas de peso en estos pacientes. Durante el tratamiento deberá controlarse el peso del paciente.

 

En caso de vómitos severos asociados al tratamiento de rivastigmina, deberá ajustarse la dosis como se recomienda en el sección 4.2. Algunos casos de vómitos severos se han asociado con ruptura del esófago (ver sección 4.8). Estos hechos sucedieron fundamentalmente después de incrementos de dosis o con dosis elevadas de rivastigmina.

 

La rivastigmina puede provocar bradicardia, la cual constituye un factor de riesgo en la aparición de torsades de pointes, preferentemente en pacientes con factores de riesgo. Se recomienda tener precaución en pacientes que presentan un riesgo mayor de desarrollar torsade de pointes: por ejemplo, aquellos con insuficiencia cardiaca no compensada, infarto de miocardio reciente, bradiarritmias, una predisposición a la hipocalemia o la hipomagnesemia, o con el uso concomitante de medicamentos que inducen la prolongación de QT y/o torsade de pointes (ver sección 4.5 y 4.8). 

Se recomienda precaución cuando se utilice rivastigmina en pacientes con síndrome del nodo sinusal o trastornos de la conducción (bloqueo sinoauricular o bloqueo aurículoventricular) (ver sección 4.8).

Rivastigmina puede provocar un aumento en las secreciones gástricas ácidas. Debe tenerse precaución en el tratamiento de pacientes con úlceras gástrica o duodenal activas o en pacientes predispuestos a estas enfermedades.

 

Los fármacos inhibidores de la colinesterasa deberán ser prescritos con precaución a pacientes con antecedentes de asma o enfermedad obstructiva pulmonar.

 

Los fármacos colinomiméticos pueden inducir o exacerbar una obstrucción urinaria y convulsiones. Se recomienda precaución al tratar pacientes predispuestos a estas enfermedades.

 

 

No se ha investigado el uso de rivastigmina en pacientes con demencia de Alzheimer o demencia asociada a la enfermedad de Parkinson graves, otros tipos de demencia u otros tipos de trastornos de la memoria (p.ej. descenso cognitivo relacionado con la edad). Por lo tanto, el uso en este grupo de pacientes no está recomendado.

 

Como otros colinomiméticos, rivastagmina puede exacerbar o inducir síntomas extrapiramidales. En  pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson se ha observado un empeoramiento (incluyendo bradicinesia, discinesia, trastorno de la marcha) y un aumento de la incidencia o gravedad del temblor (ver sección 4.8). Estas reacciones conllevaron la interrupción del tratamiento con rivastigmina en algunos casos (p.ej. interrupciones debidas al temblor, 1,7% con rivastigmina vs 0% con placebo). Se recomienda monitorización clínica para estos efectos adversos.

 

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Como inhibidor de la colinesterasa, rivastigmina puede exagerar los efectos de los relajantes musculares del tipo succinilcolina durante la anestesia. Se recomienda seleccionar cuidadosamente los agentes anestésicos. Si es necesario, debe considerarse un ajuste de dosis o una interrupción temporal del tratamiento.

 

Teniendo en cuenta sus efectos farmacodinámicos, rivastigmina no deberá administrarse concomitantemente con otros fármacos colinomiméticos y puede interferir con la actividad de medicamentos anticolinérgicos.

 

No se observó interacción farmacocinética entre rivastigmina y digoxina, warfarina, diazepam o fluoxetina en estudios en voluntarios sanos. El aumento del tiempo de protrombina inducido por warfarina no está afectado por la administración de rivastigmina. No se observaron efectos adversos sobre la conducción cardíaca tras la administración concomitante de digoxina y rivastigmina.

 

Debido a su metabolismo, las interacciones metabólicas con otros fármacos parecen poco probables, aunque  rivastigmina puede inhibir el metabolismo de otros fármacos mediado por la butirilcolinesterasa.

 

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para rivastigmina. No se observaron efectos sobre la fertilidad o el desarrollo embriofetal en ratas y conejos, excepto a dosis relacionadas con la toxicidad materna. En estudios peri/posnatales en ratas se observó un aumento del periodo de gestación.

Rivastigmina no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.

 

Lactancia

En animales, rivastigmina se excreta en la leche. En humanos se desconoce si rivastigmina se excreta en la leche; por tanto, las pacientes tratadas con rivastigmina no deberán amamantar a sus hijos.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La enfermedad de Alzheimer puede provocar un deterioro gradual de la capacidad de conducción o comprometer la capacidad de utilizar maquinaria. Además, rivastigmina puede provocar mareos y somnolencia, principalmente cuando se inicia el tratamiento o al aumentar la dosis. Por tanto, el médico evaluará regularmente la capacidad de los pacientes con demencia para seguir conduciendo o manejando maquinaria compleja.

4.8. Reacciones adversas

Las reacciones adversas del fármaco más comúnmente notificadas son reacciones gastrointestinales que incluyen náuseas (38%) y vómitos (23%), especialmente durante la fase de determinación de dosis. En los ensayos clínicos se observó que las mujeres tratadas eran más susceptibles que los hombres a las reacciones adversas gastrointestinales del fármaco y a la pérdida de peso.

 

Las reacciones adversas del fármaco que se enumeran a continuación en la tabla 1, se han obtenido de pacientes con demencia de Alzheimer tratados con rivastigmina.

 

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia, utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (=1/10); frecuentes (=1/100 a <1/10); poco frecuentes (=1/1.000 a <1/100); raras (=1/10.000 a 1 <1/1.000); muy raras (<1/10.000 y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 

Tabla 1:

Infecciones e infestaciones

Muy raras

 

Infección urinaria

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes

Frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Poco frecuentes

Muy raras

No conocida

 

Agitación

Confusión

Ansiedad

Insomnio

Depresión

Alucinaciones

Agresividad, intranquilidad

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes

Frecuentes

Frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Raras

Muy raras

 

Mareos

Dolor de cabeza

Somnolencia

Temblor

Síncope

Crisis epilépticas

Síntomas extrapiramidales (inclusive empeoramiento de la enfermedad de Parkinson)

Trastornos cardíacos

Raras

Muy raras

 

 

Angina de pecho

Arritmia cardíaca (ej. bradicardia, bloqueo aurículoventricular, fibrilación auricular y taquicardia)

Trastornos vasculares

Muy raras

 

Hipertensión

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes

Muy frecuentes

Muy frecuentes

Frecuentes

Raras

Muy raras

Muy raras

Desconocidas

 

 

Náuseas

Vómitos

Diarrea

Dolor abdominal y dispepsia

Úlcera gástrica y duodenal

Hemorragia gastrointestinal

Pancreatitis

Algunos casos de vómitos severos se han asociado a

ruptura esofágica (ver sección 4.4)

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

    Muy frecuentes

    Frecuentes

    No conocida

 

 

Anorexia

Disminución del apetito

Deshidratación

 

Trastornos hepatobiliares

Poco frecuentes

 

Pruebas de función hepática elevadas

Trastornos de la piel y del tejido

subcutáneo

Frecuentes

Raras

 

 

Aumento de la sudoración

Rash

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

 

 

Fatiga y astenia

Malestar

Caídas accidentales

Exploraciones complementarias

Frecuentes

 

Pérdida de peso

 

La tabla 2 muestra las reacciones adversas notificadas en pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson tratados con Rivastigmina.

 

Tabla 2

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes

Frecuentes

Frecuentes

 

Insomnio

Ansiedada

Intraquilidad

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes

Frecuentes

Frecuentes

Frecuentes

Frecuentes

Frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

 

Tremblor

Mareo

Somnolencia

Dolor de cabeza

Empeoramiento de la enfermedad de Parkinson

Bradicinesia

Discinesias

Distonia

Trastornos cardíacos

Frecuentes

Poco frecuentes

Poco frecuentes

 

Bradicardia

Fribilacion auricular

Bloqueo auriculo-ventricular

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes

Muy frecuentes

Frecuentes

Frecuentes

Frecuentes

 

Náuseas

Vómitos

Diarrea

Dolor abdominal y dispepsia

Hipersecreción salivar

Trastornos de la piel y del tejido

subcutáneo

Frecuentes

 

 

Aumento de la sudoración

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes

 

 

Rigidez muscular

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuentes

Frecuentes

 

 

Anorexia

Deshidratación

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuentes

Frecuentes

 

 

Fatiga y astenia

Transtorno de la marcha

 

La tabla 3 recoge el número y el porcentaje de pacientes del ensayo clínico especifico de 24 semanas realizado con Rivastigmina en pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson con reacciones adversas predefinidas que pueden reflejar un empeoramiento de los síntomas parkinsonianos.

 

Tabla 3

 

Reacciones adversas predefinidas que pueden reflejar un empeoramiento de los síntomas parkinsonianos en pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson

Rivastigmina

n (%)

 

Placebo

n (%)

 

Nº total de pacientes estudiados

362 (100)

179 (100)

Nº total de pacientes con reacción(es) adversa(s)

predefinidas

99 (27,3)

28 (15,6)

Temblor 

Caídas 

Enfermedad de Parkinson (empeoramiento)

Hipersecreción salivar

Discinesias

Parkinsonismo

Hipocinesia

Trastornos del movimiento

Bradicinesia

Distonia

Trastorno de la marcha

Rigidez muscular

Alteración del equilibrio

Agarrotamiento musculoesquelético

Rigor

Disfunción motora

37 (10,2)

21 (5,8)

12 (3,3)

5 (1,4)

5 (1,4)

8 (2,2)

1 (0,3)

1 (0,3)

9 (2,5)

3 (0,8)

5 (1,4)

1 (0,3)

3 (0,8)

3 (0,8)

1 (0,3)

1 (0,3)

7 (3,9)

11 (6,1)

2 (1,1)

0

1 (0,6)

1 (0,6)

0

0

3 (1,7)

1 (0,6)

0

0

2 (1,1)

0

0

0

 

 

4.9. Sobredosis

Síntomas: La mayoría de las sobredosis accidentales no se han asociado con signos o síntomas clínicos y prácticamente todos los pacientes continuaron el tratamiento con rivastigmina. Los síntomas que han aparecido en algunas de estas sobredosis incluyen náuseas, vómitos, diarrea, hipertensión o alucinaciones. Debido al conocido efecto vagotónico de los inhibidores de la colinesterasa sobre la frecuencia cardíaca puede aparecer también bradicardia y/o síncope.En un caso se produjo la ingestión de 46 mg; tras un tratamiento conservador, el paciente se recuperó totalmente al cabo de 24 horas.

 

Tratamiento: Debido a que la rivastigmina posee una semivida plasmática de aprox. 1 hora y una duración de la inhibición de la acetilcolinesterasa de aprox. 9 horas, se recomienda que en casos de sobredosificación asintomática no se administre rivastigmina durante las 24 horas siguientes. En sobredosis acompañadas de náuseas y vómitos severos, deberá considerarse el uso de antieméticos. Deberá efectuarse el tratamiento sintomático de los otros efectos adversos, si se considera necesario.

 

En sobredosis masivas puede utilizarse atropina. Se recomienda una dosis inicial de 0,03 mg/kg de sulfato de atropina por vía intravenosa, con dosis posteriores en función de la respuesta clínica. No se recomienda el uso de escopolamina como antídoto.

 

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Anticolinesterásicos, código ATC: N06D A03

 

Rivastigmina es un inhibidor de la acetil- y butirilcolinesterasa de tipo carbamato, pensado para facilitar la neurotransmisión colinérgica por ralentización de la degradación de la acetilcolina liberada por neuronas colinérgicas funcionalmente intactas. Así pues, rivastigmina puede tener un efecto beneficioso sobre los déficits cognitivos mediados por el sistema colinérgico en la demencia asociada a la enfermedad de Alzheimer y en la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson.

 

Rivastigmina interactúa con sus enzimas diana de forma covalente dando lugar a un complejo que inactiva las enzimas temporalmente. En hombres jóvenes y sanos, una dosis oral de 3 mg disminuye la actividad de la acetilcolinesterasa (AchE) en el LCR en aproximadamente un 40% dentro de las primeras 1,5 horas tras la administración. La actividad de la enzima retorna a los niveles basales aprox. 9 horas después de haber alcanzado el efecto inhibidor máximo. La inhibición de la AchE en el LCR por la rivastigmina en pacientes con enfermedad de Alzheimer dependía directamente de la dosis hasta una dosis de 6 mg administrada dos veces al día, siendo ésta la más alta ensayada. La inhibición de la actividad de butirilcolinesterasa en LCR en 14 pacientes con Alzheimer tratados con rivastigmina con fue similar a la de la AchE.

 

Ensayos Clínicos en la demencia de Alzheimer

 

La eficacia de Rivastigmina se ha establecido utilizando tres escalas de medida independientes y específicas de cada uno de los dominios, que eran valorados a intervalos regulares durante períodos de tratamiento de 6 meses. Estas escalas son el ADAS-Cog (medida del rendimiento cognitivo), el CIBIC-Plus (completa valoración global del paciente realizada por el médico, incorporando la opinión del cuidador) y la PDS (evaluación realizada por el cuidador responsable sobre la capacidad para realizar actividades de la vida diaria como son: aseo personal, alimentación, capacidad para vestirse, quehaceres de la casa como la realización de compras, orientaciones en los alrededores, así como la participación en actividades relacionadas con las finanzas, etc.).

 

Los pacientes estudiados tuvieron una puntuación MMSE (Mini Examen del Estado Mental) de 10–24.

 

Los resultados de los respondedores clínicamente relevantes agrupados a partir de dos ensayos de dosis flexible de los 3 ensayos pivotales multicéntricos de 26 semanas de duración en pacientes con Demencia de Alzheimer leve a moderadamente grave, se incluyen en la tabla 4. En estos ensayos se definió a priori como una mejoría clínicamente relevante: una mejoría en el ADAS-Cog de al menos 4 puntos, una mejoría en el CIBIC-Plus o al menos un 10% de mejoría en la PDS.

 

Además, en la tabla se presenta una definición de la respuesta realizada posteriormente. La definición secundaria de respuesta requería una mejoría de 4 puntos o superior en el ADAS-Cog, sin empeoramiento en el CIBIC-Plus y sin empeoramiento en la PDS. La dosis diaria media real para los respondedores en el grupo de 6–12 mg, correspondiente a esta definición, fue de 9,3 mg. Es importante destacar que las escalas utilizadas en esta indicación varían y que las comparaciones directas de los resultados para agentes terapéuticos distintos no son válidas.

 

Tabla 4

 

 

Pacientes con Respuesta Clínicamente Significativa (%)

 

Intención de tratar

Última Observación Realizada

Medida de Respuesta

 

Rivastigmina

612 mg

N=473

Placebo

N=472

 

Rivastigmina

612 mg

N=379

Placebo

N=444

 

ADAS-Cog: mejoría de al menos 4 puntos

21***

12

25***

12

 

CIBIC-Plus: mejoría

29***

18

32***

19

PDS: mejoría de al menos un 10%

26***

17

30***

18

Mejoría de al menos 4 puntos en el ADAS-Cog sin empeoramiento en el CIBIC-Plus y en la PDS

10*

6

12**

6

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Ensayos Clínicos en la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson

 

La eficacia de rivastigmina en la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson se ha demostrado en un estudio pivotal multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo de 24 semanas y en su fase de extensión abierta de 24 semanas. Los pacientes que participaron en este estudio tuvieron una puntuación MMSE (Mini Examen del Estado Mental) de 10–24. La eficacia se ha establecido mediante el uso de dos escalas independientes que fueron evaluadas a intervalos regulares durante un periodo de tratamiento de 6 meses como se muestra a continuación en la tabla 5: el ADAS-Cog, una medida de cognición, y la medida global ADCS-GCIC (estudio cooperativo de la enfermedad de Alzheimer-impresión del cambio global por parte del médico).

 

Tabla 5

 

Demencia asociada a la

enfermedad de

Parkinson

ADAS-Cog

Rivastigmina

 

ADAS-Cog

Placebo

 

ADCS-CGIC

Rivastigmina

 

ADCS-CGIC

Placebo

 

Población ITT + RDO

(n=329)

(n=161)

(n=329)

(n=165)

 

Media basal ± DE

23,8 ± 10,2

24,3 ± 10,5

n/a

n/a

Cambio medio a las 24 semanas ± DE

2,1 ± 8,2

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

4,3 ± 1,5

 

Diferencia ajustada por tratamiento

2,881

n/a

Valor p vs placebo

<0,0011

0,0072

 

 

 

 

 

Población ITT + RDO

(n=287)

(n=154)

(n=289)

(n=158)

 

Media basal ± DE

24,0 ± 10,3

24,5 ± 10,6

n/a

n/a

Cambio medio a las 24 semanas ± DE

2,5 ± 8,4

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

4,3 ± 1,5

 

Diferencia ajustada por tratamiento

3,541

n/a

Valor p vs placebo

<0,0011

0,0012

 

 

 

 

 

1 ANCOVA con tratamiento y país como factores y el valor basal ADAS-Cog como covariable. Un cambio positivo indica mejora.

2 Se muestra la media de los datos por conveniencia, el análisis categórico se ha hecho utilizando el test de van Elteren

ITT: intención de tratar; RDO: abandonos recuperados; LOCF: traslación de los datos de la última observación disponible

 

Aunque se demostró un efecto del tratamiento en la población total del estudio, los datos sugieren que en el subgrupo de pacientes con demencia moderada asociada a la enfermedad de Parkinson se observó un efecto del tratamiento mayor comparado con placebo. De manera similar, se observó un mayor efecto del tratamiento en los pacientes con alucinaciones visuales (ver tabla 6).

 

Tabla 6

Demencia asociada a la

enfermedad de

Parkinson

ADAS-Cog

Rivastigmina

 

ADAS-Cog

Placebo

 

ADAS-Cog

Rivastigmina

 

ADAS-Cog

Placebo

 

 

Pacientes con alucinaciones

visuales

Pacientes sin alucinaciones

visuales

Población ITT + RDO

(n=107)

(n=60)

(n=220)

(n=101)

Media basal ± DE

25,4 ± 9,9

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

22,5 ± 10,1

Cambio medio a las 24 semanas ± DE

1,0 ± 9,2

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

0,1 ± 6,9

 

Diferencia ajustada por tratamiento

4,271

2,091

Valor p vs placebo

<0,0021

0,0151

 

 

 

 

 

 

Pacientes con demencia

moderada (MMSE 10-17)

Pacientes con demencia leve

(MMSE 18-24)

Población ITT + RDO

(n=87)

(n=44)

(n=237)

(n=115)

Media basal ± DE

32,6 ± 10,4

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

20,7 ± 7,9

Cambio medio a las 24 semanas ± DE

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

-0,2 ± 7,5

Diferencia ajustada por tratamiento

4,731

2,141

Valor p vs placebo

<0,0021

0,0101

 

 

 

 

 

1 ANCOVA con tratamiento y país como factores y el valor basal ADAS-Cog como covariable. Un cambio positivo indica mejora.

ITT: intención de tratar; RDO: abandonos recuperados

 

 

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción: Rivastigmina se absorbe rápida y completamente. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan al cabo de aproximadamente una hora. Como consecuencia de la interacción del fármaco con su enzima diana, el aumento en la biodisponibilidad es aprox. 1,5 veces mayor que el esperado por el aumento de dosis. La biodisponibilidad absoluta tras una dosis de 3 mg es aprox. del 36% ± 13%. La administración de solución oral de rivastigmina con alimento retrasa la absorción (tmax) en 74 minutos, disminuye la Cmax en un 43% y aumenta el AUC en aprox. un 9%.

 

Distribución: Rivastigmina se une a proteinas aprox. en un 40%. Atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica y tiene un volumen aparente de distribución que oscila entre 1,8–2,7 l/kg.

 

Metabolismo: Rivastigmina se metaboliza rápida y extensamente (semivida plasmática de aprox. 1 hora), principalmente por hidrólisis mediada por la colinesterasa al metabolito decarbamilado. In vitro, este metabolito muestra una inhibición mínima de la acetilcolinesterasa (<10%). Basándonos en la evidencia de estudios in vitro y en animales, las isoenzimas principales del citocromo P450 están mínimamente implicadas

en el metabolismo de rivastigmina. El aclaramiento plasmático total de rivastigmina fue de aprox. 130 l/h tras una dosis intravenosa de 0,2 mg y disminuyó hasta 70 l/h tras una dosis intravenosa de 2,7 mg.

 

Excreción: No se ha hallado rivastigmina inalterada en orina; la excreción renal de los metabolitos es la principal vía de eliminación. Tras la administración de rivastigmina marcada con 14C, la eliminación renal fue rápida y prácticamente completa (>90%) al cabo de 24 horas. Menos del 1% de la dosis administrada se excreta en las heces. No se produce acumulación de rivastigmina o del metabolito decarbamilado en pacientes con enfermedad de Alzheimer.

 

Personas de edad avanzada: La biodisponibilidad de rivastigmina es mayor en personas de edad avanzada que en voluntarios jóvenes sanos; sin embargo, estudios en pacientes con enfermedad de Alzheimer con edades comprendidas entre 50 y 92 años no mostraron cambios en la biodisponibilidad en función de la edad.

 

Personas con insuficiencia hepática: El valor de la Cmax de rivastigmina fue aprox. un 60% superior y el valor de AUC de rivastigmina fue superior en más del doble en sujetos con insuficiencia hepática leve a moderada que en sujetos sanos.

 

Personas con insuficiencia renal: Los valores de Cmax y AUC de rivastigmina fueron superiores en más del doble en personas con insuficiencia renal moderada comparada con sujetos sanos; sin embargo, no hubo cambios en los valores de Cmax y AUC de rivastigmina en personas con insuficiencia renal grave.

 

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas, ratones y perros evidenciaron sólo efectos asociados con una acción farmacológica exagerada. No se observó toxicidad en los órganos diana. En los estudios en animales no se alcanzaron los márgenes de seguridad de exposición en humanos debido a la sensibilidad de los modelos animales utilizados.

 

Rivastigmina no resultó mutagénica en una batería estándar de tests in vitro e in vivo, excepto en un test de aberración cromosómica de linfocitos humanos periféricos a una dosis 104 veces la exposición clínica máxima. El test de micronúcleo in vivo fue negativo.

 

No se halló evidencia de carcinogenicidad en estudios en ratones y ratas con la dosis máxima tolerada, aunque la exposición a rivastigmina y a sus metabolitos fue menor que la exposición en humanos. Cuando se normaliza respecto a la superficie corporal, la exposición a rivastigmina y sus metabolitos fue aproximadamente equivalente a la dosis máxima recomendada en humanos de 12 mg/día; sin embargo, cuando se compara a la dosis máxima en humanos, en animales se alcanza un múltiplo de aproximadamente 6 veces.

 

En animales, rivastigmina cruza la placenta y se excreta en la leche. Estudios por vía oral en ratas y conejas  preñadas no indicaron potencial teratogénico por parte de rivastigmina.

 

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Benzoato sódico

Colorante amarillo de quinoleína soluble en agua (E104)

Agua purificada

 

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

4 años

 

Rivastigmina VIR 2 mg/ml Solución Oral deberá usarse en el mes posterior a la primera apertura del frasco.

 

6.4. Precauciones especiales de conservación

No se precisan condiciones especiales de conservación.

Mantener en posición vertical.

 

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Frasco de vidrio ámbar Tipo III de 120 ml con cierre de seguridad para niños y obturador de autoalineación. El envase contiene además una jeringa para dosificación oral.

6.6. "Precauciones especiales de eliminación <y otras manipulaciones>"

La cantidad prescrita de solución debe extraerse del frasco utilizando la jeringa para dosificación oral incluida en la caja.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Industria Química y Farmacéutica VIR, S.A

C/ Laguna 66-68-70, Pol. Industrial Urtinsa II

Alcorcón Madrid

 

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Diciembre 2009

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Febrero 2016

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