Exemestano Sandoz 25 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Cada comprimido recubierto con película contiene 25 mg de exemestano.

 

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Comprimido recubierto con película.

 

Comprimidos recubiertos con película, redondos, biconvexos, de color blanco o casi blanco, marcados en una cara con E25 y lisos en la otra.

 

Exemestano está indicado para el tratamiento adyuvante de mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama invasivo en estadios iniciales con receptor de estrógenos positivo (EBC), después de 2-3 años de tratamiento adyuvante inicial con tamoxifeno.

 

Exemestano está indicado para el tratamiento del cáncer de mama avanzado en mujeres en estado postmenopáusico natural o inducido, cuya enfermedad ha progresado después del tratamiento antiestrogénico.

No se ha demostrado eficacia en pacientes con receptor de estrógenos negativo.

Posología

Pacientes adultos y de edad avanzada

La dosis recomendada de Exemestano Sandoz es un comprimido de 25 mg una vez al día, preferiblemente después de una comida.

 

En pacientes con cáncer de mama en estadios iniciales, se debe continuar el tratamiento con Exemestano Sandoz hasta completar un total de  cinco años de tratamiento hormonal adyuvante secuencial  (tamoxifeno seguido de exemestano) o antes si se produce una recidiva del tumor.

 

En pacientes con cáncer de mama avanzado, el tratamiento con Exemestano Sandoz debe continuar hasta que la progresión tumoral sea evidente.

 

No se requieren ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia hepática o renal (ver sección 5.2).

 

Población pediátrica

Su uso en niños no está recomendado.

 

Hipersensibilidad  al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

En mujeres premenopáusicas y en mujeres embarazadas o en período de lactancia.

Exemestano no se debe administrar a mujeres con estado premenopáusico endocrino. Por  tanto, cuando sea clínicamente adecuado, el estado postmenopáusico debe ser valorado mediante una determinación de los niveles  de LH, FSH y estradiol.

 

Exemestano se debe usar con precaución en aquellos pacientes con insuficiencia hepática o renal.

 

 

Exemestano es un potente reductor de las concentraciones de estrógenos, y se ha observado una reducción de la densidad mineral ósea (DMO) y un incremento en el porcentaje  de fracturas tras su administración (ver sección 5.1). En el comienzo del tratamiento adyuvante con exemestano, se debe efectuar una evaluación de la salud mineral ósea basal, de acuerdo con las directrices y la práctica clínica actuales, en mujeres con osteoporosis o riesgo de osteoporosis. Las pacientes en un estadio avanzado de la enfermedad,  la densidad mineral ósea (DMO) debe ser evaluada caso por caso. Aunque no se dispone de  datos concluyentes específicos sobre los efectos del tratamiento de la pérdida de densidad mineral ósea debida a exemestano, las pacientes tratadas con exemestano deberán monitorizarse rigurosamente, y deberá instaurarse un tratamiento o profilaxis para osteoporosis en pacientes de riesgo.

Se debe considerar realizar una evaluación rutinaria de los niveles de 25-hidroxi-vitamina D antes del inicio del tratamiento con inhibidores de la aromatasa, debido a la alta prevalencia de deficiencia grave en las mujeres con cáncer de mama temprano (EBC). Las mujeres con deficiencia de vitamina D deben recibir suplementación con vitamina D.

Este medicamento contiene menos de 1mmol de sodio (23 mg) por comprimido recubierto con película; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

 

Uso en deportistas

Se informa a los deportistas que este medicamento contiene exemestano,  que puede producir un resultado positivo en las pruebas analíticas de control de dopaje.

 

 

Los datos obtenidos in vitro muestran que el medicamento se metaboliza a través del citocromo P450 (CYP) 3A4 y las aldocetorreductasas (ver sección 5.2) y no inhibe ninguna de las principales isoenzimas CYP. En un estudio clínico farmacocinético, la inhibición específica de CYP 3A4 por parte de ketoconazol no reveló efectos significativos sobre la farmacocinética de exemestano.

 

En un estudio de interacción con rifampicina, un potente inductor de CYP450, a una dosis de 600 mg al día y una dosis única de exemestano de 25 mg, el AUC de exemestano se redujo en un 54% y la Cmáx en un 41%. Puesto que no se ha evaluado la relevancia clínica de esta interacción, la administración simultánea de medicamentos inductores conocidos de CYP3A4, tales como rifampicina, antiepilépticos (p. ej. fenitoína y carbamazepina) y fitofármacos que contienen hipérico (Hierba de San Juan), puede reducir la eficacia de exemestano.

 

Exemestano debe utilizarse con precaución con medicamentos metabolizados a través de CYP3A4 y que poseen un estrecho margen terapéutico. No se dispone de experiencia clínica con el uso concomitante de exemestano con otros medicamentos antineoplásicos.

 

Exemestano no debe administrarse simultáneamente con medicamentos que contengan estrógenos, ya que estos pueden anular su acción farmacológica.

No se dispone de datos clínicos sobre la exposición a exemestano en embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Por lo tanto, exemestano está contraindicado en mujeres embarazadas.

Se desconoce si exemestano se excreta en la leche materna. Exemestano no debe utilizarse durante la lactancia.

Mujeres en estado perimenopáusico o en edad fértil

 

El médico debe indicarle la necesidad de una anticoncepción adecuada en aquellas mujeres que puedan quedarse embarazadas, incluyendo mujeres perimenopáusicas o que recientemente hayan pasado a ser postmenopáusicas, hasta que el estado postmenopáusico esté completamente establecido (ver secciones 4.3 y 4.4).

La influencia de exemestano sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada.

 

Con el uso de exemestano se ha notificado  letargo, somnolencia, astenia y mareos. Debe advertirse  a las pacientes de que, en caso de que se produzcan estos efectos, sus capacidades físicas y/o mentales necesarias para conducir o manejar maquinaria pueden verse disminuidas.

Exemestano fue generalmente bien tolerado en todos los estudios clínicos efectuados a una dosis estándar de 25 mg/día, y normalmente las reacciones adversas tuvieron una intensidad de leve a moderada.

 

La tasa de abandonos por acontecimientos adversos fue del 7,4% en pacientes con cáncer de mama precoz que recibían tratamiento adyuvante con exemestano después de tratamiento adyuvante inicial con tamoxifeno. Las reacciones adversas más frecuentes incluyeron sofocos (22%), artralgia (18%) y fatiga (16%).

 

La tasa de abandonos por acontecimientos adversos fue del 2,8% en la población global de pacientes con cáncer de mama avanzado. Las reacciones adversas más frecuentes incluyeron sofocos (14%) y náuseas (12%).

 

La mayoría de reacciones adversas notificadas de estudios clínicos y de la experiencia post-comercialización pueden atribuirse a las consecuencias farmacológicas normales de la privación de estrógenos (p. ej., sofocos).

 

A continuación se detallan las reacciones adversas descritas por clasificación de órganos del sistema y frecuencia.

 

Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10) frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000) y de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:
Muy frecuentes	Leucopenia(**)
Frecuentes	Trombocitopenia (**)
Frecuencia no conocida	Recuento disminuido de linfocitos(**)
Trastornos del sistema inmunológico:
Poco frecuentes	Hipersensibilidad
Trastornos del metabolismo y de la nutrición:
Frecuentes	Anorexia
Trastornos psiquiátricos:
Muy frecuentes	Depresión, insomnio
Trastornos del sistema nervioso:
Muy frecuentes	Cefalea, mareos
Frecuentes	Síndrome del túnel carpiano, parestesia
Raras	Somnolencia
Trastornos vasculares:
Muy frecuentes	Sofocos
Trastornos gastrointestinales:
Muy frecuentes	Dolor abdominal, náuseas
Frecuentes	Vómitos, estreñimiento, dispepsia, diarrea
Trastornos hepatobiliares:
Raras	Hepatitis(†), hepatitis colestásica (†)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Muy frecuentes	Hiperhidrosis
Frecuentes	Erupción cutánea, alopecia, urticaria, prurito
Raras	Pustulosis exantemática generalizada aguda(†)
Trastornos musculo esqueléticos y del tejido conjuntivo:
Muy frecuentes	Dolor musculoesquelético y articular (*)
Frecuentes	Osteoporosis, fracturas
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:
Muy frecuentes	Dolor, fatiga
Frecuentes	Edema periférico, astenia
Exploraciones complementarias:
Muy frecuentes	Enzimas hepáticas elevadas, bilirrubina elevada en sangre, fosfatasa alcalina aumentada en sangre

(*) Incluye: artralgia, y con menor frecuencia dolor en las extremidades, osteoartritis, dolor de espalda, artritis, mialgia y rigidez articular.

(**)En pacientes con cáncer de mama avanzado, en raras ocasiones se ha notificado trombocitopenia y leucopenia. Se ha observado una reducción ocasional de las cifras de linfocitos aproximadamente en el 20% de pacientes que reciben exemestano, especialmente en pacientes con linfopenia previa; no obstante, los valores medios de linfocitos en estas pacientes no cambiaron significativamente con el tiempo y no se observó un incremento correspondiente de las infecciones virales. Estos efectos no se han observado en pacientes tratadas en estudios de cáncer de mama en estadios iniciales.

 

(†)Frecuencia calculada mediantela regla del 3/X

 

En la tabla a continuación  se muestra la frecuencia de los efectos adversos y enfermedades especificados anteriormente, procedentes delestudio de cáncer de mama en estadios iniciales del Intergroup Exemestane Study (IES), independientemente de su causa, y notificados en pacientes que recibieron tratamiento durante el ensayo clínico y  hasta 30 días después de finalizardicho tratamiento.

 

Efectos adversos y enfermedades	Exemestano (N = 2249)	Tamoxifeno (N = 2279)
Sofocos	491 (21,8%)	457 (20,1%)
Fatiga	367 (16,3%)	344 (15,1%)
Cefalea	305 (13,6%)	255 (11,2%)
Insomnio	290 (12,9%)	204 (9,0%)
Aumento de la sudoración	270 (12,0%)	242 (10,6%)
Ginecológicos	235 (10,5%)	340 (14,9%)
Mareos	224 (10,0%)	200 (8,8%)
Náuseas	200 (8,9%)	208 (9,1%)
Osteoporosis	116 (5,2%)	66 (2,9%)
Hemorragia vaginal	90 (4,0%)	121 (5,3%)
Otro cáncer primario	84 (3,6%)	125 (5,3%)
Vómitos	50 (2,2%)	54 (2,4%)
Alteración visual	45 (2,0%)	53 (2,3%)
Tromboembolia	16 (0,7%)	42 (1,8%)
Fractura osteoporótica	14 (0,6%)	12 (0,5%)
Infarto de miocardio	13 (0,6%)	4 (0,2%)

 

En el estudio IES, la frecuencia de episodios cardíacos isquémicos en los grupos de tratamiento con exemestano y tamoxifeno era del 4,5% frente al 4,2%, respectivamente. No se observó ninguna diferencia significativa para ningún episodio cardiovascular individual, incluyendo hipertensión (9,9% frente al 8,4%), infarto de miocardio (0,6% frente al 0,2%) e insuficiencia cardiaca (1,1% frente al 0,7%).

 

En el estudio IES, exemestano se asoció a una mayor incidencia de hipercolesterolemia en comparación con tamoxifeno (3,7% frente al 2,1%).

 

En un estudio independiente, doble ciego y aleatorizado de mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama precoz de bajo riesgo tratadas con exemestano (N=73) o placebo (N=73) durante 24 meses, exemestano se asoció a una reducción media del 7%-9% del colesterol HDL plasmático, frente a un incremento del 1% con placebo. También se produjo una reducción del 5%-6% de los niveles de apolipoproteína A1 en el grupo de exemestano frente al 0%-2% para placebo. El efecto sobre los demás parámetros lipídicos analizados (colesterol total, colesterol LDL, triglicéridos, apolipoproteína B y lipoproteína a) fue muy similar entre los dos grupos de tratamiento. La significación clínica de estos resultados no está clara.

 

En el estudio IES, se observó úlcera gástrica con una frecuencia mayor en el grupo de exemestano que en el de tamoxifeno (0,7% frente a <0,1%). La mayoría de pacientes tratadas con exemestano con úlcera gástrica recibieron tratamiento concomitante con antiinflamatorios no esteroideos y/o presentaban antecedentes previos.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación: Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaram.es.

Se han realizado ensayos clínicos con exemestano administrado en dosis únicas de hasta 800 mg en voluntarias sanas y en dosis de hasta 600 mg al día en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado; estas dosis fueron bien toleradas. Se desconoce la dosis única de exemestano que podría provocar síntomas potencialmente mortales. En ratas y perros, se observó mortalidad después de dosis orales únicas equivalentes a 2.000 y 4.000 veces, respectivamente, la dosis recomendada en seres humanos en base a mg/m2. No existe un antídoto específico para la sobredosis y el tratamiento debe ser sintomático. Están indicados cuidados de soporte generales, incluida una monitorización frecuente de las constantes vitales y una observación estrecha de la paciente.

Grupo farmacoterapéutico: inhibidor esteroideo de la aromatasa; agente antineoplásico, código ATC:

L02BG06.

 

Mecanismo de acción

Exemestano es un inhibidor esteroideo de la aromatasa irreversible, relacionado estructuralmente con el sustrato natural androstenodiona. En mujeres postmenopáusicas, los estrógenos se producen principalmente a partir de la conversión de andrógenos a estrógenos a través de la enzima aromatasa en tejidos periféricos. La privación de estrógenos a través de la inhibición de la aromatasa constituye un tratamiento eficaz y selectivo para el cáncer de mama hormono-dependiente en mujeres postmenopáusicas. En mujeres postmenopáusicas, exemestano por vía oral redujo significativamente las concentraciones séricas de estrógenos a partir de una dosis de 5 mg, alcanzándose la supresión máxima (> 90%) con una dosis de 10-25 mg. En pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama tratadas con la dosis diaria de 25 mg, la aromatización en todo el organismo se redujo en un 98%.

 

Exemestano no posee actividad progestogénica o estrogénica. Se ha observado una ligera actividad androgénica, probablemente debido al derivado 17-hidro, principalmente a dosis altas. En ensayos a dosis múltiples diarias, exemestano no tuvo efectos detectables sobre la síntesis suprarrenal de cortisol o aldosterona, determinada antes o después de la exposición a ACTH, lo que demuestra su selectividad respecto a otras enzimas implicadas en la vía esteroidogénica.

 

Por lo tanto, no se requiere sustitución con glucocorticoides o mineralocorticoides. Se ha observado un ligero incremento no dependiente de dosis en los niveles séricos de LH y FSH incluso a dosis bajas: no obstante, es un efecto que cabe esperar para la clase farmacológica, y probablemente sea el resultado de autorregulación a nivel pituitario debido a la reducción de los niveles de estrógenos que estimulan la secreción hipofisaria de gonadotropinas también en mujeres postmenopáusicas.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Tratamiento adyuvante del cáncer de mama precoz

En un estudio multicéntrico, aleatorizado y doble ciego, realizado en 4724 pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama primario con receptores de estrógenos positivos o desconocido, se aleatorizó a pacientes que se habían mantenido libres de enfermedad después de recibir tratamiento adyuvante con tamoxifeno durante 2-3 años a recibir 3-2 años de tratamiento con exemestano (25 mg/día) o tamoxifeno (20 o 30 mg/día) para un total de 5 años de hormonoterapia.

 

 

Seguimiento medio de 52 meses en el IES

 

Tras una mediana de duración del tratamiento de unos 30 meses y una mediana de seguimiento de unos 52 meses, los resultados mostraron que el tratamiento secuencial con exemestano después de 2 a 3 años de tratamiento adyuvante con tamoxifeno se asoció a una mejoría clínica y estadísticamente significativa en la supervivencia libre de enfermedad (SLE) frente al mantenimiento del tratamiento con tamoxifeno. El análisis mostró que, en el período de estudio observado, exemestano redujo el riesgo de recidiva del cáncer de mama en un 24% frente a tamoxifeno (cociente de riesgos instantáneos de 0,76; p = 0,00015). Se observó un efecto beneficioso de exemestano frente a tamoxifeno respecto a la SLE con independencia del estado ganglionar o la quimioterapia previa.

 

Exemestano también redujo significativamente el riesgo de cáncer de mama contralateral (cociente de riesgos instantáneos de 0,57, p = 0,04158).

 

En la población total del estudio, se observó una tendencia a la mejoría de la supervivencia global para exemestano (222 muertes) frente a tamoxifeno (262 muertes), con un cociente de riesgos instantáneos de 0,85 (prueba del orden logarítmico: p = 0,07362), lo que representa una reducción del 15% del riesgo de muerte a favor de exemestano. Se observó una reducción estadísticamente significativa del 23% del riesgo de muerte (cociente de riesgos instantáneos para la supervivencia global de 0,77; prueba de la ?2 de Wald: p = 0,0069) para exemestano frente a tamoxifeno al efectuar el ajuste respecto a factores pronóstico especificados previamente (es decir, estado de RE, estado ganglionar, quimioterapia anterior, uso de THS y uso de bifosfonatos).

 

Principales resultados de eficacia a 52 meses en el total de pacientes (población por intención de tratar) y en los pacientes con receptor estrogénico positivo:

 

Criterio de Valoración   Población	Exemestano   Episodios/N (%)	Tamoxifeno   Episodios/N (%)	Cociente de riesgos instantáneos (IC del 95%)	Valor de p*
Supervivencia libre de enfermedad a
Todas las pacientes	354 /2352 (15,1%)	453 /2372 (19,1%)	0,76 (0,67-0,88)	0,00015
Pacientes con RE+	289 /2023 (14,3%)	370 /2021 (18,3%)	0,75 (0,65-0,88)	0,00030
Cáncer de mama contralateral
Todas las pacientes	20 /2352 (0,9%)	35 /2372 (1,5%)	0,57 (0,33-0,99)	0,04158
Pacientes con RE+	18 /2023 (0,9%)	33 /2021 (1,6%)	0,54 (0,30-0,95)	0,03048
Supervivencia libre de cáncer de mama b
Todas las pacientes	289 /2352 (12,3%)	373 /2372 (15,7%)	0,76 (0,65-0,89)	0,00041
Pacientes con RE+	232 /2023 (11,5%)	305 /2021 (15,1%)	0,73 (0,62-0,87)	0,00038
Supervivencia libre de recidiva a distancia c
Todas las pacientes	248 /2352 (10,5%)	297 /2372 (12,5%)	0,83 (0,70-0,98)	0,02621
Pacientes con RE+	194 /2023 (9,6%)	242 /2021 (12,0%)	0,78 (0,65-0,95)	0,01123
Supervivencia globald
Todas las pacientes	222 /2352 (9,4%)	262 /2372 (11,0%)	0,85 (0,71-1,02)	0,07362
Pacientes con RE+	178 /2023 (8,8%)	211 /2021 (10,4%)	0,84 (0,68-1,02)	0,07569

 

* Prueba del orden logarítmico; Pacientes con RE+ = pacientes con receptores de estrógenos positivos;

a La supervivencia libre de enfermedad se define como la primera manifestación de recidiva local o a distancia, cáncer de mama contralateral o muerte por cualquier causa;

b La supervivencia libre de cáncer de mama se define como la primera manifestación de recidiva local o a distancia, cáncer de mama contralateral o muerte por cáncer de mama;

c La supervivencia libre de recidiva a distancia se define como la primera manifestación de recidiva a distancia o muerte por cáncer de mama;

d La supervivencia global se define como la incidencia de muerte por cualquier causa.

 

En el análisis adicional del subgrupo de pacientes con receptores de estrógenos positivos o estado desconocido, el cociente de riesgos instantáneos global no ajustado para la supervivencia era de 0,83 (prueba del orden logarítmico: p = 0,04250), lo que representa una reducción clínica y estadísticamente significativa del 17% del riesgo de muerte.

 

Los resultados de un subestudio óseo del IES demostraron que las mujeres tratadas con exemestano después de 2 a 3 años de tratamiento con tamoxifeno experimentaron una reducción moderada de la densidad mineral ósea. En el estudio global, la incidencia de fracturas acaecidas durante el tratamiento evaluada durante el período de tratamiento de 30 meses fue mayor en pacientes tratadas con exemestano que con tamoxifeno (4,5% y 3,3% respectivamente, p = 0,038).

 

Los resultados de un subestudio de endometrio del IES indican que después de 2 años de tratamiento se produjo una reducción del grosor del endometrio de una mediana del 33% en las pacientes tratadas con exemestano frente a ninguna variación destacable en las pacientes tratadas con tamoxifeno. El engrosamiento del endometrio, observado al principio del tratamiento del estudio, se invirtió hasta la normalidad (< 5 mm) en el 54% de las pacientes tratadas con exemestano.

 

Mediana de seguimiento de 87 meses en el IES

Después de una mediana de duración del tratamiento de unos 30 meses y una mediana de seguimiento de unos 87 meses, los resultados mostraron que el tratamiento secuencial con exemestano después de 2 a 3 años de tratamiento adyuvante con tamoxifeno se asoció con una mejoría clínica y estadísticamente significativa en la DFS frente a la continuación del tratamiento con tamoxifeno. Los resultados mostraron que en el periodo de estudio observado, Aromasil redujo de forma significativa el riesgo de recurrencia del cáncer de mama en un 16% en comparación con tamoxifeno (cociente de riesgo (HR) 0,84; p = 0,002).

 

En general, el efecto beneficioso del exemestano sobre el tamoxifeno con respecto a la DFS se puso de manifiesto, con independencia del estado ganglionar o de haber recibido o no quimioterapia o terapia hormonal previa. En unos pocos subgrupos, con tamaños de muestra pequeños, no se mantuvo la significación estadística. Estos subgrupos mostraron una tendencia a favor de exemestano en pacientes con más de 9 ganglios positivos, o con quimioterapia CMF previa. Se observó una tendencia que no fue estadísticamente significativa a favor de tamoxifeno en pacientes con un estado ganglionar desconocido, pacientes con otra quimioterapia previa, así como en pacientes con terapia hormonal previa o bien desconocida o inexistente. Además, exemestano también prolongó de manera significativa la supervivencia libre de cáncer de mama (cociente de riesgo (HR) 0,82: p = 0,00263), y la supervivencia libre de recurrencia (cociente de riesgo (HR) 0,85; p=0,02425).

 

Exemestano también redujo el riesgo de cáncer de mama contralateral, aunque el efecto ya no fue estadísticamente significativo en el periodo de estudio observado (cociente de riesgo (HR) 0,74; p = 0,12983). En el total de la población del estudio se observó una tendencia a mejorar la supervivencia global con exemestano (373 muertes) al compararlo con tamoxifeno (420 muertes) con una cociente de riesgo (HR) de 0,89 (test de log-rank: p = 0,08972), lo que representa una reducción del riesgo de muerte del 11% a favor de exemestano. Se observó una reducción del riesgo de muerte estadísticamente significativa del 18% (cociente de riesgo (HR) de supervivencia global de 0,82; test Chi cuadrado de Wald: p= 0,0082) con exemestano en comparación con tamoxifeno en la población general.

 

En el análisis adicional para el subgrupo de pacientes con receptor estrogénico positivo o desconocido, el cociente de riesgos (HR) de supervivencia global sin ajustar fue de 0,86 (test de log-rank: p= 0,04262), lo que representa una reducción clínica y estadísticamente significativa del 14% en el riesgo de muerte.

Los resultados de un subestudio óseo indicaron que el tratamiento de 2 a 3 años con exemestano tras tamoxifeno de 3 a 2 años, aumentó la pérdida ósea durante el tratamiento (media del % de cambio de la densidad mineral ósea desde el inicio hasta los 36 meses: -3,37 [columna vertebral] y -2,96 [cadera total] para exemestano, y -1,29 [columna vertebral] y -2,02 [cadera total] para tamoxifeno). Sin embargo, las diferencias en la densidad mineral ósea en ambos grupos de tratamiento desde el inicio hasta el final de los 24 meses del periodo post-tratamiento fueron mínimas, teniendo el grupo de tamoxifeno unas reducciones finales de densidad mineral ósea ligeramente superiores en todas las mediciones (media del % de cambio de la densidad mineral ósea desde el inicio hasta los 24 meses post-tratamiento: ‑2,17 [columna vertebral] y ‑3,06 [cadera total] para exemestano, y -3,44 [columna vertebral] y -4,15 [cadera total] para tamoxifeno).

 

Durante el tratamiento y el seguimiento se notificó un número significativamente más alto de fracturas en el grupo de exemestano respecto al de tamoxifeno (169 [7,3%] versus 122 [5,2%]; p = 0,004), pero no se apreció ninguna diferencia en el número de fracturas notificadas como osteoporóticas.

 

Seguimiento final de 119 meses en el IES

Después de una mediana de duración del tratamiento de unos 30 meses y una mediana de seguimiento de unos 119 meses, los resultados mostraron que el tratamiento secuencial con exemestano después de 2 a 3 años de tratamiento adyuvante con tamoxifeno se asoció a una mejoría clínica y estadísticamente significativa en la DFS frente a la continuación del tratamiento con tamoxifeno. El análisis mostró que durante el periodo de estudio observado, exemestano redujo el riesgo de recurrencia del cáncer de mama en un 14% en comparación con tamoxifeno (cociente de riesgo (HR) 0,86; p = 0,00393). El efecto beneficioso de exemestano sobre tamoxifeno con respecto a la DFS se puso de manifiesto con independencia del estado ganglionar o de haber recibido o no quimioterapia previa.

 

Exemestano también prolongó de manera significativa la supervivencia libre de cáncer de mama (cociente de riesgo (HR) 0,83; p < 0,00152), y la supervivencia libre de recurrencia a distancia (cociente de riesgo (HR) 0,86; p = 0,02213). Exemestano también redujo el riesgo de cáncer de mama contralateral, aunque el efecto ya no fue estadísticamente significativo (cociente de riesgo (HR) 0,75; p = 0,10707).

 

En la población total del estudio, la supervivencia global no fue estadísticamente diferente entre los dos grupos con 467 muertes (19,9%) en el grupo de exemestano y 510 muertes (21,5%) en el grupo de tamoxifeno (cociente de riesgo (HR) 0,91; p = 0,15737, sin ajustar para pruebas múltiples). Para el subgrupo de pacientes con receptor estrogénico positivo o desconocido, el cociente de riesgo (HR) de supervivencia global sin ajustar fue de 0,89 (test de log-rank: p = 0,07881) en el grupo de exemestano respecto al grupo de tamoxifeno.

 

En la población total del estudio se observó una reducción del riesgo de muerte estadísticamente significativa del 14% (cociente de riesgo (HR) de supervivencia global de 0,86; test Chi cuadrado de Wald: p = 0,0257) con exemestano en comparación con tamoxifeno cuando se ajustan los factores de pronóstico previamente especificados (por ejemplo, situación del receptor de estrógenos, estado nodal, quimioterapia previa, uso de terapia hormonal sustitutiva y uso de bisfosfonatos).

 

Se observó una incidencia menor de otros cánceres primarios (no de mama) secundarios en pacientes tratadas con exemestano en comparación con pacientes tratadas solamente con tamoxifeno (9,9% frente a 12,4%).

 

En el estudio principal, que tuvo una mediana de seguimiento en todos los participantes de 119 meses (0 - 163,94) y una mediana de duración de tratamiento con exemestano de 30 meses (0 - 40,41), se notificó la incidencia de fracturas óseas en 169 (7,3%) pacientes en el grupo de exemestano en comparación con 122 (5,2%) pacientes en el grupo de tamoxifeno (p = 0,004).

 

 

Resultados de eficacia del IES en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en estadios iniciales (IDT)

 

	No. de acontecimientos				Cociente de riesgo (HR)
	Exemestano		Tamoxifeno		Cociente de riesgo (HR)		Valor-p
Mediana de tratamiento de 3º meses y mediana de seguimiento de 34,5 meses
Supervivencia libre de enfermedada	213		306		0,69 (95% CI: 0,58-0,82)		0,00003
Supervicencia libre de cáncer de mamab	171		262		0,65 (95% CI: 0,54-0,79)		<0,00001
Cáncer de mama contralateral	8		25		0,32 (95% CI: 0,15-0,72)		0,00340
Supervivencia libre de recurrencia a distanciac	142		204		0,70 (95% CI: 0,56-0,86)		0,00083
Supervivencia globald	116		137		0,86 (95% CI: 0,67-1,10)		0,22962
Mediana de tratamiento de 30 meses y mediana de seguimiento de 52 meses
Supervivencia libre de enfermedada	354		453		0,77 (95% CI: 0,67-0,88)		0,00015
Supervivencia libre de cáncer de mamab	289		373		0,76 (95% CI: 0,65-0,89)		0,00041
Cáncer de mama contralateral	20		35		0,57 (95% CI: 0,33-0,99)		0,04158
Supervivencia libre de recurrencia a distanciac	248		297		0,83 (95% CI: 0,70-0,98)		0,02621
Supervivencia globald	222		262		0,85 (95% CI: 0,71-1,02)		0,07362
Mediana de tratamiento de 30 meses y mediana de 87 meses
Supervivencia libre de enfermedada		552		641	0,84 (95% CI: 0,75-0,94)	0,002
Supervivencia libre de cáncer de mamab	434		513		0,82 (95% CI: 0,72-0,94)		0,00263
Cáncer de mama contralateral	43		58		0,74 (95% CI: 0,50-1,10)		0,12983
Supervivencia libre de recurrencia a distanciac	353		409		0,85 (95% CI: 0,74-0,98)		0,02425
Supervivencia globald	373		420		0,89 (95% CI: 0,77-1,02)		0,08972
Mediana de tratamiento de 30 meses y mediana de seguimiento de 119 meses
Supervivencia libre de enfermedada	672		761		0,86 (95% CI: 0,77-0,95)		0,00393
Supervivencia libre de cáncer de mamab	517		608		0,83 (95% CI: 0,74-0,93)		0,00152
Cáncer de mama contralateral	57		75		0,75 (95% CI: 0,53-1,06)		0,10707
Supervivencia libre de recurrencia a distanciac	411		472		0,86 (95% CI: 0,75-0,98)		0,02213
Supervivencia globald	467		510		0,91 (95% CI: 0,81-1,04)		0,15737

CI = intervalo de confianza IES = Intergroup Exemestane Study; IDT = intención de tratar

1. Supervivencia libre de enfermedad se define como el primer caso de recurrencia local o a distancia, cáncer de mama contralateral o muerte por cualquier causa.
2. Supervivencia libre de cáncer de mama se define como el primer caso de recurrencia local o a distancia, cáncer de mama contralateral o muerte por cáncer de mama.
3. Supervivencia libre de recurrencia a distancia se define como el primer caso de recurrencia a distancia o muerte por cáncer de mama.
4. Supervivencia global se define como la incidencia de muerte por cualquier causa.

Tratamiento del cáncer de mama avanzado

En un ensayo clínico controlado, aleatorizado y con revisión crítica, exemestano a una dosis diaria de 25 mg ha demostrado una prolongación estadísticamente significativa de la supervivencia, el tiempo hasta la progresión (TP) y el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TFT), en comparación con un tratamiento hormonal estándar con acetato de megestrol en pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado que había progresado después de, o durante, el tratamiento con tamoxifeno como tratamiento adyuvante o tratamiento de primera línea para la enfermedad avanzada.

Después de la administración oral de exemestano, este se absorbe rápidamente. La fracción de la dosis absorbida del tubo digestivo es elevada. Se desconoce la biodisponibilidad absoluta en seres humanos, aunque se prevé que esté limitada por un efecto de primer paso extenso. Un efecto similar produjo una biodisponibilidad absoluta en ratas y perros del 5%. Después de una dosis única de 25 mg, se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas de 18 ng/ml al cabo de 2 horas. La ingesta junto con alimentos incrementa la biodisponibilidad en un 40%..

El volumen de distribución de exemestano, no corregido respecto a la biodisponibilidad oral, es aproximadamente de unos 20.000 l. La cinética es lineal y la semivida de eliminación terminal es de 24 h. La unión a proteínas plasmáticas es del 90% y es independiente de la concentración. Exemestano y sus metabolitos no se unen a los eritrocitos.

Exemestano no se acumula de forma inesperada después de la administración repetida.

 

Exemestano se metaboliza por oxidación de la fracción metileno en la posición 6 por parte del isoenzima CYP 3A4 o por reducción del grupo 17-ceto por la aldocetorreductasa seguida de conjugación. El aclaramiento de exemestano es de aproximadamente unos 500 l/h, sin corrección respecto a la biodisponibilidad oral.

Los metabolitos son inactivos o la inhibición de aromatasa es inferior a la del compuesto inicial.

La cantidad inalterada eliminada en orina es del 1% de la dosis. En orina y heces se eliminaron cantidades equivalentes (40%) de exemestano marcado con 14C en una semana.

 

Poblaciones especiales

Edad

No se ha observado una correlación significativa entre la exposición sistémica a exemestano y la edad de los sujetos.

 

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min), la exposición sistémica a exemestano fue dos veces mayor que en voluntarios sanos.

Dado el perfil de seguridad de exemestano, no se considera que sean necesarios ajustes de la dosis.

 

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, la exposición a exemestano es de 2 a 3 veces mayor que en voluntarios sanos. Dado el perfil de seguridad de exemestano, no se considera que sean necesarios ajustes de la dosis.

 

Estudios de toxicología

En general, los resultados en los estudios de toxicología a dosis repetidas en ratas y perros eran atribuibles a la actividad farmacológica de exemestano, tales como los efectos sobre los órganos reproductores y accesorios. Solamente se observaron otros efectos toxicológicos (en el hígado, el riñón o el sistema nervioso central) a exposiciones consideradas suficientemente por encima de la exposición máxima en seres humanos, lo que indicó una escasa relevancia para el uso clínico.

 

Mutagenicidad

Exemestano no fue genotóxico en bacterias (prueba de Ames), en células de hámster chino V79, en hepatocitos de rata o en la prueba de micronúcleos de ratón. Aunque exemestano fue clastógénico en linfocitos in vitro, no fue clastogénico en dos estudios in vivo.

 

Toxicidad para la reproducción

Exemestano fue embriotóxico en ratas y conejos a niveles de exposición sistémica similares a los obtenidos en seres humanos a 25 mg/día. No se observaron indicios de teratogenia.

 

Carcinogenia

En un estudio de carcinogenia de dos años en ratas hembra, no se observaron tumores relacionados con el tratamiento. En ratas macho se puso fin al estudio en la semana 92, debido a muerte precoz por nefropatía crónica. En un estudio de carcinogenia de dos años realizado en ratones, se observó un incremento de la incidencia de neoplasias hepáticas en ambos sexos a las dosis intermedia y alta (150 y 450 mg/kg/día). Se considera que este dato está relacionado con la inducción de enzimas microsómicas hepáticas, un efecto que se observa en ratones pero no en estudios clínicos. También se constató un incremento de la incidencia de adenomas tubulares renales en ratones macho a la dosis alta (450 mg/kg/día). Se considera que este cambio es específico para la especie y el género y se produjo a una dosis que representa una exposición 63 veces mayor que la que tiene lugar a la dosis terapéutica humana. No se considera que ninguno de estos efectos tenga relevancia clínica para el tratamiento de pacientes con exemestano.

 

 

Manitol

Celulosa microcristalina

Crospovidona

Carboximetilalmidón sódico (Tipo A) de patata

Hipromelosa E5

Polisorbato 80

Sílice coloidal anhidra

Estearato de magnesio

Hipromelosa 6cp (E 464)

Macrogol 400

Dióxido de titanio (E 171)

No procede.

3 años

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Exemestano Sandoz 25 mg se presenta en un envase de cartón que contiene blísteres opacos blancos de PVC/PVdC-Alu.

Tamaño de envase: 15, 20, 28, 30, 90, 98, 100 y 120 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Sandoz Farmacéutica, S.A.

Centro Empresarial Parque Norte

Edificio Roble

C/ Serrano Galvache, 56

28033 Madrid

España

Exemestano Sandoz 25 mg comprimidos recubiertos con película EFG. Nº Reg. AEMPS: 77.248

Fecha de la primera autorización: 30/05/2013.

Fecha de la última revalidación: 22/04/2015.

07/2025