1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Variquel 1 mg solución inyectable

 

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial de 5 ml de solución inyectable contiene 1 mg de terlipresina acetato que corresponde a 0,85 mg de terlipresina.

Cada ml contiene 0,2 mg de terlipresina acetato que corresponde a 0,17 mg de terlipresina.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable

Solución acuosa, incolora y transparente con un pH de 5,7¿6,3 y una osmolaridad de 270¿330 mOsm/L.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de várices esofágicas sangrantes.

4.2. Posología y forma de administración

Posología

 

 

Adultos

Dosis inicial: la dosis inicial recomendada es de 1 a 2 mg de terlipresina acetato # (equivalente a 5 a 10 ml de solución) administrada mediante inyección intravenosa durante un período de tiempo determinado.

 

Según el peso corporal del paciente, la dosis puede ajustarse del siguiente modo:

 

  •              peso inferior a 50 kg:

1 mg de terlipresina acetato (5 ml)

  •              peso entre 50 kg y 70 kg:

1,5 mg de terlipresina acetato (7,5 ml)

  • peso superior a 70 kg:

2 mg de terlipresina acetato (10 ml).

 

Dosis de mantenimiento: Después de la inyección inicial, la dosis puede reducirse a 1 mg de terlipresina acetato cada 4 a 6 horas.

 

# 1 a 2 mg de terlipresina acetato corresponde a 0,85 a 1,7 mg de terlipresina

 

El valor aproximado para la dosis diaria máxima de Variquel es de 120 µg/kg de peso corporal.

 

El tratamiento debe limitarse a 2-3 días según la evolución de la enfermedad.

 

La inyección intravenosa debe aplicarse durante un período de un minuto.

 

Pacientes de edad avanzada

Variquel debe utilizarse con precaución en pacientes mayores de 70 años de edad (ver sección 4.4).

 

Población pediátrica

Variquel no está recomendado para uso en niños y adolescentes debido a la escasez de datos sobre seguridad y eficacia ( ver sección 4.4 ).

 

Insuficiencia renal

Variquel debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal crónica (ver sección 4.4).

 

Insuficiencia hepática

No es necesario realizar un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

Forma de administración

La administración de terlipresina se destina a los cuidados de emergencia de una hemorragia aguda por varices esofágicas hasta que pueda realizarse el tratamiento endoscópico. Posteriormente, en el tratamiento de várices esofágicas, la administración de terlipresina suele ser una terapia adyuvante a la hemostasia endoscópica.

 

Solo para uso intravenoso. Antes de la administración, se debe inspeccionar visualmente la solución. No utilice Variquel si contiene partículas o si presenta alguna coloración.

 

Para la administración, se debe extraer el volumen requerido del vial con una jeringa.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1 .

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Variquel debe utilizarse con precaución y bajo una estricta monitorización de los pacientes en los siguientes casos:

  • shock séptico
  • asma bronquial, trastornos respiratorios
  • hipertensión no controlada
  • enfermedades vasculares cerebrales o periféricas
  • arritmias cardiacas
  • trastornos coronarios o infarto de miocardio previo
  • insuficiencia renal crónica
  • pacientes de edad avanzada mayores de 70 años de edad, ya que la experiencia en este grupo es limitada
  • embarazo (ver sección 4.6).

 

Además, los pacientes hipovolémicos suelen presentar una mayor vasoconstricción y reacciones cardiacas atípicas.

 

Terlipresina tiene un débil efecto antidiurético (solo un 3% del efecto antidiurético de la vasopresina natural), por lo tanto, es necesario controlar a los pacientes con antecedentes de trastornos en el metabolismo electrolítico para ver si existe una posible hiponatremia e hipopotasemia.

 

Por regla general, el uso del producto solo debe realizarse bajo la supervisión de un especialista y en unidades provistas de equipos que permitan realizar una monitorización regular del sistema cardiovascular, así como un control hematológico y electrolítico.

 

En las situaciones de emergencia que requieren un tratamiento inmediato antes de enviar al paciente a un hospital, deben tenerse en cuenta los síntomas de hipovolemia.

 

La terlipresina no tiene efecto alguno sobre la hemorragia arterial.

 

Para evitar una necrosis local en el lugar de la inyección, esta debe administrarse por vía intravenosa.

 

Necrosis de la piel:

Durante la experiencia post-comercialización, se han notificado varios casos de isquemia y necrosis cutánea sin relación con el lugar de la inyección (ver sección 4.8). Los pacientes con hipertensión venosa periférica u obesidad mórbida parecen tener una mayor tendencia a presentar esta reacción, p or lo que se debe extremar la precaución al administrar la terlipresina en estos pacientes.

 

Torsade de Pointes:

Durante ensayos clínicos y experiencia post-comercialización, se han notificado varios casos de prolongación del intervalo QT y arritmias ventriculares, incluida la ¿Torsade de Pointes¿ (ver sección 4.8). En la mayoría de los casos, los pacientes tenían factores predisponentes tales como prolongación basal del intervalo QT, alteraciones electrolíticas (hipopotasemia, hipomagnesemia) o medicaciones concomitantes con efecto sobre la prolongación del QT. Por lo tanto, se debe extremar la precaución al usar terlipresina en pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT, alteraciones electrolíticas, medicaciones concomitantes que pueden prolongar el intervalo QT tales como antiarrítmicos de clase IA y III, eritromicina, ciertos antihistamínicos y antidepresivos tricíclicos o medicaciones que pueden causar hipopotasemia o hipomagnesemia (por ejemplo, algunos diuréticos) (ver sección 4.5).

 

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por 5 ml, por lo que el producto está esencialmente ¿libre de sodio¿.

 

Poblaciones especiales

Deberá tenerse especial precaución en el tratamiento de niños, adolescentes y ancianos, ya que la experiencia es limitada y no hay datos disponibles sobre la seguridad y la eficacia con respecto a las dosis recomendadas en esta población.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La terlipresina aumenta el efecto hipotensivo de los betabloqueantes no selectivos en la vena portal. La reducción de la frecuencia cardiaca y del gasto cardiaco causada por el tratamiento puede atribuirse a la inhibición reflexogénica de la actividad cardiaca a través del nervio vago como resultado del aumento en la presión sanguínea. El tratamiento concomitante con fármacos conocidos por inducir bradicardia (por ejemplo, propofol o sufentanil) puede provocar bradicardia severa.

 

La terlipresina puede desencadenar arritmias ventriculares, incluida la ¿Torsade de Pointes¿ (ver secciones 4.4 y 4.8). Por lo tanto, se deberá actuar con mucha precaución al usar terlipresina en pacientes con medicaciones concomitantes que pueden prolongar el intervalo QT tales como antiarrítmicos de clase IA y III, eritromicina, ciertos antihistamínicos y antidepresivos tricíclicos o medicaciones que pueden causar hipopotasemia o hipomagnesemia (por ejemplo, algunos diuréticos).

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

El uso de terlipresina no está recomendado durante el embarazo, ya que se ha demostrado que provoca contracciones uterinas, aumenta la presión intrauterina en la primera etapa del embarazo y puede reducir el flujo sanguíneo en el útero. La terlipresina puede tener efectos nocivos en el embarazo y en el feto. Después del tratamiento con terlipresina, se produjeron abortos espontáneos y malformaciones en conejos (ver sección 5.3).

 

Por lo tanto, Variquel solo debe utilizarse ante una indicación vital considerando caso por caso, especialmente en el primer trimestre, cuando no es posible controlar la hemorragia con un tratamiento endoscópico.

 

Lactancia

Se desconoce si la terlipresina se excreta en la leche materna. La excreción de la terlipresina en la leche no ha sido estudiada en animales. No puede excluirse un riesgo para el lactante.

 

Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir/abstenerse del tratamiento con terlipresina tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8. Reacciones adversas

El tratamiento de várices esofágicas sangrantes con Variquel (1 mg por vía intravenosa y más) puede presentar las siguientes reacciones adversas que se presentan en la Tabla 1.

 

Tabla 1. Reacciones adversas notificadas con el tratamiento de várices esofágicas sangrantes con terlipresina.

Clasificación por órganos y sistemas MedDRA 

Reacción adversa

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

 

poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)

hiponatremia si no se monitorizan fluidos

muy raros (<1/10.000) 

hiperglucemia

Trastornos del sistema nervioso

 

frecuentes (>1/100 a <1/10)

dolor de cabeza

poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)

desencadenamiento de un trastorno convulsivo

muy raros (<1/10.000) 

apoplejía

Trastornos cardiacos

 

frecuentes (>1/100 a <1/10)

arritmia ventricular y supraventricular, bradicardia, signos de isquemia en el ECG

poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)

angina de pecho, crisis hipertensiva aguda, en particular en pacientes que ya sufren hipertensión (por lo general, disminuye espontáneamente), fibrilación auricular, extrasístoles ventriculares, taquicardia, dolor torácico, infarto de miocardio, sobrecarga de líquido con edema pulmonar, insuficiencia cardiaca, Torsade de Pointes

muy raros (<1/10.000)

isquemia de miocardio

Trastornos vasculares

 

frecuentes (>1/100 a <1/10)

hipertensión, hipotensión, isquemia periférica, vasoconstricción periférica, palidez facial

poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100) 

isquemia intestinal, cianosis periférica, sofocos

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

 

poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)

dolor en el pecho, broncoespasmo, dificultad respiratoria, insuficiencia respiratoria

raros (>1/10.000 a <1/1000) 

disnea

Trastornos gastrointestinales

 

frecuentes (>1/100 a <1/10)

calambres abdominales transitorios, diarrea transitoria

poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100) 

náuseas transitorias, vómitos transitorios

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

 

frecuentes (>1/100 a <1/10)

palidez

poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)

linfangitis, necrosis de la piel no relacionada con el lugar de la administración

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

 

frecuentes (>1/100 a <1/10) 

calambres abdominales (en mujeres)

Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales

 

poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)

hipertonía uterina, isquemia uterina

frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles) 

constricción uterina, disminución del flujo sanguíneo uterino

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

 

poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)

necrosis cutánea local

 

Durante ensayos clínicos y experiencia post-comercialización, se han notificado varios casos de prolongación del intervalo QT y arritmias ventriculares, incluida la ¿Torsade de Pointes¿ (ver secciones 4.4 y 4.5).

 

Durante la experiencia post-comercialización, se han notificado varios casos de isquemia y necrosis cutáneas no relacionadas con el lugar de la inyección ( ver sección 4.4).

 

Notificación de sospechas de reaciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaram.es

4.9. Sobredosis

No se debe exceder la dosis recomendada en ningún caso, ya que el riesgo de que se produzcan efectos adversos graves de tipo circulatorio depende de la dosis.

La crisis hipertensiva aguda, especialmente en pacientes con hipertensión reconocida, puede controlarse con un alfabloqueante de tipo vasodilatador, por ejemplo 150 microgramos de clonidina por vía intravenosa.

La bradicardia que requiera tratamiento debe tratarse con atropina.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Preparados hormonales sistémicos, hormonas del lóbulo posterior de la hipófisis, vasopresina y análogos, código ATC: H01BA04

 

La terlipresina inhibe la hipertensión portal con una reducción simultánea de la circulación sanguínea en los vasos portales. La terlipresina contrae el músculo liso del esófago con una compresión consecutiva de las várices esofágicas.

 

La prehormona inactiva terlipresina libera lentamente la lisina-vasopresina bioactiva. La eliminación metabólica se lleva a cabo de forma concomitante y dentro de un período de 46 horas. Por lo tanto, las concentraciones se mantienen constantemente por encima de la dosis efectiva mínima y por debajo de las concentraciones tóxicas.

 

Los efectos específicos de la terlipresina se clasifican del siguiente modo:

 

Sistema gastrointestinal:

La terlipresina aumenta el tono de las células musculares lisas vasculares y extravasculares. El aumento de la resistencia vascular arterial conduce a una disminución de la hipervolemia esplácnica. La disminución en el suministro de sangre arterial reduce la presión en la circulación portal.  Los músculos intestinales presentan una contracción concomitante, lo que incrementa la motilidad intestinal. La pared muscular del esófago también se contrae, provocando la obliteración de várices inducidas experimentalmente.

 

Riñones:

La terlipresina solo tiene el 3% del efecto antidiurético de la vasopresina natural. Esta actividad residual carece de importancia clínica. La circulación sanguínea renal no cambia significativamente en condiciones de normovolemia. Sin embargo, en condiciones hipovolémicas, la circulación sanguínea renal aumenta.

 

Presión sanguínea :

La terlipresina induce un efecto hemodinámico lento, que dura 24 horas. La presión sanguínea sistólica y diastólica aumenta ligeramente. Se ha observado un incremento más intenso de la presión sanguínea en pacientes con hipertensión renal y esclerosis vascular general.

 

Corazón:

En ninguno de los estudios realizados se observaron efectos cardiotóxicos, ni siquiera con la dosis máxima de terlipresina. Las influencias en el corazón, tales como bradicardia, arritmia o insuficiencia coronaria, se producen posiblemente como consecuencia de los efectos vasoconstrictivos reflejos o directos de la terlipresina .

 

Útero:

La terlipresina disminuye considerablemente el flujo sanguíneo en el miometrio y el endometrio.

 

Piel:

El efecto vasoconstrictor de la terlipresina disminuye considerablemente la circulación sanguínea en la piel. En todos los estudios se manifestó una palidez facial y corporal.

 

En conclusión, las principales propiedades farmacológicas de la terlipresina son sus efectos hemodinámicos y sus efectos sobre el músculo liso. El efecto centralizador en condiciones de hipovolemia es un efecto secundario deseado en los pacientes con várices esofágicas sangrantes.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Tras la inyección intravenosa en bolo, la eliminación de la terlipresina sigue una cinética de segundo orden. La semivida plasmática fue calculada en 812 minutos durante la fase de distribución (040 minutos) y 5080 minutos durante la fase de eliminación (40180 minutos). La liberación de lisina-vasopresina se mantiene durante al menos 180 minutos. Al separarse los grupos glicilo de la terlipresina, la lisina-vasopresina se libera lentamente y alcanza su concentración máxima al cabo de 120 minutos. La orina contiene solo el 1% de la terlipresina inyectada, lo que indica que existe un metabolismo casi completo por parte de las endo y exopeptidasas hepáticas y renales.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad a dosis única y dosis repetidas y genotoxicidad. No se han realizado estudios de carcinogenia con la terlipresina.

Con las dosis correspondientes a seres humanos, los únicos efectos observados en animales fueron los atribuidos a la actividad farmacológica de la terlipresina.

 

Las reacciones adversas observadas en estudios con animales y con posible repercusión en el uso clínico fueron las siguientes:

 

Debido a su efecto farmacológico sobre los músculos lisos, Variquel puede inducir el aborto en el primer trimestre.

 

En un estudio embrio-fetal en ratas, no se observaron efectos adversos de la terlipresina. En los conejos se produjeron abortos, probablemente relacionados con la toxicidad maternal, y hubo anomalías en la osificación en un pequeño número de fetos y un único caso aislado de paladar hendido.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Ácido acético

Acetato sódico trihidratado

Agua para preparaciones inyectables

6.2. Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3. Periodo de validez

Sin abrir: 3 años

6.4. Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).

Conservar el vial en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Desde un punto de vista microbiológico, el medicamento debe utilizarse de inmediato tras la primera apertura.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Viales incoloros de vidrio, cerrados con tapón de goma de clorobutilo y sellados con cápsula flip-off de aluminio.

Cada vial contiene 5 ml de solución.

 

Tamaños de los envases: 5 x 5 ml.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

Para un solo uso. Deberá eliminarse cualquier resto de solución sin utilizar.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Alliance Pharmaceuticals Limited

Avonbridge House, Bath Road

Chippenham, Wiltshire

SN15 2BB, Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Julio 2014

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Noviembre 2015

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