1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ciclofosfamida Sandoz 500 mg polvo para solución inyectable y para perfusión.

Ciclofosfamida Sandoz 1.000 mg polvo para solución inyectable y para perfusión EFG

Ciclofosfamida Sandoz 2.000 mg polvo para solución inyectable y para perfusión.

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2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial de Ciclofosfamida Sandoz 500 mg polvo para solución inyectable y para perfusión contiene 534.5 mg de ciclofosfamida monohidrato equivalentes a 500 mg de ciclofosfamida.

 

Cada vial de Ciclofosfamida Sandoz 1.000 mg polvo para solución inyectable y para perfusión contiene 1069,0 mg de ciclofosfamida monohidrato equivalentes a 1.000 mg de ciclofosfamida.

 

Cada vial de Ciclofosfamida Sandoz 2.000 mg polvo para solución inyectable y para perfusión contiene 2138,0 mg de ciclofosfamida monohidrato equivalentes a 2.000 mg de ciclofosfamida.

 

Concentración después de la reconstitución: 20 mg ciclofosfamida (anhidra)/ml solución (para los volúmenes de reconstitución, ver sección 6.6.)

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución inyectable y para perfusión.

Polvo blanco cristalino.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Ciclofosfamida se puede utilizar en monoterapia o en combinación con otros medicamentos quimioterápicos, en función de la indicación. Ciclofosfamida está indicada en el tratamiento de:

 

- Leucemia linfocítica crónica (LLC)

- Leucemia linfocítica aguda (LLA)

- Como acondicionamiento para un trasplante de médula ósea, en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloidecrónica y leucemia mieloideaguda, en combinación con irradiación en todo el cuerpo o busulfano.

- Linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin y mieloma múltiple.

- Carcinoma de ovario y de mama metastásico.

- Tratamiento adyuvante del carcinoma de mama.

- Sarcoma de Ewing.

- Carcinoma microcítico de pulmón.

- Neuroblastoma avanzado o metastásico.

- Enfermedades autoinmunes que comprometen la vida como: formas progresivas graves de nefritis lúpica y granulomatosis de Wegener.

4.2. Posología y forma de administración

Ciclofosfamida solo debe ser utilizado por médicos experimentados en el uso de quimioterapia del cáncer. Ciclofosfamida solo se debe administrar cuando existan medios para una supervisión habitual de los parámetros clínicos, bioquímicos y hematológicos antes, durante y después de la administración y bajo la dirección de un servicio oncológico especializado.

 

Posología

La posología se debe individualizar. Las dosis y la duración del tratamiento y/o sus intervalos dependen de la indicación terapéutica, el esquema de un tratamiento combinado, el estado de salud general y la función orgánica del paciente, y los resultados de la supervisión analítica (en particular, la supervisión de las células sanguíneas).

 

En combinación con otros citostáticos de toxicidad similar, podría ser necesaria una reducción de la dosis o ampliación de los intervalos sin tratamiento.

 

Se puede considerar el uso de agentes estimuladores de la hematopoyesis (factores estimuladores de colonias y medicamentos estimuladores de la eritropoyesis) para reducir el riesgo de complicaciones mielosupresoras y/o contribuir a facilitar la administración de la posología prevista.

 

Antes, durante e inmediatamente después de la administración, se deben ingerir o perfundir cantidades adecuadas de líquido para provocar la diuresis y reducir el riesgo de toxicidad en las vías urinarias. Por lo tanto, Ciclofosfamida se debe administrar por la mañana. Ver sección 4.4.

 

El médico tiene la responsabilidad de decidir el uso de ciclofosfamida conforme a las directrices terapéuticas vigentes.

Las siguientes dosis se pueden considerar pautas generales:

 

  Tumores hematológicos y sólidos

a.       Para tratamiento diario:

            3-6 mg/kg de peso corporal (= 120-240 mg/m2 de superficie corporal), inyectados por vía intravenosa

b.      Para tratamiento intermitente:

10-15 mg/kg de peso corporal (= 400-600 mg/m2 de superficie corporal), inyectados por vía intravenosa, con intervalos sin tratamiento de 2 a 5 días.

c.       Para tratamiento intermitente a dosis altas:

20-40 mg/kg de peso corporal (= 800-1.600 mg/m2 de superficie corporal), inyectados por vía intravenosa, con intervalos sin tratamiento de 21 a 28 días.

 

Como preparación para un trasplante de médula ósea

2 días con 60 mg/kg o 4 días con 50 mg/kg de peso corporal inyectados por vía intravenosa.

    

Si se aplica una pauta de busulfano-ciclofosfamida (Bu/Ci), la primera dosis de ciclofosfamida se debe administrar al menos 24 horas después de la última dosis de busulfano (ver secciones 4.4 y 4.5)         

       

Enfermedades autoinmunes

Cada mes 500-1.000 mg/m2 de superficie corporal.

      

Pacientes con insuficiencia hepática  

La insuficiencia hepática grave se podría asociar a una reducción de la activación de ciclofosfamida. Esto podría alterar la eficacia del tratamiento con ciclofosfamida y se debe tener en cuenta al seleccionar la dosis e interpretar la respuesta a la dosis seleccionada. (Ver sección 4.4).

La dosis se debe reducir en pacientes con insuficiencia hepática grave. Se recomienda una reducción de la dosis del 25 % en pacientes con concentraciones de bilirrubina sérica de 3,1-5 mg/100 ml (= 0,053-0,086 mmol/l).


Pacientes con insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, en particular en pacientes con insuficiencia renal grave, una reducción de la eliminación renal podría incrementar los niveles plasmáticos de ciclofosfamida y sus metabolitos. Esto podría dar lugar a una mayor toxicidad y se debe tener en cuenta al determinar la posología en estos pacientes. (Ver sección 4.4). Se recomienda una reducción de la dosis del 50% para una filtración glomerular por debajo de 10 ml/minuto.

 

Ciclofosfamida y sus metabolitos son dializables, aunque podrían existir diferencias en el aclaramiento en función del sistema de diálisis que se utilice. En pacientes que requieren diálisis, se debe tener en cuenta un intervalo constante entre la administración de ciclofosfamida y la diálisis. Ver sección 4.4.

 

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada, la supervisión de toxicidades y la necesidad de ajuste de dosis debe reflejar la mayor frecuencia de reducción de la función hepática, renal, cardiaca o de otro órgano, y las enfermedades concomitantes u otra farmacoterapia en esta población.

 

Población pediátrica

Ciclofosfamida se ha administrado a niños. El perfil de seguridad de ciclofosfamida en pacientes pediátricos es similar al de la población adulta.

 

Modificación de dosis debido a mielosupresión

Se debe determinar de forma habitual la cantidad de leucocitos y plaquetas durante el tratamiento con ciclofosfamida. Se recomienda ajustar la dosis, si es necesario, si los signos de mielosupresión son evidentes.

Ver la tabla siguiente. También se debe comprobar habitualmente el sedimento urinario para detectar la presencia de eritrocitos.

Recuentode leucocitos/µl

Recuentode plaquetas/µl

Dosis

>4.000

>100.000

100 % de la dosis prevista

2.500-4.000

50.000-100.000

50 % de la dosis prevista

<2.500

<50.000

Omitir hasta que los valores se normalicen o decidir individualmente

 

En el tratamiento combinado quizá se deban considerar más reducciones de la dosis.

 

Forma de administración

Ciclofosfamida es inerte hasta que la activan las enzimas hepáticas. No obstante, como sucede con todos los medicamentos citotóxicos, se recomienda que la reconstitución sea realizada por personal formado en un área designada.       

 

Medidas a tomar antes de manipular o administrar el medicamento

Las personas encargadas de la preparación deben llevar guantes protectores. Se d eben evitar las salpicaduras del material en los ojos. El material no debe ser manipulado por mujeres embarazadas o en período de lactancia.

 

La elección del disolvente para la reconstitución de Ciclofosfamida Sandoz que contiene ciclofosfamida depende de la vía de administración a utilizar.

 

Perfusión

Si la solución se va a utilizar para perfusión intravenosa, Ciclofosfamida Sandoz (que contiene ciclofosfamida) se reconstituye añadiendo agua estéril para inyección o solución de cloruro de sodio estéril al 0,9 %.

Ciclofosfamida Sandoz reconstituido se debe diluir también en dextrosa al 5 % o cloruro de sodio al 0,9 % antes de la perfusión.

 

Inyección directa

Si la solución se va a utilizar para inyección directa, Ciclofosfamida Sandoz (que contiene ciclofosfamida) se reconstituye añadiendo solución de cloruro de sodio estéril al 0,9 %.

Tenga en cuenta que Ciclofosfamida Sandoz solo reconstituido en solución de cloruro de sodio estéril al 0,9% es adecuado para inyección en bolo.

Ciclofosfamida Sandoz (que contiene ciclofosfamida) reconstituido en agua es hipotónico y no se debe inyectar directamente.

 

Para obtener instrucciones detalladas sobre la reconstitución, ver sección 6.6.

 

Vía intravenosa

La administración intravenosa se debe realizar preferiblemente en forma de perfusión.

 

Para reducir la probabilidad de reacciones adversas que parecen depender de la velocidad de administración (p. ej. inflamación facial, dolor de cabeza, congestión nasal, quemazón en el cuero cabelludo), ciclofosfamida se debe inyectar o perfundir muy lentamente. La duración de la perfusión (de 30 minutos a 2 horas) debe ser apropiada para el volumen y el tipo de líquido portador a perfundir.

 

Antes de la administración intravenosa, la sustancia se debe disolver completamente.

 

Los medicamentos para administrar por vía intravenosa se deben inspeccionar visualmente para detectar partículas y cambios de color antes de la administración, si lo permiten la solución y el envase.

4.3. Contraindicaciones

Ciclofosfamida Sandoz está contraindicado en pacientes con:

 

-                 Hipersensibilidad a ciclofosfamida o cualquiera de sus metabolitos.

-                 Infecciones agudas.

-                 Aplasia de la médula ósea o depresión de la médula ósea antes del tratamiento.

-                 Infección urinaria.

-                 Toxicidad urotelial aguda debido a quimioterapia citotóxica o radioterapia.

-                 Obstrucción del flujo urinario.

-                 Lactancia (ver sección 4.6).

 

Ciclofosfamida no se debe utilizar en el tratamiento de enfermedades no neoplásicas, excepto para inmunosupresión en situaciones que comprometen la vida.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Advertencias

 

Reacciones anafilácticas, sensibilidad cruzada con otros agentes alquilantes

Se han descrito reacciones anafilácticas que incluyen las que conllevan a desenlaces mortales en asociación con ciclofosfamida. Se ha descrito una posible sensibilidad cruzada con otros agentes alquilantes.

 

Mielosupresión, inmunosupresión, infecciones

El tratamiento con ciclofosfamida podría provocar mielosupresión (anemia, leucopenia, neutropenia y trombocitopenia) y supresión significativa de la respuesta inmunitaria, con el posible resultado de infecciones graves y a veces mortales, septicemia y choque séptico. Las infecciones comunicadas con ciclofosfamida incluyen neumonías, y también otras infecciones bacterianas, fúngicas, víricas, protozoicas y parasitarias.

 

Las infecciones latentes se pueden reactivar. Se ha descrito reactivación para diversas infecciones bacterianas, fúngicas, víricas, protozoicas y parasitarias.

 

Las infecciones que se producen durante el tratamiento con ciclofosfamida, incluida la fiebre neutropénica, se deben tratar apropiadamente. La profilaxis antimicrobiana podría estar indicada en determinados casos de neutropenia (a consideración del médico responsable del tratamiento). En caso de fiebre neutropénica, se deben administrar antibióticos y/o antifúngicos. Ciclofosfamida se debe administrar con las precauciones necesarias (o bien no administrarse) en pacientes con deterioro funcional grave de la médula ósea y pacientes con inmunosupresión grave.

 

Se requiere una supervisión hematológica atenta en todos los pacientes durante el tratamiento. Se deben comprobar los parámetros hematológicos antes de cada administración y de forma habitual durante el tratamiento. Podría ser necesaria una supervisión más frecuente si las cifras de leucocitos caen por debajo de 3.000 células/microlitro (células/mm³). Se recomienda ajuste de la dosis debido a mielosupresión (ver sección 4.2).
   

A menos que sea esencial, ciclofosfamida no se debe administrar a pacientes con una cifra de leucocitos por debajo de 2.500 células/microlitro (células/mm3) y/o una cifra de plaquetas por debajo de 50.000 células/microlitro (células/mm3).

 

En principio, la reducción de las células en sangre periférica y la cifra de trombocitos y el tiempo necesario para recuperarse podrían aumentar con dosis mayores de ciclofosfamida.

  

Los puntos más bajos de la reducción de la cifra de leucocitos y de trombocitos se suelen alcanzar en las semanas 1 y 2 de tratamiento. La médula ósea se recupera relativamente rápido, y los niveles de cifras de células en sangre periférica se normalizan, en general, después de unos 20 días.  

   

El tratamiento con ciclofosfamida podría no estar indicado, o bien se debe interrumpir o reducir la dosis en pacientes que tienen o desarrollan una infección grave.

 

Cabe esperar mielosupresión grave especialmente en pacientes con pretratamiento y/o que reciben quimioterapia concomitante y/o radioterapia.

 

Vías urinarias y toxicidad renal

Se han descrito casos de cistitis hemorrágica, pielitis, uretritis y hematuria con el tratamiento con ciclofosfamida. Se podría desarrollar úlcera/necrosis vesical, fibrosis/contractura y cáncer secundario. La toxicidad urinaria podría requerir la interrupción del tratamiento. Se han descrito casos de toxicidad urinaria con desenlaces mortales.

 

Se puede producir toxicidad urinaria con el uso a corto y largo plazo de ciclofosfamida. Se han descrito casos de cistitis hemorrágica después de dosis únicas de ciclofosfamida. Se podría requerir cistectomía debido a fibrosis, hemorragia o neoplasia maligna secundaria. La radioterapia o el tratamiento concomitante con busulfano o en el pasado podrían incrementar el riesgo de cistitis hemorrágica inducida por ciclofosfamida. En general, la cistitis no es inicialmente bacteriana. A continuación se podría producir una colonización bacteriana secundaria.

 

Antes de iniciar el tratamiento, es necesario excluir o corregir cualquier obstrucción de las vías urinarias. Ver sección 4.3. Es necesario comprobar de forma habitual la presencia de eritrocitos en el sedimento urinario y otros signos de nefrotoxicidad/toxicidad urinaria. El tratamiento adecuado con Mesna y/o hidratación intensa para provocar la diuresis pueden reducir notablemente la frecuencia y la gravedad de la toxicidad vesical. Es importante asegurarse de que los pacientes miccionen a intervalos regulares. La hematuria se suele resolver en algunos días después de suspender el tratamiento con ciclofosfamida, pero podría persistir. La cistitis hemorrágica grave suele requerir la suspensión del tratamiento con ciclofosfamida.

 

Ciclofosfamida también se ha asociado a nefrotoxicidad, incluyendo necrosis tubular renal.

 

Se han descrito casos de hiponatremia asociada a aumento de la cantidad de agua total en el organismo, intoxicación aguda por agua y un síndrome semejante al SIADH (síndrome de secreción inapropiada de la hormona diurética) en asociación con la administración de ciclofosfamida. Se han descrito desenlaces mortales.

 

Cardiotoxicidad, uso en pacientes con cardiopatía

Con el tratamiento con ciclofosfamida se han descrito casos de miocarditis y miopericarditis, que podrían ir acompañados de derrame pericárdico significativo y taponamiento cardiaco, y que han provocado insuficiencia cardiaca congestiva grave y a veces mortal. El estudio histopatológico ha puesto de manifiesto principalmente miocarditis hemorrágica. Se ha descrito hemopericardio secundario a miocarditis hemorrágica y necrosis miocárdica. Se ha descrito toxicidad cardiaca aguda con dosis únicas tan bajas como 20 mg/kg de ciclofosfamida.

 

Después de la exposición a pautas de tratamiento que incluían ciclofosfamida, se han descrito arritmias supraventriculares (incluyendo aleteo y fibrilación auricular) así como arritmias ventriculares (incluyendo prolongación grave del intervalo QT asociada a taquiarritmia ventricular) en pacientes con y sin otros signos de cardiotoxicidad.

 

El riesgo de cardiotoxicidad por ciclofosfamida como resultado del tratamiento con esta podría aumentar, por ejemplo, después de dosis altas de ciclofosfamida, en pacientes de edad avanzada y en pacientes que han recibido radioterapia previa en la región cardiaca y/o tratamiento previo o concomitante con otros medicamentos cardiotóxicos. Ver sección 4.5.

Se requiere una especial precaución en pacientes con factores de riesgo de cardiotoxicidad y en pacientes con una cardiopatía preexistente.

 

Toxicidad pulmonar

Se han descrito casos de neumonitis y fibrosis pulmonar durante el tratamiento con ciclofosfamida y después de este. También se ha descrito enfermedad pulmonar veno-oclusiva y otras formas de toxicidad pulmonar. Se ha descrito toxicidad pulmonar que provoca insuficiencia respiratoria. Aunque la incidencia de toxicidad pulmonar asociada a ciclofosfamida es baja, el pronóstico de los pacientes afectados es malo. Una manifestación tardía de neumonitis (más de 6 meses después del inicio de la administración de ciclofosfamida) parece asociarse a una mortalidad especialmente alta. Podría desarrollarse neumonitis incluso años después del tratamiento con ciclofosfamida. Se ha descrito toxicidad pulmonar aguda después de una única dosis de ciclofosfamida.

 

Neoplasias malignas secundarias

Como sucede con cualquier otro tratamiento citotóxico, el tratamiento con ciclofosfamida implica el riesgo de tumores secundarios y sus precursores como secuelas.

El riesgo de cáncer de las vías urinarias así como el de alteraciones mielodisplásicas, que progresan parcialmente a leucemias agudas, aumenta. Otras neoplasias malignas descritas después del uso de ciclofosfamida o pautas con ciclofosfamida incluyen linfomas, cáncer tiroideo y sarcomas.

En algunos casos, la neoplasia maligna secundaria se desarrolló varios años después de suspender el tratamiento con ciclofosfamida. También se han descrito neoplasias malignas después de la exposición en elútero.  

El riesgo de cáncer de vejiga se puede reducir notablemente a través de profilaxis de la cistitis hemorrágica.          

      

Enfermedad hepática veno-oclusiva

Se ha descrito enfermedad hepática veno-oclusiva (EHVO) en pacientes tratados con ciclofosfamida, principalmente los que reciben una pauta citorreductora en preparación para trasplante de médula ósea en combinación con irradiación en todo el cuerpo, busulfano u otros medicamentos (ver sección 4.5). Después del tratamiento citorreductor, se suele desarrollar síndrome clínico de 1 a 2 semanas después del trasplante y se caracteriza por aumento súbito de peso, hepatomegalia dolorosa, ascitis e hiperbilirrubinemia/ictericia. No obstante, también se ha descrito que la EHVO se desarrolla gradualmente en pacientes que reciben dosis inmunosupresoras bajas de ciclofosfamida a largo plazo. Como complicación de la EHVO, se puede desarrollar síndrome hepatorrenal y fallo multiorgánico. Se han descrito desenlaces mortales de la EHVO asociada a ciclofosfamida. Los factores de riesgo que predisponen a un paciente a desarrollar EHVO incluyen trastornos preexistentes de la función hepática, radioterapia previa del abdomen y una baja puntuación funcional.

Se ha descrito que la incidencia de la EHVO se reduce si se observa un intervalo de al menos 24 horas entre la última administración de busulfano y la primera administración de ciclofosfamida (ver secciones 4.2 y 4.5).

 

Genotoxicidad

Ciclofosfamida es genotóxica y mutágena, tanto en células somáticas como germinales de varones y mujeres. Por lo tanto, las mujeres no deben quedar embarazadas y los varones no deben engendrar hijos durante el tratamiento con ciclofosfamida.

Las mujeres no se deben quedar embarazadas durante el tratamiento y un período de 12 meses después de su suspensión.

Los varones no deben engendrar hijos durante el tratamiento y un período de 6 meses después de su suspensión.

Los datos obtenidos en animales indican que la exposición de ovocitos durante el desarrollo folicular podría provocar un menor índice de implantaciones y embarazos viables, y un mayor riesgo de malformaciones. Este efecto se debe tener en cuenta en caso de que existan planes de embarazo o fertilización después de la suspensión del tratamiento con ciclofosfamida. Se desconoce la duración exacta del desarrollo folicular en seres humanos, pero podría durar más de 12 meses. Los varones y las mujeres sexualmente activos deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante estos períodos de tiempo (ver sección 4.6.).

 

Fertilidad

Ciclofosfamida interfiere en la ovogenia y espermatogenia. Podría provocar esterilidad en ambos sexos. Es necesario informar a los varones tratados con ciclofosfamida sobre la conservación de esperma antes del tratamiento (ver sección 4.6).

 

Alteración de la cicatrización de heridas

Ciclofosfamida puede interferir con la cicatrización normal de las heridas.

 

Precauciones

 

Alopecia

Se ha notificado alopecia y podría ocurrir de forma más frecuente al aumentar las dosis. La alopecia podría progresar a calvicie. Cabe esperar que el pelo vuelva a crecer después del tratamiento con el medicamento o incluso el tratamiento continuado con él, aunque su textura o color pueden ser diferentes.

 

Náuseas y vómitos

La administración de ciclofosfamida puede provocar náuseas y vómitos. Se deben tener en cuenta las directrices vigentes sobre el uso de antieméticos para la prevención y la mejoría de las náuseas y los vómitos.

El consumo de alcohol podría incrementar las náuseas y los vómitos inducidos por ciclofosfamida.

 

Estomatitis

La administración de ciclofosfamida puede provocar estomatitis (mucositis oral). Se deben tener en cuenta las directrices vigentes para la prevención y la mejoría de la estomatitis.

 

Administración paravenosa

El efecto citostático de ciclofosfamida se produce después de su activación, que tiene lugar principalmente en el hígado. Por lo tanto, el riesgo de daño tisular por administración paravenosa accidental es bajo.

En caso de administración paravenosa accidental de ciclofosfamida, es necesario detener la perfusión inmediatamente, se debe aspirar la solución de ciclofosfamida extravascular con la cánula colocada, y se deben aplicar otras medidas según proceda. A continuación la zona se debe lavar con suero fisiológico y el brazo o la pierna se deben colocar en reposo.

 

Uso en pacientes con insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, en particular en pacientes con insuficiencia renal grave, una reducción de la eliminación renal podría incrementar los niveles plasmáticos de ciclofosfamida y sus metabolitos. Esto podría dar lugar a una mayor toxicidad y se debe tener en cuenta al determinar la posología en estos pacientes. Ver sección 4.2.

 

Uso en pacientes con insuficiencia hepática

La insuficiencia hepática grave se podría asociar a una reducción del efecto de ciclofosfamida. Esto podría alterar negativamente la eficacia del tratamiento con ciclofosfamida y se debe tener en cuenta la seleccionar la dosis e interpretar la respuesta a la dosis seleccionada. Ver sección 4.2. Debido al efecto porfirinógeno de ciclofosfamida, los pacientes con porfiria aguda se deben tratar con precaución.

 

Uso en pacientes sometidos a suprarrenalectomía

Los pacientes con insuficiencia suprarrenal podrían requerir un aumento de la dosis sustitutiva de corticoesteroides al exponerse a agresión por toxicidad debida a citostáticos, incluida la ciclofosfamida.

 

Uso en pacientes diabéticos

También se aconseja actuar con precaución en pacientes diabéticos, ya que ciclofosfamida podría interactuar con la insulina y otros medicamentos hipoglucemiantes (ver sección 4.5).

 

Uso en pacientes sometidos recientemente a cirugía

En general, los medicamentos citostáticos (entre los cuales figura la ciclofosfamida) no se deben administrar a pacientes que se hayan sometido a cirugía menos de 10 días antes.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Ciclofosfamida es inactiva pero se metaboliza en el hígado, principalmente a través de CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 y 3A4, en dos metabolitos activos.

 

La administración simultánea o secuencial prevista de otras sustancias o tratamientos con ciclofosfamida que podrían incrementar la probabilidad o la gravedad de efectos tóxicos (a través de interacciones farmacodinámicas o farmacocinéticas) requiere una evaluación individual cuidadosa de los beneficios y los riesgos previstos.

 

Los pacientes que reciban estas combinaciones se deberán supervisar cuidadosamente para permitir una intervención oportuna. Los pacientes tratados con ciclofosfamida y medicamentos que reducen su activación se deben supervisar en relación con una posible reducción de la eficacia terapéutica y la necesidad de ajuste de la dosis.

 

Interacciones que afectan negativamente a la farmacocinética de ciclofosfamida y sus metabolitos

-                 La reducción de la activación de ciclofosfamida podría alterar la eficacia del tratamiento. Las sustancias que retrasan la activación de ciclofosfamida incluyen:

-       Aprepitant.

-       Bupropión.

-       Busulfano: se ha descrito reducción de la eliminación de ciclofosfamida y prolongación de la semivida en pacientes que recibieron ciclofosfamida a dosis altas menos de 24 horas después de busulfano a dosis altas. Se ha descrito una mayor incidencia de enfermedad hepática veno-oclusiva y mucositis con la administración concomitante (ver secciones 4.2 y 4.4).

-       Ciprofloxacino: al administrarlo antes del tratamiento con ciclofosfamida (para el acondicionamiento antes de trasplante de médula ósea), ciprofloxacino podría provocar regresión de la enfermedad subyacente.

-       Cloranfenicol.

-       Antifúngicos azólicos (fluconazol, itraconazol): se sabe que los antifúngicos azólicos inhiben las enzimas del citocromo P450. Se han descrito mayores cantidades de productos de degradación tóxicos de ciclofosfamida en combinación con itraconazol.

-       Inhibidores de CYP2B6 y CYP3A4 (nevirapina, ritonavir): su administración simultánea podría reducir la eficacia de ciclofosfamida.

-       Prasugrel.

-       Sulfonamidas, p. ej. sulfadiazina, sulfametoxazol y sulfapiridina.

-       Tiotepa: se ha descrito una fuerte inhibición de la bioactivación de ciclofosfamida por tiotepa en pautas de quimioterapia a dosis altas al administrar tiotepa 1 hora antes que ciclofosfamida.

-       Ondansetrón: se ha descrito una interacción farmacocinética entre ondansetrón y ciclofosfamida a dosis altas que ha provocado una reducción del AUC de ciclofosfamida.

-       Pomelo (en forma de fruto o zumo), rifampicina, hierba de san Juan: la administración simultánea con inductores o inhibidores de CYP3A4 puede reducir la eficacia o incrementar la toxicidad de ciclofosfamida.

 

-                 Se podría producir un incremento de la concentración de metabolitos citotóxicos con:

-       Alopurinol: se notificó un incremento de supresión de la médula ósea.

-       Azatioprina: aumentó el riesgo de hepatotoxicidad (necrosis hepática).

-       Hidrato de cloral.

-       Cimetidina.

-       Disulfiram.

-       Gliceraldehído.

-       Inhibidores de proteasas: el uso concomitante de inhibidores de proteasas podría incrementar la concentración de metabolitos citotóxicos. Se observó que el uso de pautas basadas en inhibidores de proteasa se asociaba a una mayor incidencia de infecciones y neutropenia en pacientes tratados con ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido (CDE) que el uso de una pauta basada en un ITINN. Se ha descrito una mayor incidencia de mucositis en el tratamiento combinado con ciclofosfamida (CDE) y saquinavir.

-       Inductores de enzimas microsómicas hepáticas y extrahepáticas humanas (p. ej., enzimas del citocromo P450): Debe tenerse en cuenta el potencial de inducción de enzimas microsómicas hepáticas y extrahepáticas en caso de tratamiento previo o concomitante con sustancias que inducen un aumento de la actividad de estas enzimas como rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína, hierba de san Juan, benzodiacepinas y corticoesteroides.

-       Dabrafenib.

 

Interacciones farmacodinámicas e interacciones de mecanismo desconocido que afectan al uso de ciclofosfamida

El uso combinado o secuencial de ciclofosfamida y otros medicamentos con toxicidades similares puede provocar efectos tóxicos combinados (aumentados):

-                 Se podría producir un aumento de hematotoxicidad y/o inmunosupresión debido al efecto combinado de ciclofosfamida y, por ejemplo

-       Inhibidores de la ECA: los inhibidores de la ECA pueden provocar leucopenia.

-       Natalizumab.

-       Paclitaxel: Se ha descrito un aumento de la hematotoxicidad al administrar ciclofosfamida después de la perfusión de paclitaxel.

-       Diuréticos tiazídicos (p. ej. hidroclorotiazida): Se describió un incremento de supresión de la médula ósea.

-       Zidovudina.

-       Clozapina.

 

-                 Se podría producir un aumento de la cardiotoxicidad debido al efecto combinado de ciclofosfamida y, por ejemplo

-       Antraciclinas.

-       Mitomicina.

-       Citarabina.

-       Pentostatina.

-       Radioterapia de la región cardiaca o irradiación de todo el cuerpo en combinación con dosis altas de ciclofosfamida.

-       Trastuzumab.

 

-                 Se podría producir un aumento de la toxicidad pulmonar debido al efecto combinado de ciclofosfamida y, por ejemplo

-       Amiodarona.

-       G-CSF, GM-CSF (factor estimulador de colonias de granulocitos, factor estimulador de colonias de macrófagos de granulocitos): los casos descritos sugieren un mayor riesgo de toxicidad pulmonar en pacientes tratados con quimioterapia citotóxica que incluye ciclofosfamida y G-CSF o GM-CSF.

 

-                 Se podría producir un aumento de la nefrotoxicidad debido al efecto combinado de ciclofosfamida y, por ejemplo

-       Anfotericina B.

-       Indometacina: se ha descrito intoxicación aguda por agua con el uso concomitante con indometacina.

 

Otras interacciones

 

Alcohol

Se observó una reducción de la actividad antitumoral durante el consumo de etanol (alcohol) y la medicación concomitante con ciclofosfamida oral a dosis bajas. En algunos pacientes, el alcohol podría incrementar las náuseas y los vómitos inducidos por ciclofosfamida.

 

Etanercept

En pacientes con granulomatosis de Wegener, la adición de etanercept al tratamiento estándar, incluida ciclofosfamida, se asoció a una mayor incidencia de neoplasias malignas sólidas no cutáneas.

 

Metronidazol

Se ha descrito encefalopatía aguda en un paciente tratado con ciclofosfamida y metronidazol. No está clara la relación causal.

En un estudio en animales, la combinación de ciclofosfamida y metronidazol se asoció a un aumento de la toxicidad de ciclofosfamida.

 

Tamoxifeno

El uso concomitante de tamoxifeno y quimioterapia podría incrementar el riesgo de complicaciones tromboembólicas.

 

Interacciones que afectan a la farmacocinética y/o las acciones de otros medicamentos

 

Bupropión

El metabolismo de ciclofosfamida por CYP2B6 podría inhibir el metabolismo de bupropión.

 

Cumarinas

Se han descrito efectos potenciados y reducidos de warfarina en pacientes tratados con esta y ciclofosfamida.

 

Ciclosporina

Se han observado menores concentraciones séricas de ciclosporina en pacientes tratados con una combinación de ciclofosfamida y ciclosporina que en pacientes tratados solamente con ciclosporina. Esta interacción podría provocar una mayor incidencia de enfermedad injerto-contra-huésped (EICH).

 

Relajantes musculares despolarizantes

El tratamiento con ciclofosfamida provoca una inhibición acusada y persistente de la actividad de colinesterasa. Se podría producir apnea prolongada con el uso simultáneo de relajantes musculares despolarizantes (p. ej. succinilcolina, suxametonio) como resultado del nivel reducido de pseudocolinesterasa. Si se ha tratado al paciente con ciclofosfamida en los 10 días anteriores a la anestesia general, es necesario informar al anestesista.

 

Digoxina, acetildigoxina beta

Se ha descrito una alteración de la absorción de los comprimidos de digoxina y acetildigoxina beta durante tratamiento citotóxico concomitante.

 

Vacunas

Cabe esperar que los efectos inmunosupresores de ciclofosfamida reduzcan la respuesta a la vacunación. El uso de vacunas atenuadas podría provocar infección inducida por la vacunación.

 

Verapamilo

Se ha notificado alteración de la absorción intestinal con la administración oral de verapamilo.

 

Derivados de sulfonilureas

Es posible que se reduzca la glucemia si se usan ciclofosfamida y derivados de sulfonilureas de forma simultánea.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil  

Las chicas tratadas con ciclofosfamida durante la prepubescencia suelen desarrollar características sexuales secundarias con normalidad y tienen menstruaciones regulares.

 

Las mujeres jóvenes tratadas con ciclofosfamida durante la prepubescencia han podido concebir hijos con posterioridad.

 

Las mujeres jóvenes tratadas con ciclofosfamida que han conservado la función ovárica después de finalizar el tratamiento tienen un mayor riesgo de desarrollar menopausia prematura (cese de la menstruación antes de los 40 años).

 

Anticoncepción en ambos sexos

Las mujeres no se deben quedar embarazadas durante el tratamiento y un período de 12 meses después de su suspensión.

Los varones no deben engendrar hijos durante el tratamiento y un período de 6 meses después de su suspensión.

Los varones y las mujeres sexualmente activos deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante estos períodos de tiempo.   

Embarazo

Se dispone de datos muy limitados sobre el uso de ciclofosfamida en mujeres embarazadas. Existen informes de múltiples aberraciones congénitas graves después del uso durante el primer trimestre.

Los estudios realizados en animales han mostrado teratogenia y otra toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

Teniendo en cuenta los datos de casos descritos en seres humanos, estudios en animales y el mecanismo de acción de ciclofosfamida, no se recomienda su uso durante el embarazo, en particular durante el primer trimestre.

En cada caso, se debe valorar el posible beneficio del tratamiento respecto al posible riesgo para el feto. 

Lactancia

Ciclofosfamida se excreta en la leche materna y puede provocar neutropenia, trombocitopenia, reducción de hemoglobina y diarrea en niños. El uso de ciclofosfamida está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3).

Fertilidad

Ciclofosfamida interfiere en la ovogenia y espermatogenia. Podría provocar esterilidad en ambos sexos. En mujeres ciclofosfamida podría provocar amenorrea transitoria o permanente, y en hombres jóvenes tratados con ciclofosfamida durante la prepubescencia, oligozoospermia o azoospermia. Los varones tratados con ciclofosfamida podrían desarrollar oligozoospermia o azoospermia. Antes del tratamiento de varones con ciclofosfamida, se les debe informar de la posibilidad de almacenar y conservar el esperma viable recogido antes del tratamiento.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Los pacientes tratados con ciclofosfamida podrían experimentar efectos adversos (incluyendo náuseas, vómitos, mareo, visión borrosa, trastorno de la visión) que podrían afectar a la capacidad para conducir o utilizar máquinas. La decisión de conducir o utilizar máquinas se debe tomar de forma individual.

4.8. Reacciones adversas

La frecuencia de las reacciones adversas descritas en la tabla siguiente procede de ensayos clínicos y de la experiencia postcomercialización y se define empleando la siguiente convención: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida.

 

Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA

Término recomendado de MedDRA

Frecuencia

Infecciones e infestaciones

Infecciones 1

Neumonía 2

Septicemia 1

Frecuentes

Poco frecuentes

Poco frecuentes

Neoplasias, benignas y malignas e inespecíficas (incluidos quistes y pólipos)

Leucemia aguda 3

Síndrome mielodisplásico

Neoplasias malignas secundarias

Cáncer de vejiga

Cáncer de uréter

Síndrome de lisis tumoral

Linfoma no hodgkiniano

Sarcoma

Carcinoma de células renales

Cáncer de pelvis renal

Cáncer tiroideo

Raras

Raras

Raras

Raras

Raras

Muy raras

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Mielosupresión 4

Leucopenia

Neutropenia

Neutropenia febril

Trombocitopenia

Anemia

Coagulación intravascular diseminada

Síndrome urémico hemolítico

Agranulocitosis

Linfopenia

Reducción de hemoglobina

Muy frecuentes

Muy frecuentes

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Poco frecuentes

Muy raras

Muy raras
Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Trastornos del sistema inmunológico

Inmunosupresión

Reacción anafiláctica/anafilactoide

Reacciones de hipersensibilidad

Shock anafiláctico

Muy frecuentes

Poco frecuentes

Poco frecuentes

Muy raras

Trastornos endocrinos

SIADH (síndrome de secreción inapropiada de la hormona antidiurética)

Raras

 

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Anorexia

Deshidratación

Hiponatremia

Hiperglucemia

Hipoglucemia

Poco frecuentes

Raras

Muy raras

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Trastornos psiquiátricos

Estado de confusión

Muy raras

Trastornos del sistema nervioso

Neuropatía periférica

Polineuropatía

Neuralgia

Convulsión

Mareo

Disgeusia

Hipogeusia

Parestesia

Neurotoxicidad 5

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible 6

Encefalopatía

Poco frecuentes

Poco frecuentes

Poco frecuentes

Raras

Raras

Muy raras

Muy raras

Muy raras

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

 

Frecuencia no conocida

Trastornos oculares

Visión borrosa

Trastorno de la visión

Conjuntivitis

Edema ocular 7

Aumento del lagrimeo

Raras

Raras

Muy raras

Muy raras

Frecuencia no conocida

Trastornos del oído y del laberinto

Sordera

Acúfenos

Poco frecuentes

Frecuencia no conocida

Trastornos cardíacos

Miocardiopatía

Miocarditis

Insuficiencia cardiaca 8

Taquicardia

Arritmia ventricular

Arritmia supraventricular

Fibrilación ventricular

Angina

Infarto de miocardio

Pericarditis

Fibrilación auricular

Taquicardia ventricular

Choque cardiógeno

Derrame pericárdico

Bradicardia

Palpitaciones

Prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma

Poco frecuentes

Poco frecuentes

Poco frecuentes

Poco frecuentes

Raras

Raras

Muy raras

Muy raras

Muy raras

Muy raras

Muy raras

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Trastornos vasculares

Rubefacción

Hemorragias

Tromboembolia

Hipertensión

Hipotensión

Embolia pulmonar

Trombosis venosa

Vasculitis

Isquemia periférica

Poco frecuentes

Raras

Muy raras

Muy raras

Muy raras

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos 8,9

 

Síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA)

Fibrosis intersticial pulmonar crónica

Edema pulmonar

Broncoespasmo

Disnea

Hipoxia

Tos

Congestión nasal

Dolor orofaríngeo

Rinorrea

Estornudos

Enfermedad pulmonar veno-oclusiva

Bronquiolitis obliterante

Alveolitis alérgica

Neumonitis

Derrame pleural

Muy raras


Muy raras

Muy raras

Muy raras

Muy raras

Muy raras

Muy raras

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Trastornos gastrointestinales

Inflamación mucosa

Enterocolitis hemorrágica

Pancreatitis aguda

Ascitis

Estomatitis

Diarrea

Vómitos

Estreñimiento

Náuseas

Dolor abdominal

Inflamación de la glándula parótida

Hemorragia gastrointestinal

Inflamación de ciego

Colitis

Enteritis

Frecuentes

Muy raras

Muy raras

Muy raras

Muy raras

Muy raras

Muy raras

Muy raras

Muy raras

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Trastornos hepatobiliares

Función hepática anormal

Hepatitis

Enfermedad hepática veno-oclusiva

Hepatomegalia

Ictericia

Hepatitis colestásica

 

Hepatotoxicidad 10

Frecuentes

Raras

Muy raras

Muy raras

Muy raras

Frecuencia no conocida

 

Frecuencia no conocida

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia 11

Exantema

Dermatitis

Decoloración ungueal

Decoloración de la piel 12

Síndrome de Stevens-Johnson

Necrólisis epidérmica tóxica

Eritema por radiación

Prurito (incluyendo picor debido a inflamación)

Eritema multiforme

Síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (síndrome mano-pie)

Urticaria

Eritema

Hinchazón facial

Hiperhidrosis

Muy frecuentes

Raras

Raras

Raras

Raras

Muy raras

Muy raras

Muy raras

Muy raras

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

 


Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

 

Rabdomiólisis

Calambres

Esclerodermia

Espasmos musculares

Mialgia

Artralgia

Muy raras

Muy raras

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Trastornos renales y urinarios

Cistitis

Microhematuria

Cistitis hemorrágica

Macrohematuria

Hemorragia suburetral

Edema de la pared vesical

Fibrosis y esclerosis vesical

Insuficiencia renal

Creatinina elevada en sangre

Necrosis tubular renal

Trastorno tubular renal

Nefropatía tóxica

Ureteritis hemorrágica

Contractura vesical

Diabetes insípida nefrógena

Células epiteliales de la vejiga urinaria atípicas

Nitrógeno ureico elevado en sangre

Muy frecuentes

Muy frecuentes

Frecuentes

Frecuentes

Muy raras

Muy raras

Muy raras

Muy raras

Muy raras

Muy raras

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida


Frecuencia no conocida

Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales

 

Parto prematuro

Frecuencia no conocida

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

 

Trastorno de la espermatogenia

Trastorno de la ovulación (raramente irreversible)

Amenorrea 13

Azoospermia/aspermia 13

Oligozoospermia 13

Esterilidad

Insuficiencia ovárica

Oligomenorrea

Atrofia testicular

Frecuentes

Poco frecuentes


Raras

Raras

Raras

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Trastornos congénitos, familiares y

genéticos

Muerte intrauterina

Malformación fetal

Retraso del crecimiento fetal

Daño fetal

Efecto cardiógeno sobre la progenie

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

 

Fiebre

Escalofríos

Astenia

Malestar

Dolor torácico

Dolor de cabeza

Fallo multiorgánico

Reacción en el punto de inyección y perfusión (trombosis, necrosis, flebitis, inflamación, dolor, tumefacción, eritema)

Muy frecuentes

Frecuentes

Frecuentes

Frecuentes

Raras

Muy raras

Muy raras

Muy raras

Exploraciones complementarias

Lactatodeshidrogenasa elevada en sangre

Proteína C reactiva aumentada

Cambios en el ECG

Reducción de la FEVI

Aumento de peso

Niveles reducidos de hormonas sexuales femeninas

Reducción del nivel de estrógenos en sangre

Aumento del nivel de gonadotropina en sangre

Poco frecuentes


Poco frecuentes

Poco frecuentes

Poco frecuentes

Muy raras

Poco frecuentes


Frecuencia no conocida


Frecuencia no conocida

 

1 Riesgo incrementado de neumonías y aumento de su gravedad (incluyendo desenlaces mortales), otras infecciones bacterianas, fúngicas, víricas, protozoicas y parasitarias; reactivación de infecciones latentes, incluyendo hepatitis vírica, tuberculosis, virus JC con leucoencefalopatía multifocal progresiva (incluyendo desenlaces mortales), Pneumocystisjiroveci, herpes zóster, Strongyloides, septicemia y choque séptico (incluyendo desenlaces mortales).

2 Incluyendo desenlaces mortales

3 Incluyendo leucemia mieloide aguda, leucemia promielocítica aguda

4 Se manifiesta como insuficiencia de la médula ósea, pancitopenia, neutropenia, agranulocitosis, granulocitopenia, trombocitopenia (complicada por hemorragia), leucopenia, anemia

5 Se manifiesta como mielopatía, neuropatía periférica, polineuropatía, neuralgia, disestesia, hipoestesia, parestesia, temblor, disgeusia, hipogeusia, parosmia.

6 Se manifiesta como dolor de cabeza, alteración de la función mental, convulsiones y anomalías de la visión que van de visión borrosa a pérdida de visión

7 Se observa en conexión con una reacción alérgica

8 Incluyendo desenlaces mortales

9 Aunque la incidencia de toxicidad pulmonar asociada a ciclofosfamida es baja, el pronóstico de los pacientes afectados es malo.

10 Insuficiencia hepática, encefalopatía hepática, ascitis, hepatomegalia, ictericia, elevación de bilirrubina en sangre, elevación de enzimas hepáticas (ASAT, ALAT, ALP, gamma-GT)

11 Podría progresar a calvicie

12 De las palmas y los talones

13 Persistente

 

Observación

Ciertas complicaciones como tromboembolias, coagulación intravascular diseminada y síndrome urémico hemolítico podrían ocurrir como resultado de los trastornos subyacentes, pero la frecuencia de estas complicaciones podría aumentar debido a quimioterapia con Ciclofosfamida Sandoz.


Notificación de sospechas de reaciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

4.9. Sobredosis

Las consecuencias graves de una sobredosis incluyen manifestaciones de toxicidades dependientes de la dosis como mielosupresión, toxicidad urinaria, cardiotoxicidad (incluyendo fallo cardiaco), enfermedad hepática veno-oclusiva y estomatitis. Ver sección 4.4.

 

Los pacientes que hayan recibido una sobredosis se deberán supervisar cuidadosamente para detectar el desarrollo de toxicidades, y hematotoxicidad en particular.

No existe un antídoto específico para una sobredosis de ciclofosfamida.

Ciclofosfamida y sus metabolitos son dializables. Por lo tanto, está indicada hemodiálisis rápida al tratar cualquier sobredosis o intoxicación accidental o con intención de suicidio.

La sobredosis se debe tratar con medidas de apoyo, incluyendo tratamiento avanzado apropiado para cualquier infección concurrente, mielosupresión u otra toxicidad, en caso de que se produzca.

La profilaxis de la cistitis con Mesna puede contribuir a evitar o reducir los efectos de toxicidad urinaria en caso de sobredosis con ciclofosfamida.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores; Agentes antineoplásicos. Agentes alquilantes. Análogos de la mostaza nitrogenada.

Código ATC: L01AA01.

 

Se ha demostrado que ciclofosfamida ejerce un efecto citostático en muchos tipos de tumores.

 

Probablemente, ciclofosfamida se acopla a la fase S o G2 del ciclo celular.

 

Está por demostrar si el efecto citostático depende completamente de la alquilación del ADN o bien si otros mecanismos, como la inhibición de los procesos de transformación de la cromatina o la inhibición de las polimerasas del ADN, juegan un papel. El metabolito acroleína no tiene actividad antineoplásica, pero es responsable del efecto adverso de toxicidad urinaria.

 

El efecto inmunosupresor de ciclofosfamida se basa en el hecho de que esta ejerce un efecto inhibidor sobre los linfocitos B, los linfocitos T CD4+ y, en menor medida, sobre los linfocitos T CD8+. Además, se supone que la ciclofosfamida ejerce un efecto inhibidor sobre el supresor que regula los anticuerpos de la clase IgG2.

No se puede descartar una resistencia cruzada, especialmente con agentes citotóxicos relacionados estructuralmente, como ifosfamida, así como otros agentes alquilantes.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Ciclofosfamida se administra como un profármaco inactivo que se activa en el hígado.

 

Absorción

La ciclofosfamida se absorbe de forma rápida y casi completa desde sitios parenterales.

 

Distribución

Menos del 20 % de ciclofosfamida se une a proteínas plasmáticas. La unión a proteínas de los metabolitos de ciclofosfamida es mayor pero inferior al 70 %. Se desconoce en qué grado se unen los metabolitos activos a proteínas.

 

Ciclofosfamida está presente en el líquido cefalorraquídeo y la leche materna. Ciclofosfamida y sus metabolitos pueden atravesar la placenta.

 

Metabolismo

Ciclofosfamida se activa en el hígado a los metabolitos activos 4-hidroxi-ciclofosfamida y aldofosfamida (la forma tautomérica de 4-hidroxi-ciclofosfamida) a través de la fase I del metabolismo por las enzimas del citocromo P450 (CYP). Distintas isoenzimas CYP contribuyen a la bioactivación de ciclofosfamida, incluyendo CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 y 3A4, 2B6, donde exhibe la mayor actividad de 4-hidroxilasa. La desintoxicación se realiza principalmente a través de glutatión S-transferasas

(GSTA1, GSTP1) y alcohol deshidrogenasa (ALDH1, ALDH3). De dos a cuatro horas después de la administración de ciclofosfamida, las concentraciones plasmáticas de los metabolitos activos son máximas, después de lo cual ocurre una rápida reducción de las concentraciones plasmáticas.

 

Eliminación

La semivida plasmática de ciclofosfamida es de unas 4 a 8 horas en adultos y niños. Se desconocen las semividas plamáticas de los metabolitos activos.

 

Tras la administración intravenosa a dosis altas dentro del contexto de los trasplantes de médula ósea alogénicas, la concentraciónplasmática de ciclofosfamida pura sigue una cinética de primer orden lineal. En comparación con el tratamiento con ciclofosfamida convencional, se produce un aumento de los metabolitos inactivos, que indica saturación de los sistemas enzimáticos activadores, pero no de las etapas del metabolismo que dan lugar a metabolitos inactivos. Durante el tratamiento con ciclofosfamida a dosis altas durante varios días, se produce una reducción en las áreas bajo la curva de concentración plasmática-tiempo del compuesto original, probablemente debido a autoinducción de actividad del metabolismo microsómico.

   

Ciclofosfamida y sus metabolitos se eliminan principalmente por los riñones.     

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad aguda

La toxicidad aguda de ciclofosfamida es relativamente baja. Esto se demostró en estudios en ratones, cobayas, conejos y perros.

 

Toxicidad crónica

La administración crónica de dosis tóxicas provocó lesiones hepáticas que se manifestaron como esteatosis seguida de necrosis. La mucosa intestinal no resultó afectada. El umbral de efectos hepatotóxicos fue de 100 mg/kg en conejos y 10 mg/kg en perros.

 

Mutagenia y carcinogenia         

Los efectos mutágenos de ciclofosfamida se han demostrado en varios ensayos in vitro e in vivo. También se han observado aberraciones cromosómicas después de la administración de ciclofosfamida en seres humanos. Los efectos carcinógenos de ciclofosfamida se han demostrado en estudios en ratas y ratones.

 

Teratogenia

Se han demostrado efectos teratógenos de ciclofosfamida en varios animales (ratones, ratas, conejos, macacos de la India y perros). Ciclofosfamida puede provocar malformaciones esqueléticas, tisulares y de otros tipos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Ninguno

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

2 años

Se ha demostrado una estabilidad química y física en uso,  de 24 horas a 2ºC ¿ 8ºC para la solución reconstituida.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución reconstituida debe ser usada inmediatamente, a menos, que la reconstitución se realice en un lugar con condiciones asépticas controladas y validadas. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos de conservación en uso y condiciones antes de su uso serán responsabilidad del usuario y normalmente no deben ser superiores a 24 horas a 2 °C- 8C .

6.4. Precauciones especiales de conservación

No conservar por encima de 25°C.

Para las condiciones de conservación después de la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Ciclofosfamida Sandoz, polvo para solución inyectable y para perfusión, está disponible en los siguientes formatos

 

Ciclofosfamida Sandoz 500 mg:  

1, 5 o 10 viales de vidrio de tipo I transparentes de 50 ml que contienen 500 mg de ciclofosfamida sellados con tapón de goma de bromobutilo, y una lámina flip-off con tapa roja de PP.

Ciclofosfamida Sandoz 1000 mg:

1, 5 o 10 viales de vidrio de tipo I transparentes de 100 ml que contienen 1000 mg de ciclofosfamida sellados con tapón de goma de bromobutilo, y una lámina flip-off con tapa verde de PP.

Ciclofosfamida Sandoz 2000 mg:

1, 5 o 10 viales de vidrio de tipo I transparentes de 100 ml que contienen 2000 mg de ciclofosfamida sellados con tapón de goma de bromobutilo, y una lámina flip-off con tapa de color amarilla-marrón de PP.

  

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

 

Los viales están envasados con o sin envoltura protectora de plástico (Onco-Safe). ¿Onco-Safe¿ no entra en contacto directo con el medicamento y proporciona una protección adicional de transporte, lo que aumenta la seguridad para el personal médico y farmacéutico.

 

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Para la reconstitución se deben añadir 5 ml de disolvente por cada 100 mg de ciclofosfamida.

 

La elección del diluyente para la reconstitución de Ciclofosfamida Sandoz que contiene ciclofosfamida depende de la ruta de administración que a usar.

 

Inyección directa

Si la solución se va a utilizar para inyección directa, Ciclofosfamida Sandoz (que contiene ciclofosfamida) se reconstituye añadiendo solución de cloruro de sodio estéril al 0,9 %.

 

Perfusión

Si la solución se va a utilizar para perfusión intravenosa, Ciclofosfamida Sandoz (que contiene ciclofosfamida) se reconstituye añadiendo agua estéril para inyección o solución de cloruro de sodio estéril al 0,9 %.

 

Se añaden las siguientes cantidades de agua para inyección o cloruro de sodio al 0,9 %, a los viales que contienen Ciclofosfamida Sandoz polvo para solución inyectable y para perfusión:

 

Vial de 500 mg: 25 ml

Vial de 1.000 mg: 50 ml

Vial de 2.000 mg: 100 ml

 

 

La inyección del disolvente en el vial para inyección crea una presión anormalmente alta, que desaparece en cuanto se introduce la segunda aguja estéril en el tapón de goma del vial para inyección. El polvo se disuelve fácilmente cuando el vial para inyección se agita enérgicamente para producir una solución límpida. Si el polvo no se disuelve inmediatamente, es aconsejable dejar reposar la solución unos minutos. La solución se debe administrar lo antes posible después de su reconstitución.

 

Después de la reconstitución la solución es límpida y de aspecto incoloro a amarillo claro.

Ciclofosfamida Sandoz polvo para solución inyectable y para perfusión reconstituido en agua para inyección tiene una osmolalidad de 92 mOsm/kg.

Ciclofosfamida Sandoz polvo para solución inyectable y para perfusión reconstituido en cloruro de sodio al 0,9 % tiene una osmolalidad de 353 mOsm/kg y un pH de 4,6.

 

Vía intravenosa

La administración intravenosa se debe realizar preferiblemente en forma de perfusión.

 

Perfusión

Ciclofosfamida Sandoz reconstituido se debe diluir también en dextrosa al 5 % o cloruro de sodio al 0,9 % antes de la perfusión.

 

Inyección directa

Tenga en cuenta que solo Ciclofosfamida Sandoz reconstituido en solución de cloruro de sodio estéril al 0,9 % es adecuado para inyección en bolo.

Ciclofosfamida Sandoz (que contiene ciclofosfamida) reconstituido en agua es hipotónico y no se debe inyectar directamente.

 

Se deben observar las normas y reglas para la manipulación de citostáticos en general al reconstituir o manipular Ciclofosfamida Sandoz. En la medida de lo posible, la reconstitución se debe realizar en una campana de seguridad con flujo de aire laminar. La persona que manipule el producto debe llevar una mascarilla protectora y guantes protectores. En caso de vertidos, la zona debe lavarse abundantemente con agua. Si Ciclofosfamida Sandoz polvo para solución inyectable y para perfusión, se conserva (p. ej. durante el transporte) a una temperatura superior a la máxima permitida, la ciclofosfamida podría fundirse. Los viales para inyección que contienen ciclofosfamida fundida pueden identificarse a simple vista. La ciclofosfamida es un polvo blanco. La ciclofosfamida fundida es un líquido viscoso límpido o amarillento (normalmente en forma de gotas en los viales correspondientes). Los viales para inyección que contienen ciclofosfamida fundida no se pueden reutilizar.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sandoz Farmacéutica, S.A.

Centro Empresarial Parque Norte

Edificio Roble

C/ Serrano Galvache, 56

28033 Madrid

España

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

 

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Junio 2015

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Julio 2014

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