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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Celecoxib Brill Pharma 200 mg cápsulas duras EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada cápsula contiene 200 mg de celecoxib.
Excipiente(s) con efecto conocido: cada cápsula contiene 20,15 mg de lactosa monohidrato.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Cápsula dura. Cápsula de gelatina dura blanquecina de tamaño “2” marcada con “H” en la franja amarilla de la cabeza y con “195” en la franja amarilla del cuerpo. Dentro contiene un polvo granulado blanco a blanquecino.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1. Indicaciones terapéuticas
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Este medicamento está indicado en adultos para el alivio sintomático en el tratamiento de la artrosis, de la artritis reumatoide y de la espondilitis anquilosante.
La decisión de prescribir un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) debe estar basada en la valoración individual de los riesgos globales de cada paciente (ver secciones 4.3 y 4.4).Converted with the trial version of Word Cleaner Server Version, it will only convert 75% of a document.
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4.2. Posología y forma de administración
4.2.1. Posología
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Dado que el riesgo cardiovascular (CV) de celecoxib puede incrementarse con la dosis y la duración de tratamiento, se debe utilizar la dosis diaria efectiva más baja y la duración de tratamiento más corta posible. Se debe reevaluar periódicamente la necesidad de alivio sintomático y la respuesta al tratamiento, especialmente en pacientes con artrosis (ver secciones 4.3, 4.4, 4.8 y 5.1).
Artrosis
La dosis habitual diaria recomendada es de 200 mg administrados una vez al día o en dos tomas. En algunos pacientes, con alivio insuficiente de los síntomas, incrementando la dosis a 200 mg dos veces al día, puede aumentar la eficacia. Si transcurridas 2 semanas, no se observara un incremento del beneficio terapéutico, se deben considerar otras alternativas terapéuticas.
Artritis reumatoide
La dosis diaria inicial recomendada es de 200 mg administrados en dos tomas. Posteriormente, si fuera necesario, la dosis puede ser incrementada a 200 mg dos veces al día. Si transcurridas 2 semanas, no se observara un incremento del beneficio terapéutico, se deben considerar otras alternativas terapéuticas.
Espondilitis anquilosante
La dosis diaria recomendada es de 200 mg administrados una vez al día o en dos tomas. En pocos pacientes, con alivio insuficiente de los síntomas, incrementar la dosis a 400 mg administrada una vez al día o dividida en dos tomas, puede aumentar la eficacia. Si transcurridas 2 semanas, no se observara un incremento del beneficio terapéutico, se deben considerar otras alternativas terapéuticas.
La dosis diaria máxima recomendada es de 400 mg para todas las indicaciones.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
Como en el caso de adultos más jóvenes, se debe utilizar inicialmente la dosis de 200 mg al día. Si fuera necesario, la dosis puede incrementarse posteriormente a 200 mg dos veces al día. Se deberá tener especial precaución con aquellos pacientes de edad avanzada con un peso inferior a 50 kg (ver secciones 4.4 y 5.2).
Población pediátrica
No está indicado el uso de celecoxib en niños.
Metabolización lenta por el citocromo CYP2C9
Celecoxib se debe administrar con precaución en aquellos pacientes que presenten, o se sospeche que puedan presentar una metabolización lenta por el citocromo CYP2C9 en base a los genotipos o a antecedentes/experiencia previa con otros sustratos del CYP2C9, dado que aumenta el riesgo de presentar reacciones adversas dosis-dependientes. Se ha de considerar la reducciónConverted with the trial version of Word Cleaner Server Version, it will only convert 75% of a document.
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4.2.2. Forma de administración
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Vía oral.
Este medicamento se puede tomar con o sin alimentos. En pacientes que tengan dificultades para tragar las cápsulas, se puede añadir el contenido de la cápsula de celecoxib a una compota de manzana, arroz blanco, yogur o plátano aplastado. Para ello, se debe vaciar cuidadosamente todo el contenido de la cápsula en una cucharadita rasa de compota de manzana, arroz blanco, yogur o plátano aplastado, fríos o a temperatura ambiente, e ingerirse inmediatamente acompañado de 240 ml de agua. El contenido de la cápsula esparcido sobre compota de manzana, arroz blanco o yogur se mantiene estable hasta 6 horas si está refrigerado (2-8 ºC). Sin embargo, si el contenido de la cápsula es esparcido sobre plátano aplastado no se debe refrigerar y se deberá ingerir inmediatamente.Converted with the trial version of Word Cleaner Server Version, it will only convert 75% of a document.
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4.3. Contraindicaciones
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Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Hipersensibilidad conocida a sulfamidas.
Ulceración péptica activa o hemorragia gastrointestinal.
Pacientes que hayan experimentado asma, rinitis aguda, pólipos nasales, edema angioneurótico, urticaria u otras reacciones de tipo alérgico después de tomar ácido acetilsalicílico (aspirina) u otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo inhibidores de la COX-2 (ciclooxigenasa-2).
En el embarazo y en mujeres con potencial para concebir, salvo que utilicen un método efectivo de contracepción (ver sección 4.6). Se ha demostrado que celecoxib causa malformaciones en las dos especies animales estudiadas (ver secciones 4.6 y 5.3). El riesgo potencial en humanos durante el embarazo es desconocido, pero no puede excluirse.
Lactancia (ver secciones 4.6 y 5.3).
Disfunción hepática grave (albúmina sérica < 25 g/L o Child-Pugh > 10).
Pacientes con un aclaramiento de creatinina estimado < 30 ml/min.
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4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
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Efectos gastrointestinales
Se han dado casos de complicaciones del aparato digestivo superior e inferior [perforaciones, úlceras o hemorragias (PUH)], algunas de ellas con consecuencias mortales, en pacientes tratados con celecoxib. Se recomienda precaución en el caso de pacientes con alto riesgo de complicaciones digestivas asociadas a los AINE, pacientes de edad avanzada, pacientes que estén recibiendo concomitantemente algún otro tipo de AINE o ácido acetilsalicílico o glucocorticoides, pacientes que consuman alcohol y pacientes con antecedentes de enfermedad digestiva, como úlcera y hemorragia digestiva.
La administración conjunta de celecoxib con ácido acetilsalicílico (incluso en pequeñas dosis) incrementa adicionalmente el riesgo de efectos adversos digestivos (ulceración gastrointestinal u otras complicaciones gastrointestinales).
No se ha demostrado una diferencia significativa en la seguridad digestiva entre los inhibidores selectivos de la COX-2 + ácido acetilsalicílico en comparación con AINE + ácido acetilsalicílico en los ensayos clínicos a largo plazo (ver sección 5.1).
Uso concomitante con AINEs
Se debe evitar el uso concomitante de celecoxib con un AINE diferente al ácido acetilsalicílico (aspirina).
Efectos cardiovasculares
Se ha observado un incremento del número de acontecimientos cardiovasculares (CV) graves, principalmente infarto de miocardio, en un ensayo controlado con placebo, de larga duración, en pacientes con poliposis adenomatosa esporádica en tratamiento con celecoxib a unas dosis de 200 mg dos veces al día y 400 mg dos veces al día, en comparación con placebo (ver sección 5.1).
Dado que el riesgo cardiovascular de celecoxib puede incrementarse con la dosis y la duración del tratamiento, se debe utilizar la dosis diaria efectiva más baja y la duración de tratamiento más corta posible. Los AINES, incluyendo los inhibidores selectivos de la COX-2, se han asociado con un aumento del riesgo cardiovascular y de eventos trombóticos adversos cuando se usan a largo plazo. No se ha determinado la magnitud exacta del riesgo asociado con una dosis única, ni tampoco la duración exacta del tratamiento asociada con el aumento del riesgo. Se debe reevaluar periódicamente la necesidad de alivio sintomático y la respuesta al tratamiento, especialmente en pacientes con artrosis (ver secciones 4.2, 4.3, 4.8 y 5.1).
Los pacientes que presenten factores de riesgo relevantes para el desarrollo de acontecimientos cardiovasculares (p.ej.: pacientes con hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus, fumadores) sólo podrán ser tratados con celecoxib, después de una cuidadosa valoración (ver sección 5.1).
Los inhibidores selectivos de la COX-2 no son sustitutivos del ácido acetilsalicílico para la profilaxis de las enfermedades tromboembólicas cardiovasculares, ya que no producen ningún efecto antiplaquetario. Por ello, no se deberán interrumpir los tratamientos antiagregantes (ver sección 5.1).
Retención de líquidos y edema
Como con otros medicamentos que se sabe inhiben la síntesis de prostaglandinas, se ha observado retención de líquidos y edema en pacientes que recibieron celecoxib. Por lo tanto, celecoxib debe ser utilizado con precaución en pacientes con antecedentes de insuficiencia cardiaca, disfunción ventricular izquierda o hipertensión, y en pacientes con edema preexistente por cualquier otra razón, ya que la inhibición de las prostaglandinas puede producir un deterioro de la función renal y retención de líquidos. También se requiere precaución en pacientes que tengan un tratamiento con diuréticos o que presenten riesgo de hipovolemia.
Hipertensión
Como ocurre con el resto de AINEs, celecoxib puede generar una hipertensión o empeorar la hipertensión ya existente, lo cual puede contribuir al aumento de la incidencia de eventos cardiovasculares. Por tanto, se debe monitorizar cuidadosamente la presión arterial al inicio del tratamiento con celecoxib y a lo largo del mismo.
Efectos renales y hepáticos
El compromiso de la función renal o hepática y especialmente la disfunción cardíaca es más probable en los pacientes de edad avanzada y, por tanto, debe mantenerse una supervisión médica adecuada.
Los AINEs, incluido celecoxib, pueden causar toxicidad renal. Los ensayos clínicos con celecoxib han mostrado unos efectos renales similares a los observados con los AINE utilizados como comparadores. Los pacientes con alto riesgo de presentar toxicidad renal son aquellos con la función renal alterada, insuficiencia cardíaca, disfunción hepática, aquellos que toman diuréticos, inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de la angiotensina II y los pacientes de edad avanzada (ver sección 4.5). Estos pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente durante el tratamiento con celecoxib.
Se han notificado algunos casos de reacciones hepáticas graves con celecoxib que incluyeron hepatitis fulminante (algunas con desenlace mortal), necrosis hepática, e insuficiencia hepática (algunas con desenlace mortal o que requirieron trasplante hepático). Entre los casos en los que se notificó cuándo se inició la reacción adversa, la mayoría de las reacciones hepáticas graves se desarrollaron en el primer mes tras el inicio del tratamiento con celecoxib (ver sección 4.8).
Si durante el tratamiento, los pacientes manifestaran un deterioro de la función de los órganos y sistemas descritos anteriormente, se deberán adoptar las medidas oportunas y considerar la suspensión del tratamiento con celecoxib.
Inhibición del CYP2D6
Celecoxib inhibe el CYP2D6. Aunque no es un inhibidor potente de esta enzima, puede ser necesaria una reducción de la dosis de medicamentos que son metabolizados por el CYP2D6 y cuyas dosis se establecen individualmente (ver sección 4.5).
Metabolizadores lentos por el CYP2C9
Los pacientes que presenten una metabolización lenta por el CYP2C9 deben ser tratados con precaución (ver sección 5.2).
Converted with the trial version of Word Cleaner Server Version, it will only convert 75% of a document. Interacciones farmacodinámicas Anticoagulantes La actividad anticoagulante debe ser monitorizada en pacientes que estén tomando warfarina u otros anticoagulantes, en especial durante los primeros días de tratamiento con celecoxib o cuando se cambie la dosis del mismo puesto que estos pacientes tienen un mayor riesgo de sufrir complicaciones hemorrágicas. Por lo tanto, se debe supervisar cuidadosamente el tiempo de protrombina INR (International Normalised Ratio) en aquellos pacientes que reciban anticoagulantes orales, concretamente en los primeros días de tratamiento con celecoxib o cuando se cambie la dosis del mismo (ver sección 4.4). Se han comunicado acontecimientos hemorrágicos asociados a aumentos del tiempo de protrombina, algunos de ellos fatales, en pacientes (sobre todo, pacientes de edad avanzada) que estaban tomando celecoxib al mismo tiempo que warfarina. Antihipertensivos Los AINE pueden reducir el efecto de los medicamentos antihipertensivos, entre los que se incluyen los inhibidores de la ECA, los antagonistas de los receptores de la angiotensina II, los diuréticos y los betabloqueantes. Como sucede con los AINE, cuando se asocian inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II y/o diuréticos con un AINE, incluyendo celecoxib (ver sección 4.4), puede incrementarse el riesgo de insuficiencia renal aguda, normalmente reversible, en aquellos pacientes con la función renal comprometida (p.ej.: pacientes deshidratados, pacientes que toman diuréticos o pacientes de edad avanzada). Por lo tanto, la combinación debe ser administrada con precaución, especialmente en pacientes de edad avanzada. Los pacientes deberán ser hidratados de forma adecuada y se deberá considerar realizar la monitorización de la función renal después del inicio del tratamiento concomitante, así como de forma periódica durante el tratamiento. En un ensayo clínico de 28 días de duración en pacientes con hipertensión en Estadio I y II controlada con lisinopril, la administración de celecoxib 200 mg dos veces al día no produjo un aumento clínicamente significativo, al compararlo con placebo, de la media de la presión arterial sistólica o diastólica diaria determinada mediante la monitorización ambulatoria de la presión arterial durante 24 horas. Entre los pacientes tratados con celecoxib 200 mg dos veces al día, el 48% fueron considerados en la visita clínica final no respondedores al lisinopril (definidos como presión arterial diastólica > 90 mmHg o aumento de la presión arterial diastólica >10% respecto al valor inicial), frente a un 27% de los pacientes tratados con placebo; esta diferencia fue estadísticamente significativa. Ciclosporina y tacrolimus Se ha indicado que la administración conjunta de AINE y ciclosporina o tacrolimus puede aumentar el efecto nefrotóxico de ciclosporina o de tacrolimus, respectivamente. Debe monitorizarse la función renal cuando se asocie celecoxib con cualquiera de estos medicamentos. Ácido acetilsalicílico Celecoxib puede utilizarse con dosis bajas de ácido acetilsalicílico pero no es un sustituto de éste en la profilaxis cardiovascular. En los estudios presentados, al igual que otros AINE, cuando se administra celecoxib concomitantemente con ácido acetilsalicílico a dosis bajas, se ha observado un riesgo incrementado de ulceración gastrointestinal o de otras complicaciones gastrointestinales en comparación con la utilización de celecoxib solo (ver sección 5.1). Interacciones farmacocinéticas Efectos de celecoxib sobre otros medicamentos Inhibición del CYP2D6 Celecoxib es un inhibidor del CYP2D6. Las concentraciones plasmáticas de los medicamentos que son sustratos de esta enzima pueden incrementarse cuando se utiliza celecoxib de forma concomitante. Ejemplos de medicamentos que son metabolizados por el CYP2D6 son los antidepresivos (tricíclicos e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina), neurolépticos, antiarrítmicos, etc. Puede ser necesario reducir la dosis de los sustratos del CYP2D6, cuya dosis se establece individualmente, cuando se inicie el tratamiento con celecoxib, o aumentarla si el tratamiento con celecoxib finaliza. La administración concomitante de celecoxib 200 mg dos veces al día multiplicó por 2,6 y 1,5 las concentraciones plasmáticas de dextrometorfano y metoprolol (sustratos del CYP2D6) respectivamente. Dichos aumentos se deben a la inhibición del metabolismo de los sustratos del CYP2D6 producida por celecoxib. Inhibición del CYP2C19 Los estudios in vitro han demostrado que celecoxib presenta un cierto potencial para inhibir el metabolismo catalizado por el CYP2C19. La importancia clínica de este hallazgo in vitro es desconocida. Ejemplos de medicamentos que se metabolizan por el CYP2C19 son diazepam, citalopram e imipramina. Metotrexato En pacientes con artritis reumatoide, celecoxib no tuvo un efecto estadísticamente significativo sobre la farmacocinética (aclaramiento plasmático o renal) de metotrexato (en dosis reumatológicas). Sin embargo, se debe considerar una adecuada monitorización de la toxicidad relacionada con metotrexato cuando se asocien estos dos medicamentos. Litio En voluntarios sanos, la administración conjunta de 200 mg de celecoxib dos veces al día con 450 mg de litio dos veces al día dio como resultado un incremento medio de un 16% en la Cmáx y de un 18% en el AUC del litio. Por tanto, los pacientes en tratamiento con litio deben ser cuidadosamente monitorizados cuando se introduzca o se abandone el tratamiento con celecoxib. Anticonceptivos orales En un estudio de interacción, celecoxib no ha mostrado efectos clínicamente importantes sobre la farmacocinética de los anticonceptivos orales (1 mg de noretisterona/35 μg de etinilestradiol). Converted with the trial version of Word Cleaner Server Version, it will only convert 75% of a document. Los estudios en animales (ratas y conejos) han demostrado toxicidad durante la reproducción, incluyendo malformaciones (ver secciones 4.3 y 5.3). La inhibición de la síntesis de prostaglandinas puede afectar negativamente al embarazo. Datos obtenidos de estudios epidemiológicos sugieren un aumento del riesgo de aborto espontáneo tras el uso de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas al inicio del embarazo. El riesgo potencial en humanos durante el embarazo es desconocido, pero no puede excluirse. Celecoxib, como otros medicamentos que inhiben la síntesis de prostaglandinas, puede producir inercia uterina y cierre prematuro del ductus arteriosus durante el último trimestre del embarazo. Si se utilizan durante el segundo o tercer trimestre del embarazo, los AINEs, incluyendo celecoxib, pueden producir disfunción renal fetal que puede dar lugar a una reducción del volumen del líquido amniótico u oligohidramnios en los casos graves. Tales efectos pueden producirse poco después del inicio del tratamiento y generalmente son reversibles. Converted with the trial version of Word Cleaner Server Version, it will only convert 75% of a document. Celecoxib se excreta en la leche de ratas lactantes en concentraciones parecidas a las del plasma. La administración de celecoxib a un número limitado de mujeres lactantes ha demostrado que celecoxib se excreta en muy baja proporción en la leche materna. Las mujeres que tomen celecoxib no deben amamantar. En base al mecanismo de acción, el uso de AINEs, incluyendo celecoxib, puede retrasar o prevenir la ruptura de los folículos ováricos, lo que se ha asociado con infertilidad reversible en algunas mujeres. Los pacientes que experimenten mareo, vértigo o somnolencia mientras estén tomando celecoxib deben abstenerse de conducir o manejar maquinaria. En la Tabla 1, se enumeran las reacciones adversas por órganos y sistemas y clasificadas por frecuencias, reflejando los resultados de las siguientes fuentes: Tabla 1. Reacciones adversas con celecoxib en ensayos clínicos y en la experiencia post-comercialización (Término MedDRA de preferencia)1,2 Frecuencia de Reacciones Adversas Clasificación por Órganos y Sistemas Muy frecuentes (≥1/10) Frecuentes (≥1/100, < 1/10) Poco frecuentes (≥1/1.000, < 1/100) Raras (≥1/10.000, < 1/1.000) Muy raras (<1/10.000) Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles) Infecciones e infestaciones Sinusitis, infección del tracto respiratorio superior, faringitis, infección del tracto urinario Trastornos de la sangre y del sistema linfático Anemia Leucopenia, trombocitopenia Pancitopenia4 Trastornos del sistema inmunológico Hipersensibilidad º Shock anafiláctico4, reacción anafiláctica4 Trastornos del metabolismo y de la nutrición Hiperpotasemia Trastornos psiquiátricos Insomnio Ansiedad, depresión, fatiga Estado confusional, alucinaciones4 Frecuencia de Reacciones Adversas Clasificación por Órganos y Sistemas Muy frecuentes (≥1/10) Frecuentes (≥1/100, < 1/10) Poco frecuentes (≥1/1.000, < 1/100) Raras (≥1/10.000, < 1/1.000) Muy raras (<1/10.000) Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles) Trastornos del sistema nervioso Mareo, hipertonía, cefalea4 Infarto cerebral1, parestesia, somnolencia Ataxia, disgeusia Hemorragia intracraneal (incluyendo hemorragia intracraneal mortal)4, meningitis4 aséptica4, epilepsia (incluyendo empeoramiento de la epilepsia)4, ageusia4, anosmia4 Trastornos oculares Visión borrosa, conjuntivitis4 Hemorragia del ojo4 Oclusión arterial retiniana4, oclusión venosa retiniana4 Trastornos del oído y del laberinto Acúfenos, hipoacusia1 Trastornos cardiacos Infarto de miocardio1 Insuficiencia cardiaca, palpitaciones, taquicardia Arritmia4 Trastornos vasculares Hipertensión1, (incluyendo empeoramiento de la hipertensión) Embolia pulmonar4, rubefacción4 Vasculitis4 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Rinitis, tos, disnea1 Broncoespasmo4 Neumonitis4 Frecuencia de Reacciones Adversas Clasificación por Órganos y Sistemas Muy frecuentes (≥1/10) Frecuentes (≥1/100, < 1/10) Poco frecuentes (≥1/1.000, < 1/100) Raras (≥1/10.000, < 1/1.000) Muy raras (<1/10.000) Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles) Trastornos gastrointestinales Náuseas4, dolor abdominal, diarrea, dispepsia, flatulencia, vómitos1, disfagia1 Estreñimiento, gastritis, estomatitis, inflamación gastrointestinal (incluyendo empeoramiento de la inflamación gastrointestinal), eructos Hemorragia gastrointestinal, úlcera de duodeno, úlcera gástrica, úlcera esofágica, úlcera intestinal y úlcera del intestino grueso; perforación intestinal; esofagitis, melenas; pancreatitis, colitis4 Trastornos hepatobiliare unción hepática anormal, enzimas hepáticos aumentados (incluyendo SGOT y SGPT aumentadas) Hepatitis4 Insuficiencia hepática4 (algunas veces con desenlace mortal o que requirieron trasplante hepático), hepatitis fulminante4 (algunas con desenlace mortal), necrosis hepática4, colestasis4, hepatitis colestática4, ictericia4 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Erupción, prurito (incluido prurito generalizado) Urticaria, equimosis4 Angioedema4, alopecia, fotosensibilidad Dermatitis exfoliativa4, eritema multiforme4, síndrome de Stevens-Johnson4, necrólisis epidérmica tóxica4, reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) 4, pustulosis exantemática aguda generalizada4, dermatitis bullosa4 Se carece de experiencia clínica en casos de sobredosis. Se han administrado a sujetos sanos, dosis únicas de hasta 1.200 mg y dosis múltiples de hasta 1.200 mg dos veces al día durante nueve días, sin efectos adversos clínicamente significativos. En el caso de sospecha de sobredosis, deberá instituirse el tratamiento médico de apoyo adecuado, p.ej.: eliminación del contenido gástrico, supervisión clínica y, si fuera necesario, institución de tratamiento sintomático. No es probable que la diálisis sea un método eficaz de eliminación del medicamento debido a su elevada unión a proteínas plasmáticas.Converted with the trial version of Word Cleaner Server Version, it will only convert 75% of a document. Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos antiinflamatorios y antirreumáticos no esteroideos, Coxibes Código ATC: M01AH01. Mecanismo de acción El celecoxib es un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) dentro del intervalo de dosis utilizado en la práctica clínica (200-400 mg al día) y que se administra por vía oral. En este intervalo de dosis en voluntarios sanos no se observó una inhibición estadísticamente significativa de la COX-1 (valorada como inhibición ex vivo de la formación de tromboxano B2 [TxB2]). Efectos farmacodinámicos La ciclooxigenasa es responsable de la síntesis de prostaglandinas. Se han identificado dos isoformas, COX-1 y COX-2. COX-2 es la isoforma de la enzima inducida por estímulos proinflamatorios y se considera que es principalmente responsable de la síntesis de los mediadores prostanoides del dolor, la inflamación y la fiebre. La COX-2 participa también en la ovulación, la implantación y el cierre del ductus arteriosus, la regulación de la función renal, y determinadas funciones del sistema nervioso central (inducción de fiebre, percepción del dolor y función cognitiva). Posiblemente actúe también en la cicatrización de las úlceras. Se ha detectado la presencia de COX-2 en el tejido que rodea a las úlceras gástricas en el ser humano, pero no se ha establecido su importancia para la cicatrización de las mismas. La diferencia de actividad antiplaquetaria entre algunos AINE que inhiben a la COX-1 y los inhibidores selectivos de la COX-2 puede tener relevancia clínica en pacientes con riesgo de reacciones tromboembólicas. Los inhibidores selectivos de la COX-2 reducen la formación de prostaciclina sistémica (y por tanto, posiblemente endotelial), sin afectar al tromboxano de las plaquetas. Celecoxib es un pirazol diaril sustituido, químicamente similar a otras sulfonamidas no arilaminas (p.ej: tiazidas, furosemida) pero que difiere de las sulfonamidas arilaminas (p.ej: sulfametoxizol y otros antibióticos sulfonamidas). Se ha observado un efecto dosis-dependiente sobre la formación del TxB2 tras la administración de dosis altas de celecoxib. No obstante, en pequeños estudios de administración a voluntarios sanos de dosis múltiples de 600 mg dos veces al día (tres veces la dosis máxima recomendada), celecoxib no ejerció ningún efecto sobre la agregación plaquetaria ni sobre el tiempo de hemorragia en comparación con placebo. Eficacia clínica y seguridad Se han llevado a cabo diversos estudios clínicos que han confirmado la eficacia y seguridad en artrosis, artritis reumatoide y espondilitis anquilosante. Se evaluó la eficacia del celecoxib en el tratamiento de la inflamación y del dolor en la artrosis de rodilla y cadera en aproximadamente 4.200 pacientes frente a placebo o a fármacos activos en estudios clínicos controlados de hasta 12 semanas de duración. Se evaluó también en el tratamiento de la inflamación y del dolor en la artritis reumatoide en aproximadamente 2.100 pacientes incluidos en ensayos clínicos controlados con placebo o un comparador activo de hasta 24 semanas de duración. Celecoxib a dosis diarias de 200 mg-400 mg proporcionó alivio del dolor en un plazo de 24 horas tras la administración de la dosis. Se evaluó celecoxib en el tratamiento sintomático de la espondilitis anquilosante en 896 pacientes en estudios clínicos controlados frente a placebo o a fármacos activos de hasta 12 semanas de duración. En estos estudios se demostró que celecoxib a dosis de 100 mg dos veces al día, 200 mg una vez al día, 200 mg dos veces al día y 400 mg una vez al día mejoró de forma significativa el dolor, la actividad global de la enfermedad, así como la capacidad funcional en la espondilitis anquilosante. Se han realizado cinco estudios controlados, doble ciego, aleatorios que incluyeron aproximadamente 4.500 pacientes sin ulceración gastrointestinal inicial a los que se realizó endoscopia programada del tracto gastrointestinal superior (las dosis de celecoxib fueron de 50 mg a 400 mg dos veces al día). En estudios endoscópicos de doce semanas de duración, celecoxib (100-800 mg/día) se asoció con un riesgo significativamente inferior de úlceras gastroduodenales en comparación con naproxeno (1.000 mg/día) e ibuprofeno (2.400 mg/día). Los datos fueron inconsistentes en comparación con diclofenaco (150 mg/día). En dos de los estudios de 12 semanas, no hubo una diferencia significativa en el porcentaje de pacientes con ulceración gastroduodenal endoscópica entre placebo y celecoxib 200 mg dos veces al día y 400 mg dos veces al día. En un estudio de seguridad a largo plazo y prospectivo (de 6 a 15 meses de duración, estudio CLASS), 5.800 pacientes con artrosis y 2.200 pacientes con artritis reumatoide recibieron 400 mg de celecoxib dos veces al día (4 veces y 2 veces las dosis recomendadas para artrosis y artritis reumatoide, respectivamente), 800 mg de ibuprofeno tres veces al día o 75 mg de diclofenaco dos veces al día (ambos a dosis terapéuticas). El veintidós por ciento de los pacientes reclutados tomó concomitantemente dosis bajas de ácido acetilsalicílico (< 325 mg/día), principalmente para la profilaxis cardiovascular (CV). En relación a la variable de eficacia primaria de úlceras complicadas (definidas como obstrucción, perforación o hemorragias gastrointestinales), celecoxib no se diferenció significativamente ni de ibuprofeno ni de diclofenaco, individualmente. Asimismo, en el grupo combinado de AINE tampoco hubo una diferencia estadísticamente significativa en cuanto a las úlceras complicadas (riesgo relativo: 0,77, IC95%: 0,41-1,46, en base a la duración total del estudio). En cuanto a la variable combinada (úlceras sintomáticas y complicadas), la incidencia fue significativamente inferior en el grupo de celecoxib en comparación con el grupo de AINE (riesgo relativo: 0,66, IC95%: 0,45-0,97), si bien, no entre celecoxib y diclofenaco. Aquellos pacientes con celecoxib y recibiendo dosis bajas de ácido acetilsalicílico concomitantemente, experimentaron unas incidencias 4 veces superiores de úlceras complicadas en comparación con aquellos que recibieron sólo celecoxib. La incidencia de disminuciones clínicamente significativas en la hemoglobina (> 2g/dl), confirmado por pruebas repetidas, fue significativamente inferior en pacientes con celecoxib en comparación con el grupo de AINE (riesgo relativo: 0,29; IC95%: 0,17-0,48). La incidencia significativamente inferior de este acontecimiento en el grupo de celecoxib se mantuvo con o sin la utilización de ácido acetilsalicílico. En un estudio de seguridad, randomizado, prospectivo de 24 semanas en pacientes de 60 años o más o con antecedentes de úlcera gastroduodenal (excluyendo pacientes en tratamiento con ácido acetilsalicílico), se observó que el porcentaje de pacientes con descensos de hemoglobina (≥2 g/dl) y/o hematocrito (≥10%) de origen gastrointestinal (GI) confirmado o presumible, fue menor en los pacientes tratados con celecoxib 200 mg dos veces al día (N=2238) en comparación con los pacientes tratados con diclofenaco de liberación prolongada 75 mg dos veces al día más omeprazol 20 mg al día (N=2246) (0,2% versus 1,1% para los de origen GI confirmado, p= 0,004; 0,4% versus 2,4% para los de origen GI presumible, p = 0,0001). Las tasas de complicaciones GI con manifestaciones clínicas, tales como perforación, obstrucción o hemorragia fueron muy bajas, no observándose diferencias entre los dos grupos de tratamiento (4-5 por grupo).Converted with the trial version of Word Cleaner Server Version, it will only convert 75% of a document. Absorción Celecoxib se absorbe bien, alcanzándose las concentraciones plasmáticas máximas en torno a las 2-3 horas. La administración con alimentos (comida rica en grasas) retrasa la absorción de celecoxib alrededor de una hora, lo que supone un Tmax aproximado de 4 horas, y aumenta la biodisponibilidad en un 20% aproximadamente. La exposición sistémica global (AUC) de celecoxib en voluntarios adultos sanos fue equivalente cuando celecoxib se administró como cápsula entera y cuando se esparció el contenido de la cápsula en compota de manzana. No se produjeron alteraciones significativas en la Cmax, el Tmax ni el T1/2 tras la administración del contenido de la cápsula en compota de manzana. Distribución La unión a proteínas plasmáticas es del 97% a concentraciones plasmáticas terapéuticas y el medicamento no se une de forma preferente a los eritrocitos. Biotransformación El metabolismo de celecoxib se lleva a cabo principalmente a través del citocromo P450 2C9. En el plasma humano se han identificado tres metabolitos, sin actividad como inhibidores de la COX-1 y COX-2, un alcohol primario, el correspondiente ácido carboxílico y su conjugado glucurónido. La actividad del citocromo P450 2C9 se ve reducida en individuos con polimorfismos genéticos que conllevan una actividad enzimática reducida, como los homocigóticos para el polimorfo CYP2C9*3. En un estudio de farmacocinética de celecoxib 200 mg administrado una vez al día en voluntarios sanos, con genotipos CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3, o CYP2C9*3/*3, la Cmax y AUC 0-24 media de celecoxib en el día 7 fueron aproximadamente 4 veces y 7 veces, respectivamente, en sujetos con genotipo CYP2C9*3/*3 en comparación con los otros genotipos. En tres estudios separados a dosis única, incluyendo un total de 5 pacientes con genotipo CYP2C9*3/*3, el AUC 0-24 a dosis única incrementó aproximadamente en tres veces en comparación con los que presentan una metabolización normal. Se estima que la frecuencia de los homocigotos con genotipo *3/*3 es de 0,3-1,0% entre los diferentes grupos étnicos. Celecoxib debe ser administrado con precaución, en los pacientes que presenten, o se sospeche que puedan presentar una metabolización lenta por el CYP2C9 en base a antecedentes/experiencia previa con otros sustratos del CYP2C9 (ver sección 4.2). No se encontraron diferencias clínicamente significativas en los parámetros farmacocinéticos de celecoxib entre pacientes de edad avanzada de raza afro-americana y de raza caucasiana. La concentración plasmática del celecoxib se ve aumentada aproximadamente en un 100% en mujeres de edad avanzada (> 65 años). Comparados con las personas con función hepática normal, los pacientes con una insuficiencia hepática leve presentaron un incremento medio del 53% en la Cmax y del 26% en la AUC del celecoxib. Los correspondientes valores en pacientes con insuficiencia hepática moderada fueron del 41% y del 146%, respectivamente. La capacidad metabólica en los pacientes con insuficiencia leve o moderada estuvo muy bien correlacionada con sus valores de albúmina. En pacientes con insuficiencia hepática moderada (albúmina sérica de 25 - 35 g/l), el tratamiento debe iniciarse con la mitad de la dosis recomendada. No se han estudiado pacientes con insuficiencia hepática grave (albúmina sérica < 25 g/l) y celecoxib está contraindicado en este grupo de pacientes.Converted with the trial version of Word Cleaner Server Version, it will only convert 75% of a document. Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad a dosis repetidas, mutagenicidad o carcinogenicidad, aparte de los mencionados en la secciones 4.4, 4.6 y 5.1 de la Ficha Técnica. La administración oral de celecoxib en conejos, durante toda la organogénesis, a dosis ≥150 mg/kg/día (aproximadamente 2 veces la exposición en humanos tras la administración de 200 mg, 2 veces al día, en base a la AUC0-24h) provocó un aumento en la incidencia de comunicaciones interventriculares, un trastorno raro, y alteraciones fetales tales como costillas fusionadas, esternebras fusionadas y esternebras deformes. En ratas tratadas durante la organogénesis con dosis ≥30 mg/kg día (aproximadamente 6 veces la exposición en humanos tras la administración de 200 mg, 2 veces al día, en base a la AUC0-24h) se observó un aumento dosis dependiente de hernias diafragmáticas. Se trata de efectos esperados como consecuencia de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. En ratas, la exposición a celecoxib durante el desarrollo embrionario temprano resultó en pérdidas pre- y postimplantación, y redujo la supervivencia embriofetal. Converted with the trial version of Word Cleaner Server Version, it will only convert 75% of a document. Contenido de la cápsula: lactosa monohidrato lauril sulfato de sodio povidona croscarmelosa sódica estearato de magnesio La cubierta de la cápsula contiene: gelatina dióxido de titanio (E171) laurilsulfato de sodio La tinta de impresión contiene (Celecoxib Brill Pharma 100 mg): laca shellac propilenglicol óxido de hierro amarillo (E172) indigotina (E132) La tinta de impresión contiene (Celecoxib Brill Pharma 200 mg): laca shellac propilenglicol óxido de hierro amarillo (E172) No procede. Envase tipo blíster: 2 años. Envase HDPE: Utilizar dentro de los 60 días después de su apertura. Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación. Envases tipo blíster de Alu/ PVC o Alu/Alu con 2, 5, 6, 10, 20, 30, 40, 50, 60 o 100 cápsulas duras y envases HDPE con tapón de propileno a prueba de niños con 60, 100 o 500 cápsulas duras. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. Ninguna especial. BRILL PHARMA, S.L. C/ Munner, 10 08022 Barcelona España Abril 2019 Septiembre 2016 La información detallada y actualizada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) (http://www.aemps.gob.es).Converted with the trial version of Word Cleaner Server Version, it will only convert 75% of a document.
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4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
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4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia
4.6.1. Embarazo
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4.6.2. Lactancia
4.6.3. Fertilidad
4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
4.8. Reacciones adversas
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4.9. Sobredosis
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5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1. Propiedades farmacodinámicas
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5.2. Propiedades farmacocinéticas
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5.3. Datos preclínicos sobre seguridad
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6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1. Lista de excipientes
6.2. Incompatibilidades
6.3. Periodo de validez
6.4. Precauciones especiales de conservación
6.5. Naturaleza y contenido del envase
6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
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