1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Olmesartán/Hidroclorotiazida Vir 40 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con

película EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 40 mg de olmesartán medoxomilo y 12,5 mg de

hidroclorotiazida.

 

Excipientes con efecto conocido:

 

Cada comprimido recubierto con película contiene 290,70 mg de lactosa monohidrato.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

 

Comprimidos recubiertos con película, de color amarillo, ovalados, biconvexos (de 15,80-16,20 mm

de longitud, 7,30-7,70 mm de anchura y 4,70-5,50 mm de grosor), con un «L347» grabado en una cara

y la otra cara, lisa.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipertensión esencial.

 

Olmesartán/Hidroclorotiazida Vir en combinación a dosis fijas, está indicado en

adultos cuya presión arterial no puede controlarse adecuadamente con 40 mg olmesartán medoxomilo en

monoterapia.

4.2. Posología y forma de administración

Posología

 

Forma de administración

El comprimido se debe tragar con una cantidad suficiente de líquido (p. ej., un vaso de agua). El

comprimido no se debe masticar y se debe tomar a la misma hora cada día.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1 o a otros principios activos derivados de la sulfonamida (ya que la hidroclorotiazida es un medicamento derivado de la sulfonamida).

 

Insuficiencia renal (ver secciones 4.4 y 5.2).

 

Hipopotasemia resistente, hipercalcemia, hiponatremia e hiperuricemia sintomática.

 

Insuficiencia hepática de moderada a grave, colestasis y obstrucción biliar (ver sección 5.2).

 

Segundo y tercer trimestres del embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).

 

El uso concomitante de Olmesartán/Hidroclorotiazida Vir con medicamentos con aliskirén está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m2) (ver secciones 4.5 y 5.1).  

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

 

Existe evidencia de que el uso concomitante de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). En consecuencia, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la utilización combinada de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén (ver secciones 4.5 y 5.1).

 

Si se considera imprescindible la terapia de bloqueo dual, esta solo se debe llevar a cabo bajo la supervisión de un especialista y sujeta a una estrecha y frecuente monitorización de la función renal, los niveles de electrólitos y la presión arterial.

 

No se deben utilizar de forma concomitante los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.

 

Disminución del volumen intravascular

 

En pacientes con disminución del volumen o de la concentración de sodio, ocasionada por un tratamiento diurético intensivo, una dieta hiposódica, diarrea o vómitos, puede producirse una hipotensión sintomática, en especial, después de la primera dosis. Estas situaciones deberán corregirse antes de la administración de Olmesartán /Hidroclorotiazida Vir.

 

Otras situaciones en las que se dé la estimulación del sistema renino-angiotensínico-aldosterónico

 

El tratamiento con medicamentos que afectan al sistema renino-angiotensínico-aldosterónico se ha relacionado con hipotensión aguda, azotemia, oliguria o, en casos raros, con fallo renal agudo en pacientes cuyo tono vascular y función renal dependen principalmente de la actividad de este sistema (p. ej., pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave o una nefropatía subyacente, inclusive la estenosis de la arteria renal).

 

Hipertensión renovascular

 

En pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria de un único riñón funcional, tratados con medicamentos que afecten al sistema renino-angiotensínico-aldosterónico, existe un aumento del riesgo de padecer hipotensión e insuficiencia renal graves.

 

Insuficiencia renal y trasplante de riñón

 

No se debe administrar Olmesartán /Hidroclorotiazida Vir a pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (ver sección 4.3).

 

En el caso de pacientes con una insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min y < 60 ml/min) no es necesario el ajuste de la pauta posológica. No obstante, la administración de Olmesartán /Hidroclorotiazida Vir a estos pacientes se deberá efectuar con precaución y se recomienda realizar una supervisión periódica de las concentraciones séricas de potasio, creatinina y ácido úrico. En pacientes con insuficiencia renal puede aparecer una azotemia asociada a diuréticos tiacídicos. Si la insuficiencia renal progresiva es evidente, es necesario evaluar de nuevo el tratamiento y considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento diurético. No se dispone de datos respecto a la administración de Olmesartán /Hidroclorotiazida Vir en pacientes sometidos a un trasplante de riñón reciente.

 

Insuficiencia hepática

 

Actualmente no existen datos sobre olmesartán medoxomilo en pacientes con insuficiencia hepática grave.

 

Además, las pequeñas alteraciones del equilibrio hídrico y electrolítico pueden acelerar la aparición de un coma hepático en pacientes con una función hepática deficiente o hepatopatía progresiva, por lo que se debe extremar la precaución en pacientes con una insuficiencia hepática de leve a moderada (ver sección 4.2). El uso de Olmesartán /Hidroclorotiazida Vir está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave, colestasis y obstrucción biliar (ver secciones 4.3 y 5.2).

 

Estenosis valvular aórtica y mitral, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva

 

Al igual que con otros vasodilatadores, se recomienda extremar la precaución en pacientes con estenosis aórtica o mitral o con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.

 

Hiperaldosteronismo primario

 

Los pacientes con hiperaldosteronismo primario no suelen responder a los medicamentos antihipertensores que actúan a través de la inhibición del sistema renino-angiotensínico-aldosterónico. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Olmesartán /Hidroclorotiazida Vir en esta población de pacientes.

 

Efectos metabólicos y endocrinos

 

El tratamiento con tiacidas puede afectar a la tolerancia a la glucosa. En pacientes diabéticos en tratamiento con insulina o hipoglucémicos orales puede ser necesario un ajuste de la pauta posológica (ver sección 4.5). Durante el tratamiento con tiacidas puede manifestarse una diabetes sacarosa latente.

 

Se ha asociado el aumento de las concentraciones de colesterol y triglicéridos con el tratamiento diurético con tiacidas.

 

En algunos pacientes tratados con tiacidas puede aparecer hiperuricemia o gota de forma manifiesta.

 

Desequilibrio electrolítico

 

Al igual que con cualquier paciente que esté siendo tratado con diuréticos, se deberán realizar determinaciones periódicas de los electrólitos en suero a intervalos adecuados.

 

Las tiacidas, inclusive la hidroclorotiazida, pueden provocar desequilibrios hídricos o electrolíticos (entre ellos, hipopotasiemia, hiponatriemia y alcalosis hipoclorémica). Los signos indicativos de un desequilibrio hídrico o electrolítico son: sequedad de boca, sed, debilidad, letargo, somnolencia, inquietud, dolor muscular o calambres, fatiga muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y molestias gastrointestinales como náuseas o vómitos (ver sección 4.8).

 

El riesgo de padecer hipopotasemia es mayor en pacientes con cirrosis hepática, diuresis activa, en pacientes que estén recibiendo una ingesta oral inadecuada de electrólitos y en pacientes tratados con corticoesteroides o ACTH de forma simultánea (ver sección 4.5).

 

Por el contrario, puede darse una hiperpotasemia como consecuencia del antagonismo de los receptores de la angiotensina II (AT1) por el olmesartán medoxomilo de la asociación Olmesartán /Hidroclorotiazida Vir, en especial en presencia de insuficiencia renal o cardíaca y diabetes mellitus. Se recomienda realizar una supervisión adecuada de la concentración sérica de potasio en los pacientes en riesgo. Se deberá tener precaución al administrar conjuntamente Olmesartán /Hidroclorotiazida Vir y diuréticos ahorradores de potasio, complementos de potasio o sustitutos de la sal con contenido de potasio y otros medicamentos que puedan aumentar las concentraciones séricas de potasio (o. ej., heparina) (ver sección 4.5).

 

No existen datos que evidencien que el olmesartán medoxomilo reduzca o prevenga la hiponatriemia inducida por los diuréticos. La carencia de cloruro suele ser leve y no suele precisar tratamiento.

 

Las tiacidas pueden disminuir la excreción urinaria del calcio y provocar un aumento intermitente y leve del calcio sérico en ausencia de trastornos conocidos del metabolismo del calcio. La hipercalcemia puede ser un indicio de un hiperparatiroidismo encubierto. El tratamiento con tiacidas se deberá interrumpir antes de realizar pruebas de la función paratiroidea.

 

Se ha demostrado que las tiacidas aumentan la excreción urinaria del magnesio, lo que puede provocar una hipomagnesemia.

 

En pacientes edematosos se puede producir una hiponatremia por hemodilución en épocas de mucho calor.

 

Litio

 

Al igual que con otros medicamentos que contengan una combinación de antagonistas de los receptores de la angiotensina II y tiacida, no se recomienda la administración conjunta de Olmesartán /Hidroclorotiazida  Vir y litio (ver sección 4.5).

 

Enteropatía tipo esprúe

Con una frecuencia muy rara se han notificado casos de diarrea crónica grave con pérdida de peso considerable en pacientes que toman olmesartán tras pocos meses o hasta años después de haber iniciado el tratamiento, posiblemente causada por una reacción de hipersensibilidad localizada de aparición retardada. En las biopsias intestinales de pacientes se observó, a menudo, atrofia de las vellosidades. Si un paciente desarrolla estos síntomas durante el tratamiento con olmesartán, se deben descartar otras etiologías. En los casos en los que no se identifique ninguna otra etiología se debe considerar suspender el tratamiento con olmesartán medoxomilo. En los casos donde los síntomas desaparezcan y la enteropatía tipo esprúe se confirme mediante biopsia, no se debe reiniciar el tratamiento con olmesartán medoxomilo.

 

Cáncer de piel no-melanoma

Se ha observado un aumento del riesgo de cáncer de piel no-melanoma (CPNM) [carcinoma basocelular (CBC) y carcinoma de células escamosas (CEC)] con la exposición a dosis acumuladas crecientes de hidroclorotiazida (HCTZ) en dos estudios epidemiológicos, con base en el Registro Nacional Danés de cáncer. Los efectos fotosensibilizantes de la HCTZ podrían actuar como un posible mecanismo del CPNM.

Se informará a los pacientes tratados con HCTZ del riesgo de CPNM y se les indicará que se revisen de manera periódica la piel en busca de lesiones nuevas y que informen de inmediato cualquier lesión de la piel sospechosa. Se indicarán a los pacientes las posibles medidas preventivas, como limitar la exposición a la luz solar y a los rayos UV y, en caso de exposición, utilizar protección adecuada para reducir al mínimo el riesgo de cáncer de piel. Las lesiones de piel sospechosas se deben evaluar de forma rápida, incluidos los análisis histológicos de biopsias. Además, puede ser necesario reconsiderar el uso de HCTZ en pacientes que hayan experimentado previamente un CPNM (ver también sección 4.8).

 

Derrame coroideo, miopía aguda y glaucoma secundario de ángulo cerrado

 

Los medicamentos con sulfonamida o medicamentos derivados de sulfonamida pueden causar una reacción idiosincrásica que dé lugar a un derrame coroideo con defecto del campo visual, miopía transitoria o glaucoma agudo de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen la aparición aguda de una agudeza visual disminuida o dolor ocular y ocurre normalmente entre unas horas hasta unas semanas después del comienzo del tratamiento. El glaucoma agudo de ángulo cerrado puede no tratado puede conducir a una pérdida de visión permanente. El tratamiento primario es suspender la ingesta lo más rápido posible. Es posible que se deban considerar tratamientos médicos o quirúrgicos inmediatos si la presión intraocular permanece sin control. Los factores de riesgo para desarrollar glaucoma agudo de ángulo cerrado pueden incluir antecedentes de alergia a la sulfonamida o la penicilina.

 

 

Diferencias étnicas

 

Al igual que con otros antagonistas de los receptores de la angiotensina II, el efecto hipotensor de olmesartán medoxomilo es menor en la población afroamericana que en las demás, posiblemente debido a una mayor prevalencia de las concentraciones bajas de renina entre la población hipertensa de raza negra.

 

Pruebas antidopaje

 

La hidroclorotiazida que contiene este medicamento podría dar un resultado positivo de las pruebas analíticas en las pruebas antidopaje.

 

Embarazo

 

No se debe iniciar ningún tratamiento con antagonistas de los receptores de la angiotensina II durante el embarazo. Salvo que se considere fundamental continuar el tratamiento con el antagonista de los receptores de la angiotensina II, las pacientes que tengan la intención de quedarse embarazadas deberán cambiar a otro tratamiento antihipertensor que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, se deberá interrumpir de inmediato el tratamiento con los antagonistas de los receptores de la angiotensina II y, si procede, iniciar otro tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).

 

Otras

 

En la arteriosclerosis general, siempre existe el riesgo de que un descenso excesivo de la presión arterial en pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular isquémica pueda provocar un infarto de miocardio o un ictus.

 

Se pueden producir reacciones de hipersensibilidad a la hidroclorotiazida en pacientes con o sin antecedentes de alergia o asma bronquial, aunque son más probables en pacientes con antecedentes de este tipo.

 

Se han notificado casos de exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico con el uso de diuréticos tiacídicos.

 

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.   

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Posibles interacciones relacionadas con la combinación Olmesartán/Hidroclorotiazida Vir:

 

Uso simultáneo no recomendado

 

Litio:

 

Se han notificado casos de aumentos reversibles y toxicidad de las concentraciones del litio sérico durante la administración simultanea de litio e inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina y, en casos raros, con los antagonistas de los receptores de la angiotensina II. Además, las tiacidas disminuyen la eliminación renal del litio y, como consecuencia de ello, el riesgo de toxicidad por litio puede aumentar. Por lo tanto, no se recomienda el uso combinado de Olmesartán/Hidroclorotiazida Vir y litio (ver sección 4.4). Si se considera que el uso de esta combinación es imprescindible, se recomienda llevar un control minucioso de las concentraciones séricas de litio.

 

Uso simultáneo que precisa precaución

 

Baclofeno:

 

Puede producirse un aumento del efecto antihipertensor.

 

Antinflamatorios no esteroideos:

 

Los AINE (es decir, el ácido acetilsalicílico [> 3 g/día], los inhibidores de la COX 2 y los AINE no selectivos) pueden disminuir el efecto antihipertensor de los diuréticos tiacídicos y los antagonistas de los receptores de la angiotensina II.

 

En algunos pacientes con la función renal alterada (p. ej., pacientes deshidratados o pacientes de edad avanzada con la función renal alterada), la administración conjunta de antagonistas de los receptores de la angiotensina II y agentes inhibidores de la ciclooxigenasa puede provocar un deterioro mayor de la función renal, inclusive un posible fallo renal agudo, que suele ser reversible. Por lo tanto, la combinación deberá administrarse con precaución, en especial, en los pacientes de edad avanzada. Se deberá hidratar adecuadamente a los pacientes y se deberá considerar el control de la función renal tras el inicio del tratamiento simultáneo y de forma periódica, a partir de entonces.

 

Uso simultáneo que se debe tener en cuenta

 

Amifostina:

 

Puede producirse un aumento del efecto antihipertensor.

 

Otros antihipertensores:

 

El efecto hipotensor de Olmesartán/Hidroclorotiazida Vir puede aumentar con el uso simultáneo de otros medicamentos antihipertensores.

 

Alcohol, barbitúricos, opioides o antidepresivos

 

Pueden potenciar la hipotensión ortostática.

 

Posibles interacciones relacionadas con olmesartán medoxomilo:

 

Los datos de los estudios clínicos han demostrado que el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante el uso combinado de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén se asocia con una mayor frecuencia de acontecimientos adversos tales como hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo agente con efecto sobre el SRAA (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.1).

 

Uso simultáneo no recomendado

 

Medicamentos que afectan a las concentraciones de potasio:

 

Según la experiencia obtenida con el uso de otros medicamentos que afectan al sistema renino-angiotensínico, el uso simultáneo de diuréticos ahorradores de potasio, complementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan aumentar las concentraciones séricas de potasio (p. ej., heparina, IECA) puede provocar un aumento del potasio sérico (ver sección 4.4). Si se tienen que prescribir medicamentos que afecten a las concentraciones de potasio en combinación con Olmesartán/Hidroclorotiazida Vir, se recomienda controlar las concentraciones plasmáticas de potasio.

 

Colesevelam, agente secuestrador de ácidos biliares:

 

La administración concomitante con colesevelam hidrocloruro, agente secuestrador de ácidos biliares, reduce la exposición sistémica y la concentración plasmática máxima de olmesartán y reduce el t½. La administración de olmesartán medoxomilo al menos 4 horas antes de colesevelam hidrocloruro, disminuyó el efecto de la interacción de los medicamentos. Se debe considerar la administración de olmesartán medoxomilo al menos 4 horas antes de colesevelam hidrocloruro (ver sección 5.2).

 

Información adicional

 

Después del tratamiento con antiácidos (hidróxido de aluminio y magnesio) se ha observado una disminución modesta de la biodisponibilidad del olmesartán.

 

El olmesartán medoxomilo no tiene ningún efecto significativo en la farmacocinética o la farmacodinámica de la warfarina o en la farmacocinética de la digoxina.

 

La administración conjunta de olmesartán medoxomilo y pravastatina no ha mostrado efectos significativos en la farmacocinética de ninguno de ellos en sujetos sanos.

 

El olmesartán no mostró efectos inhibidores clínicamente significativos en las enzimas humanas del citocromo P450 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 in vitro y los efectos inductores en las actividades del citocromo P450 en ratas fueron mínimos o ninguno. No se prevé ninguna interacción clínicamente significativa entre el olmesartán y los medicamentos metabolizados por las enzimas del citocromo P450 citadas anteriormente.

 

Posibles interacciones relacionadas con la hidroclorotiazida:

 

Uso simultáneo no recomendado

 

Medicamentos que afectan a las concentraciones de potasio:

 

El efecto reductor de las concentraciones de potasio de la hidroclorotiazida (ver sección 4.4) puede verse potenciado con el uso simultáneo de otros medicamentos asociados a la pérdida de potasio e hipopotasemia (p. ej., otros diuréticos caliuréticos, laxantes, corticoesteroides, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica o derivados del ácido salicílico). Por lo que no se recomienda el uso concomitante de estos medicamentos.

 

Uso simultáneo que precisa precaución

 

Sales de calcio:

 

Los diuréticos tiacídicos pueden aumentar las concentraciones de calcio en suero, debido a la disminución de la excreción. Si es necesario prescribir complementos de calcio, se deberán controlar las concentraciones del calcio sérico y ajustar la dosis de calcio como corresponda.

 

Colestiramina y resinas de colestipol:

 

La absorción de la hidroclorotiazida se ve disminuida en presencia de resinas de intercambio aniónico.

 

Glucósidos digitálicos:

 

La hipopotasemia o hipomagnesemia inducidas por las tiacidas pueden favorecer la aparición de arritmias cardíacas inducidas por los digitálicos.

 

Medicamentos que se ven afectados por las alteraciones del potasio en suero:

 

Se recomienda el control periódico del potasio en suero y la realización de ECG cuando se administre Olmesartán/Hidroclorotiazida Vir con medicamentos que se vean afectados por las alteraciones del potasio sérico (p. ej., glucósidos digitálicos y antiarrítmicos) y los siguientes medicamentos inductores de taquicardias ventriculares en entorchado (taquicardia ventricular) (inclusive algunos antiarrítmicos), ya que la hipopotasemia es un factor de predisposición de taquicardias ventriculares en entorchado (taquicardia ventricular):

 

  • Antiarrítmicos de clase Ia (p. ej., quinidina, hidroquinidina, disopiramida).

 

  • Antiarrítmicos de clase III (p. ej., amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida).

 

  • Algunos antipsicóticos (p. ej., tioridacina, clorpromacina, levomepromacina, trifluoperacina, ciamemacina, sulpirida, sultoprida, amisulprida, tiaprida, pimocida, haloperidol, droperidol).

 

  • Otros (p. ej., bepridilo, cisaprida, difemanilo, eritromicina i.v., halofantrina, mizolastina, pentamidina, esparfloxacina, terfenadina, vincamina i.v.).

 

Miorrelajantes no despolarizantes (p. ej., tubocurarina):

 

La hidroclorotiazida puede potenciar el efecto de los miorrelajantes no despolarizantes.

 

Anticolinérgicos (p. ej., atropina, biperideno):

 

Aumentan la biodisponibilidad de los diuréticos del tipo de las tiacidas mediante la disminución de la motilidad gastrointestinal y la velocidad de vaciamiento gástrico.

 

Antidiabéticos (orales e insulina):

 

El tratamiento con una tiacida puede afectar a la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario un ajuste de la dosis del antidiabético (ver sección 4.4).

 

Metformina:

 

La metformina se deberá emplear con precaución, ya que existe el riesgo de una acidosis láctica inducida por un posible fallo de la función renal asociado a la hidroclorotiazida.

 

Betabloqueantes y diazóxido:

 

El efecto hiperglucemiante de los betabloqueantes y el diazóxido puede verse potenciado por las tiacidas.

 

Aminas vasotensoras (p. ej., norepinefrina):

 

El efecto de las aminas vasotensoras puede verse disminuido.

 

Medicamentos utilizados en el tratamiento de la gota (probenecida, sulfinpirazona y alopurinol):

 

Puede ser necesario el ajuste de la dosis de los medicamentos uricosúricos, ya que la hidroclorotiazida puede aumentar la concentración de ácido úrico en suero. Puede ser necesario un aumento de la dosis de la probenecida o de la sulfinpirazona. La administración conjunta de una tiacida puede aumentar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad al alopurinol.

 

Amantadina:

 

Las tiacidas pueden aumentar el riesgo de padecer efectos adversos provocados por la amantadina.

 

Citotóxicos (p. ej., ciclofosfamida, metotrexato):

 

Las tiacidas pueden disminuir la excreción renal de los medicamentos citotóxicos y potenciar sus efectos mielodepresores.

 

Salicilatos:

 

En el caso de dosis elevadas de salicilatos, la hidroclorotiazida podría potenciar el efecto tóxico de los salicilatos en el sistema nervioso central.

 

Metildopa:

 

Se han notificado casos aislados de anemia hemolítica con el uso simultáneo de hidroclorotiazida y metildopa.

 

Ciclosporina:

 

El tratamiento simultáneo con ciclosporina puede aumentar el riesgo de hiperuricemia y complicaciones gotosas.

 

Tetraciclinas:

 

La administración simultánea de tetraciclinas y tiacidas aumenta el riesgo de que se produzca un aumento de la urea inducido por la tetraciclina. Probablemente esta interacción no es aplicable a la doxiciclina.   

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

(ver sección 4.3.)

 

Teniendo en cuenta los efectos en el embarazo de cada uno de los principios activos de esta combinación, no se recomienda utilizar Olmesartán/Hidroclorotiazida Vir durante el primer trimestre del embarazo (ver sección 4.4). Olmesartán/Hidroclorotiazida Vir está contraindicado durante el segundo y el tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).

 

Olmesartán medoxomilo

 

No se recomienda utilizar antagonistas de los receptores de la angiotensina II durante el primer trimestre del embarazo (ver sección 4.4). Los antagonistas de los receptores de la angiotensina II están contraindicados durante el segundo y el tercer trimestre del embarazo (ver sección 4.3 y 4.4).

 

Los datos epidemiológicos sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no son concluyentes; sin embargo, no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. Aunque no hay datos epidemiológicos controlados sobre el riesgo que conlleva la administración de antagonistas de los receptores de la angiotensina II, pueden existir riesgos similares para este tipo de medicamentos. Salvo que se considere fundamental continuar el tratamiento con el antagonista de los receptores de la angiotensina, las pacientes que tengan la intención de quedarse embarazadas deberán cambiar a otro tratamiento antihipertensor que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, se deberá interrumpir de inmediato el tratamiento con los antagonistas de los receptores de la angiotensina II y, si procede, iniciar otro tratamiento alternativo.

 

La exposición al tratamiento con antagonistas de los receptores de la angiotensina II durante el segundo y el tercer trimestre de embarazo induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia). (Ver también la sección 5.3).

 

Si se produce una exposición a antagonistas de los receptores de la angiotensina II a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una ecografía para comprobar la función renal y el cráneo.

 

Se deberá realizar un seguimiento estrecho de los lactantes cuyas madres hayan tomado antagonistas de los receptores de la angiotensina II por si se produce hipotensión (ver también las secciones 4.3 y 4.4).

 

Hidroclorotiazida

 

La experiencia sobre el uso de hidroclorotiazida durante el embarazo es limitada, en especial, durante el primer trimestre. Los estudios realizados en animales son insuficientes.

 

La hidroclorotiazida atraviesa la placenta. Teniendo en cuenta el mecanismo de acción farmacológico de la hidroclorotiazida, su uso durante el segundo y el tercer trimestre del embarazo puede comprometer la perfusión fetoplacentaria y puede provocar efectos fetales y neonatales como ictericia, alteraciones del equilibrio electrolítico y trombocitopenia.

 

La hidroclorotiazida no se debe emplear para tratar el edema gestacional, la hipertensión gestacional o la preeclampsia, por el riesgo de disminución del volumen plasmático y de hipoperfusión placentaria, sin ningún efecto beneficioso sobre el curso de la enfermedad.

 

La hidroclorotiazida no se debe usar para tratar la hipertensión esencial en mujeres embarazadas, salvo en situaciones excepcionales en las que no se pueda utilizar ningún otro tratamiento. 

 

Lactancia

Olmesartán medoxomilo

 

Puesto que no existe información referente al uso de Olmesartán/Hidroclorotiazida Vir durante la lactancia, no se recomienda el uso de este medicamento y es preferible usar otros tratamientos cuyos perfiles de seguridad en el período de lactancia sean más conocidos, en especial, durante la lactancia de recién nacidos o prematuros.

 

Hidroclorotiazida

 

La hidroclorotiazida se excreta en la leche materna. Las tiacidas, administradas en dosis elevadas, provocan una diuresis intensa que puede inhibir la producción de leche. No se recomienda el uso de Olmesartán/Hidroclorotiazida Vir durante la lactancia. En el caso de que se utilice Olmesartán /Hidroclorotiazida Vir durante la lactancia, se deberán emplear las dosis más bajas posibles.

 

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Es poco probable que Olmesartán/Hidroclorotiazida Vir afecte a la capacidad para conducir o utilizar máquinas. Los pacientes tratados con antihipertensivos pueden experimentar ocasionalmente mareos o fatiga, lo que puede alterar la capacidad de reacción. 

4.8. Reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia durante el tratamiento con Olmesartán/Hidroclorotiazida Vir son cefalea (2,9 %), mareo (1,9 %) y fatiga (1,0 %).

 

La hidroclorotiazida puede provocar o exacerbar la hipovolemia, lo que puede conducir a un desequilibrio electrolítico (ver sección 4.4).

 

En ensayos clínicos en los que participaron 1155 pacientes que fueron tratados con combinaciones de olmesartán medoxomilo/Hidroclorotiazida, con unas dosis de 20/12,5 mg o 20/25 mg y 466 pacientes que fueron tratados con placebo durante períodos de un máximo de 21 meses, la frecuencia global de las reacciones adversas del tratamiento combinado con olmesartán medoxomilo/Hidroclorotiazida fue semejante a las del tratamiento con placebo. Las retiradas del tratamiento debidas a reacciones adversas también fueron similares en el tratamiento con olmesartán medoxomilo/Hidroclorotiazida 20/12,5 mg-20/25 mg (2 %) y el placebo (3 %). En general, la frecuencia de las reacciones adversas de olmesartán medoxomilo/Hidroclorotiazida respecto al placebo no pareció estar relacionada con la edad (< 65 años, en comparación con ≥ 65 años), el sexo o el origen étnico, aunque la frecuencia de los mareos fue ligeramente superior en los pacientes con una edad igual o de más de (≥) 75 años.

 

Además, la seguridad de Olmesartán/Hidroclorotiazida Vir a dosis elevadas se investigó en ensayos clínicos en 3709 pacientes que recibieron una combinación de olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida con una concentración de la dosis de 40 mg/12,5 mg y 40 mg/25 mg.

 

En la tabla siguiente se resumen las reacciones adversas de Olmesartán/Hidroclorotiazida Vir observadas en los ensayos clínicos, los estudios de farmacovigilancia poscomercialización y las notificadas de forma espontánea, así como las reacciones adversas de cada uno de los principios activos por separado (olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida), según sus perfiles de seguridad conocidos.

 

Para clasificar la incidencia de las reacciones adversas se ha empleado la terminología siguiente: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000);muy raras (<1/10.000).

 

MedDRA

Sistema de clasificación de órganos

Reacciones adversas

Frecuencia

 

 

Olmesartán/Hidroclorotiazida Vir

Olmesartán

HCTZ

Infecciones e infestaciones

Sialoadenitis

 

 

Raras

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos)

 

Cáncer de piel no-melanoma (carcinoma basocelular y carcinoma de células escamosas)

 

 

 

No conocida

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Anemia aplásica

 

 

Raras

Supresión de la médula ósea

 

 

Raras

Anemia hemolítica

 

 

Raras

Leucopenia

 

 

Raras

Neutropenia/Agranulocitosis

 

 

Raras

Trombocitopenia

 

Poco frecuentes

Raras

Trastornos del sistema inmunológico

Reacciones anafilácticas

 

Poco frecuentes

Poco frecuentes

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Anorexia

 

 

Poco frecuentes

Glucosuria

 

 

Frecuentes

Hipercalcemia

 

 

Frecuentes

Hipercolesterolemia

Poco frecuentes

 

Muy frecuentes

Hiperglucemia

 

 

Frecuentes

Hiperpotasemia

 

Raras

 

Hipertrigliceridemia

Poco frecuentes

Frecuentes

Muy frecuentes

Hiperuricemia

Poco frecuentes

Frecuentes

Muy frecuentes

Hipocloremia

 

 

Frecuentes

Alcalosis hipoclorémica

 

 

Muy raras

Hipopotasemia

 

 

Frecuentes

Hipomagnesemia

 

 

Frecuentes

Hiponatriemia

 

 

Frecuentes

Hiperamilasema

 

 

Frecuentes

Trastornos psiquiátricos

Apatía

 

 

Raras

Depresión

 

 

Raras

Inquietud

 

 

Raras

Trastornos del sueño

 

 

Raras

Trastornos del sistema nervioso

Estado confusional

 

 

Frecuentes

Convulsiones

 

 

Raras

Alteraciones del nivel de consciencia (como pérdida de consciencia)

Raras

 

 

Mareo/sensación de mareo

Frecuentes

Frecuentes

Frecuentes

Cefalea

Frecuentes

Frecuentes

Raras

Pérdida del apetito

 

 

Poco frecuente

Parestesia

 

 

Raras

Mareo ortostático

Poco frecuentes

 

 

Somnolencia

Poco frecuentes

 

 

Síncope

Poco frecuentes

 

 

Trastornos oculares

Lagrimeo aumentado

 

 

Raras

Visión borrosa pasajera

 

 

Raras

Empeoramiento de una miopía preexistente

 

 

Poco frecuentes

Xantopsia

 

 

Raras

Derame coroideo

 

 

Frecuencia no conocida

Trastornos del oído y del laberinto

Vértigo

Poco frecuentes

Poco frecuentes

Raras

Trastornos cardíacos

Angina de pecho

 

Poco frecuentes

 

Arritmias cardíacas

 

 

Raras

Palpitaciones

Poco frecuentes

 

 

Trastornos vasculares

Embolia

 

 

Raras

Hipotensión

Poco frecuentes

Raras

 

Angitis necrosante (vasculitis, vasculitis cutánea)

 

 

Raras

Hipotensión ortostática

Poco frecuentes

 

Poco frecuentes

Trombosis

 

 

Raras

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Bronquitis

 

Frecuentes

 

Tos

Poco frecuentes

Frecuentes

 

Disnea

 

 

Raras

Neumonia intersticial

 

 

Raras

Faringitis

 

Frecuentes

 

Edema pulmonar

 

 

Raras

Dificultad respiratoria

 

 

Poco frecuentes

Rinitis

 

Frecuentes

 

Trastornos gastrointestinales

Dolor abdominal

Poco frecuentes

Frecuentes

Frecuentes

Estreñimiento

 

 

Frecuentes

Diarrea

Poco frecuentes

Frecuentes

Frecuentes

Dispepsia

Poco frecuentes

Frecuentes

 

Irritación gástrica

 

 

Frecuentes

Gastroenteritis

 

Frecuentes

 

Meteorismo

 

 

Frecuentes

Náuseas

Poco frecuentes

Frecuentes

Frecuentes

Pancreatitis

 

 

Raras

Íleo paralítico

 

 

Muy raras

Vómitos

Poco frecuentes

Poco frecuentes

Frecuentes

Trastornos hepatobiliares

Colecistitis aguda

 

 

Raras

Ictericia (ictericia colestásica intrahepática)

 

 

Raras

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Dermatitis alérgica

 

Poco frecuentes

 

Reacciones cutáneas anafilácticas

 

 

Raras

Edema angioneuropático

Raras

Raras

 

Reacciones cutáneas parecidas al lupus eritematoso

 

 

Raras

Eccema

Poco frecuentes

 

 

Eritema

 

 

Poco frecuentes

Exantema

 

Poco frecuentes

 

Fotosensibilidad

 

 

Poco frecuentes

Prurito

 

Poco frecuentes

Poco frecuentes

Púrpura

 

 

Poco frecuentes

Erupción

Poco frecuentes

Poco frecuentes

Poco frecuentes

Reactivación del lupus eritematoso cutáneo

 

 

Raras

Necrólisis epidérmica tóxica

 

 

Raras

Urticaria

Raras

Poco frecuentes

Poco frecuentes

Trastornso musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Artralgia

Poco frecuentes

 

 

Artritis

 

Frecuentes

 

Dolor de espalda

Poco frecuentes

Frecuentes

 

Espasmos musculares

Poco frecuentes

Raras

 

Debilidad muscular

 

 

Raras

Mialgia

Poco freucuentes

Poco frecuentes

 

Dolor en las extremidades

Poco frecuentes

 

 

Paresia

 

 

Raras

Dolor óseo

 

Frecuentes

 

Trastornos renales y urinario

Insuficiencia renal aguda

Raras

Raras

 

Hematuria

Poco frecuentes

Frecuentes

 

Nefritis intersiticial

 

 

Raras

Insuficiencia renal

 

Raras

 

Disfunción renal

 

 

Raras

Infección del tracto urinario

 

Frecuentes

 

Rrastornos del aparato reproductor y de la mama

Disfunción eréctil

Poco frecuentes

 

Poco frecuentes

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Astenia

Frecuentes

Poco frecuentes

 

Dolor torácico

Frecuentes

Frecuentes

 

Edema facial

 

Poco frecuentes

 

Fatiga

Frecuentes

Frecuentes

 

Fiebre

 

 

Raras

Síntomas pseudogripales

 

Frecuentes

 

Letargo

 

Raras

 

Malestar general

Raras

Poco frecuentes

 

Dolor

 

Frecuentes

 

Edema periférico

Frecuentes

Frecuentes

 

Debilidad

Poco frecuentes

 

 

Exploraciones complementarias

Aumento de la concentración de alanina-aminotransferasa

Poco frecuentes

 

 

Aumento de la concentración de aspartato-aminotransferasa

Poco frecuentes

 

 

Aumento de la concentración de calcio en sangre

Poco frecuentes

 

 

Aumento de la concentración de creatinina en sangre

Poco frecuentes

Raras

Frecuentes

Aumento de la concentración de creatinina-cinasa en sangre

 

Frecuentes

 

Aumento de de la concentración de glucosa en sangre

Poco frecuentes

 

 

Disminución del hematocrito

Raras

 

 

Disminución de la concentración de hemoglobina en sangre

Raras

 

 

Aumento de la concentración de lípidos en sangre

Poco frecuentes

 

 

Disminución de la concentración de potasio en sangre

Poco frecuentes

 

 

Aumento de la concentración de potasio en sangre

Poco frecuentes

 

 

Aumento de la concentración de urea en sangre

Poco frecuentes

Frecuentes

Frecuentes

Aumento de la concentración de nitrógeno ureico en sangre

Raras

 

 

Aumento de la concentracion de ácido úrico en sangre

Raras

 

 

Aumento de la concentración de

γ-glutamil-transferasa

Poco frecuentes

 

 

Aumento de la concentración de enzimas hepáticas

 

Frecuentes

 

Se han notificado casos raros de rabdomiólisis en la asociación temporal con la ingesta de inhibidores de los receptores de la angiotensina II.

 

Cáncer de piel no-melanoma: con base en los datos disponibles de estudios epidemiológicos, se ha observado una asociación dependiente de la dosis acumulada entre HCTZ y el CPNM (ver también las secciones 4.4 y 5.1).

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es

 

4.9. Sobredosis

 

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antagonistas de angiotensina II y diuréticos, código ATC: C09D A 08.

 

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos

 

Olmesartán /Hidroclorotiazida Vir es una combinación de un antagonista de los receptores de la angiotensina II —el olmesartán medoxomilo— y un diurético tiacídico —la hidroclorotiazida. La combinación de estos principios activos tiene un efecto antihipertensor aditivo y reduce la presión arterial en mayor grado que la administración de cada uno de los principios activos en monoterapia.

 

La administración única diaria de Olmesartán /Hidroclorotiazida Vir proporciona una reducción eficaz y suave de la presión arterial durante el intervalo de la dosis de 24 horas.

 

El olmesartán medoxomilo es un antagonista selectivo de los receptores de la angiotensina II (tipo AT1) activo por vía oral. La angiotensina II es la principal hormona vasoactiva del sistema renino-angiotensínico-aldosterónico y desempeña una función muy importante en la fisiopatología de la hipertensión. Los efectos de la angiotensina II incluyen vasoconstricción, estimulación de la síntesis y la liberación de aldosterona, estimulación cardíaca y reabsorción de sodio en los riñones. El olmesartán bloquea la vasoconstricción y los efectos secretores de aldosterona de la angiotensina II mediante la inhibición de los receptores AT1 de los tejidos, lo que incluye el músculo liso vascular y la glándula suprarrenal. La acción de olmesartán es independiente del origen o de la vía de síntesis de la angiotensina II. El antagonismo selectivo del olmesartán de los receptores de la angiotensina II (AT1) da como resultado un aumento de las concentraciones plasmáticas de renina y de las concentraciones de angiotensina I y II, así como cierta disminución de las concentraciones plasmáticas de aldosterona.

 

En la hipertensión, el olmesartán medoxomilo provoca una disminución prolongada dependiente de la dosis de la presión arterial. No se dispone de datos de hipotensión de primera dosis, taquifilaxia durante tratamientos prolongados ni de hipertensión recidivante después de la interrupción brusca del tratamiento.

 

La administración única diaria de olmesartán medoxomilo proporciona una reducción eficaz y suave de la presión arterial durante el intervalo de la dosis de 24 horas. La administración única diaria produce disminuciones de la presión arterial semejantes a las de la administración de dos veces al día con la misma dosis total diaria.

 

Con el tratamiento continuo, las disminuciones máximas de la presión arterial se obtienen a las 8 semanas del inicio del tratamiento, aunque un porcentaje importante del efecto hipotensor ya se observa a las 2 semanas de tratamiento.

 

Todavía no se conoce el efecto de olmesartán medoxomilo en la mortalidad y la morbilidad.

 

El estudio “Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention” (ROADMAP) realizado en 4.447 pacientes con diabetes tipo 2, normoalbuminuria y al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, investigó si el tratamiento con olmesartán podría retrasar la aparición de microalbuminuria. Durante un seguimiento de una duración media de 3,2 años, los pacientes recibieron olmesartán o placebo junto con otros agentes antihipertensivos, exceptuando los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) o antagonistas del receptor de la angiotensina II.

 

El estudio demostró, para la variable principal, una reducción significativa del riesgo en el tiempo de aparición de microalbuminuria a favor de olmesartán. Después del ajuste por diferencia de la presión arterial esta reducción del riesgo ya no era estadísticamente significativa. El 8,2% (178 de 2.160) de los pacientes en el grupo olmesartán y el 9,8% (210 de 2.139) en el grupo placebo desarrollaron microalbuminuria.

 

Para las variables secundarias, se produjeron acontecimientos cardiovasculares en 96 pacientes (4,3%) con olmesartán y en 94 pacientes (4,2%) con placebo. La incidencia de mortalidad cardiovascular fue mayor en el tratamiento con olmesartán comparado con placebo (15 pacientes (0,7%) frente a 3 pacientes (0,1%)), a pesar de las tasas similares de accidente cerebrovascular no letal (14 pacientes (0,6%) frente a 8 pacientes (0,4%)), infarto de miocardio no letal (17 pacientes (0,8%) frente a 26 pacientes (1,2%)) y mortalidad no cardiovascular (11 pacientes (0,5%) frente a 12 pacientes (0,5%)). La mortalidad global con olmesartán fue mayor numéricamente (26 pacientes (1,2%) frente a 15 pacientes (0,7%)), debida principalmente a un mayor número de acontecimientos cardiovasculares letales.

 

El estudio “Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial” (ORIENT) investigó los efectos de olmesartán sobre los resultados renales y cardiovasculares en 577 pacientes aleatorizados japoneses y chinos con diabetes tipo 2 y nefropatía manifiesta. Durante un seguimiento medio de 3,1 años, los pacientes recibieron olmesartán o placebo, junto con otros agentes antihipertensivos, incluyendo IECAs.

 

La variable principal compuesta (tiempo hasta aparición del primer evento de duplicación de los niveles de creatinina sérica, enfermedad renal terminal y muerte por cualquier causa) se produjo en 116 pacientes en el grupo de olmesartán (41,1%) y 129 pacientes en el grupo placebo (45,4%) (HR: 0,97 (95% CI: 0,75 a 1,24);p = 0,791). La variable cardiovascular secundaria compuesta se presentó en 40 pacientes tratados con olmesartán (14,2%) y 53 pacientes tratados con placebo (18,7%). Esta variable cardiovascular secundaria compuesta incluyó muerte cardiovascular en 10 (3,5%) pacientes que recibieron olmesartán frente a 3 (1,1%) que recibieron placebo, la mortalidad global en 19 (6,7%) frente a 20 (7,0%), el accidente cerebrovascular no letal en 8 (2,8%) frente a 11 (3,9%) y el infarto de miocardio no letal en 3 (1,1%) frente a 7 (2,5%), respectivamente.

 

La hidroclorotiazida es un diurético tiacídico. No se conoce por completo el mecanismo del efecto antihipertensor de los diuréticos tiacídicos. Las tiacidas afectan a los mecanismos tubulares renales de reabsorción de electrólitos y aumentan directamente la excreción de sodio y cloruro en cantidades aproximadamente equivalentes. La acción diurética de la hidroclorotiazida disminuye el volumen plasmático, aumenta la actividad de la renina en plasma y aumenta la secreción de aldosterona, con el consiguiente aumento de la pérdida de bicarbonato y potasio urinarios, y disminuye la concentración del potasio en suero. La unión de la renina-aldosterona está mediada por la angiotensina II, por lo que la administración conjunta de un antagonista de los receptores de angiotensina II tiende a revertir la pérdida de potasio asociada a estos diuréticos tiacídicos. Con la hidroclorotiazida, la diuresis aparece aproximadamente a las 2 horas y el efecto máximo se alcanza al cabo de unas 4 horas tras la administración de la dosis, mientras que la acción tiene una duración aproximada de 6-12 horas.

 

Los estudios epidemiológicos han demostrado que el tratamiento a largo plazo con hidroclorotiazida en monoterapia disminuye el riesgo de mortalidad y morbilidad cardiovasculares. 

Mecanismo de acción

 

Eficacia clínica y seguridad

La combinación de olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida produce una reducción aditiva de la presión arterial, que suele aumentar con la dosis de cada uno de los principios activos. En los estudios agrupados controlados con placebo, la administración de las combinaciones de 20/12,5 mg y 20/25 mg de olmesartán medoxomilo/Hidroclorotiazida produjo unas reducciones medias (corregidas con la resta del grupo placebo) de la presión arterial sistólica/diastólica en equilibrio de 12/7 mm Hg y 16/9 mm Hg, respectivamente. La edad y el sexo no tuvieron ningún efecto clínicamente significativo en la respuesta al tratamiento combinado con olmesartán medoxomilo/Hidroclorotiazida.

 

La administración de 12,5 mg y 25 mg de hidroclorotiazida a pacientes que no estaban controlados adecuadamente con 20 mg de olmesartán medoxomilo en monoterapia proporcionó unas disminuciones adicionales de las tensiones sistólica/diastólica en 24 horas, medidas con una supervisión ambulatoria de la presión arterial, de 7/5 mm Hg y 12/7 mm Hg, respectivamente, en comparación con la monoterapia basal de olmesartán medoxomilo. Las disminuciones medias adicionales de la presión arterial sistólica/diastólica en equilibrio, en comparación con el valor basal y medidas de la forma habitual, fueron de 11/10 mm Hg y 16/11 mm Hg, respectivamente.

 

La eficacia del tratamiento combinado de olmesartán medoxomilo/Hidroclorotiazida se mantuvo durante el tratamiento prolongado (un año). La retirada del tratamiento con olmesartán medoxomilo, en tratamiento simultáneo con o sin hidroclorotiazida, no produjo una hipertensión recidivante.

 

En la actualidad se desconocen los efectos de la combinación a dosis fijas de olmesartán medoxomilo/Hidroclorotiazida en la mortalidad y la morbilidad cardiovascular.

 

Dos grandes estudios aleatorizados y controlados (ONTARGET [(ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] y VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) han estudiado el uso de la combinación de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina con un antagonista de los receptores de angiotensina II.

 

ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular o diabetes mellitus tipo 2, acompañada con evidencia de daño en los órganos diana. VA NEPHRON-D fue un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética.

 

Estos estudios no mostraron ningún beneficio significativo sobre la mortalidad y los resultados renales y/o cardiovasculares, en cuanto se observó un aumento del riesgo de hiperpotasemia, daño renal agudo y/o hipotensión, comparado con la monoterapia. Dada la similitud de sus propiedades farmacológicas, estos resultados también resultan apropiados para otros inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antagonistas de los receptores de angiotensina II.

En consecuencia, no se deben utilizar de forma concomitante los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.

 

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio diseñado para evaluar el beneficio de añadir aliskirén a una terapia estándar con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o un antagonista de los receptores de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 e insuficiencia renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambas. El estudio se dio por finalizado prematuramente a raíz de un aumento en el riesgo de resultados adversos. La muerte por causas cardiovasculares y los ictus fueron ambos numéricamente más frecuentes en el grupo de aliskirén que en el grupo de placebo, y se notificaron acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves de interés (hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal) con más frecuencia en el grupo de aliskirén que en el de placebo.

 

Cáncer de piel no-melanoma:

 

con base en los datos disponibles de estudios epidemiológicos, se ha observado una asociación dependiente de la dosis acumulada entre HCTZ y el CPNM. En un estudio se incluyó a una población formada por 71.533 casos de CBC y 8.629 casos de CCE emparejados con 1.430.833 y 172.462 controles de la población, respectivamente. El uso de dosis altas de HCTZ (≥ 50.000 mg acumulados) se asoció a una OR ajustada de 1,29 (IC del 95%: 1,23-1,35) para el CBC y de 3,98 (IC del 95%: 3,68-4,31) para el CCE. Se observó una clara relación entre la dosis acumulada y la respuesta tanto en el CBC como en el CCE. Otro estudio mostró una posible asociación entre el cáncer de labio (CCE) y la exposición a HCTZ: 633 casos de cáncer de labios se emparejaron con 63.067 controles de la población, utilizando una estrategia de muestreo basada en el riesgo. Se demostró una relación entre la dosis acumulada y la respuesta con una OR ajustada de 2,1 (IC del 95%: 1,7-2,6) que aumentó hasta una OR de 3,9 (3,0-4,9) con el uso de dosis altas (~25.000 mg) y una OR de 7,7 (5,7-10,5) con la dosis acumulada más alta (~100.000 mg) (ver también sección 4.4).  

 

 

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción y distribución

 

Olmesartán medoxomilo:

 

El olmesartán medoxomilo es un profármaco. Se convierte rápidamente en el metabolito activo farmacológicamente olmesartán por la acción de las esterasas de la mucosa intestinal y en la sangre portal, durante la absorción del tubo digestivo. No se ha detectado olmesartán medoxomilo intacto ni fragmentos de la cadena lateral del medoxomilo en el plasma o en las excreciones. La biodisponibilidad media absoluta de un comprimido de olmesartán fue del 25,6 %.

 

La concentración plasmática máxima media (Cmáx.) de olmesartán se alcanza a las 2 horas aproximadamente tras la administración por vía oral de olmesartán medoxomilo, y las concentraciones plasmáticas de olmesartán aumentan prácticamente linealmente con las dosis orales únicas ascendentes hasta un máximo de 80 mg.

 

Los alimentos mostraron un efecto mínimo en la biodisponibilidad de olmesartán y, por tanto, olmesartán medoxomilo se puede administrar independientemente de las comidas.

 

No se han observado diferencias relacionadas con el sexo clínicamente significativas en la farmacocinética de olmesartán.

 

El olmesartán presenta gran afinidad por las proteínas plasmáticas (99,7 %), pero la probabilidad de que se produzcan interacciones clínicamente significativas por el desplazamiento de la unión a proteínas entre el olmesartán y otros principios activos con gran afinidad de unión, administrados de forma conjunta, es baja (confirmado mediante la ausencia de interacción clínicamente significativa entre el olmesartán medoxomilo y la warfarina). La unión del olmesartán a las células sanguíneas es insignificante. El volumen de distribución medio tras la administración por vía intravenosa es bajo (16-29 l).

 

Hidroclorotiazida:

 

Tras la administración por vía oral de la combinación de olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida, el tiempo medio transcurrido hasta alcanzar las concentraciones máximas de hidroclorotiazida fue de 1,5-2 horas. La unión de la hidroclorotiazida a las proteínas plasmáticas es del 68 % y su volumen aparente de distribución es de 0,83–1,14 l/kg.

 

Biotransformación y eliminación

 

Olmesartán medoxomilo:

 

La eliminación plasmática total del olmesartán fue característicamente de 1,3 l/h (CV = 19 %) y fue relativamente baja en comparación con el riego sanguíneo hepático (aprox. 90 l/h). Después de una administración única por vía oral de olmesartán medoxomilo radiomarcado con 14C, el 10-16 % de la radioactividad administrada se excreto a través de la orina (la mayor parte en el plazo de 24 horas tras la administración de la dosis) y el resto de la radioactividad recuperada se excretó a través de la heces. Según la disponibilidad sistémica del 25,6 %, se puede calcular que el olmesartán absorbido se elimina tanto por la vía renal (aprox. 40%) como por la hepatobiliar (aprox. 60 %). Toda la radioactividad recuperada se identificó como olmesartán. No se detectó otro metabolito importante. La reutilización enterohepática de olmesartán es mínima. Puesto que un gran porcentaje del olmesartán se excreta a través de la vía biliar, su uso está contraindicado en pacientes con obstrucción biliar (ver sección 4.3).

 

La semivida de eliminación terminal del olmesartán osciló entre 10 y 15 horas después de la administración de dosis múltiples por vía oral. El estado de equilibrio se alcanzó después de las primeras dosis y no se observó acumulación a los 14 días de la administración repetida. La eliminación renal fue aproximadamente de 0,5-0,7 l/h y fue independiente de la dosis.

 

Hidroclorotiazida:

 

Los humanos no metabolizan la hidroclorotiazida y se excreta prácticamente por completo en la orina en forma del principio activo intacto. Aproximadamente el 60 % de la dosis oral se elimina en el plazo de 48 horas en forma del principio activo intacto. La eliminación renal es de unos 250-300 ml/min. La semivida terminal de eliminación de la hidroclorotiazida es de 10-15 horas.

 

Olmesartán /Hidroclorotiazida Vir

 

La biodisponibilidad sistémica de la hidroclorotiazida disminuye un 20 % cuando se administra conjuntamente con olmesartán medoxomilo, pero este aumento mínimo no tiene importancia desde el punto de vista clínico. La cinética de olmesartán no se ve afectada por la administración conjunta con hidroclorotiazida.

 

Farmacocinética en poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada (de 65 años en adelante):

 

En pacientes hipertensos, el AUC de olmesartán en estado de equilibrio aumentó aproximadamente un 35 % en los pacientes de edad avanzada (65-75 años) y aproximadamente un 44 % en los pacientes más ancianos (≥ 75 años), en comparación con la población más joven (ver sección 4.2).

 

Los pocos datos de los que se dispone indican que la eliminación sistémica de hidroclorotiazida disminuye en los sujetos sanos de edad avanzada y en los pacientes hipertensos de edad avanzada, en comparación con los voluntarios sanos jóvenes.

 

Insuficiencia renal

 

En los pacientes con insuficiencia renal, el AUC de olmesartán en estado de equilibrio aumentó un 62 % (insuficiencia renal leve), un 82 % (insuficiencia renal moderada) y un 179 % (insuficiencia renal grave), en comparación con los controles sanos (ver secciones 4.2, 4.3 y 4.4).

 

La dosis máxima recomendada de olmesartán medoxomilo en pacientes con una insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 30-60 ml/min) es de 20 mg de olmesartán medoxomilo una vez al día en una sola dosis. No se recomienda el uso de olmesartán medoxomilo en pacientes con una insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).

 

La semivida de la hidroclorotiazida se prolonga en los pacientes con insuficiencia renal.

 

Insuficiencia hepática:

 

Después de la administración por vía oral, los valores del AUC de olmesartán fueron un 6 % y un 65 % más elevados en los pacientes con una insuficiencia hepática leve y moderada, respectivamente, que en sus controles sanos correspondientes. La fracción libre de olmesartán a las 2 horas de la administración de la dosis en sujetos sanos, pacientes con una insuficiencia hepática leve y en pacientes con una insuficiencia hepática moderada fue del 0,26 %, el 0,34 % y el 0,41 %, respectivamente. Tras la administración de dosis repetidas en pacientes con una insuficiencia hepática moderada, el AUC media de olmesartán fue de nuevo aproximadamente un 65 % mayor que en los controles sanos correspondientes. Los valores medios de la Cmáx. de olmesartán fueron semejantes a los de los sujetos sanos y los pacientes con insuficiencia hepática.

 

En el caso de los pacientes que padezcan una insuficiencia hepática moderada, se recomienda una dosis inicial de 10 mg de olmesartán medoxomilo, administrada una vez al día, y la dosis máxima no debe sobrepasar los 20 mg al día en una sola toma. El olmesartán medoxomilo no se ha evaluado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.2, 4.3 y 4.4).

 

La insuficiencia hepática no afecta de forma significativa a la farmacocinética de la hidroclorotiazida.

 

Interacciones con medicamentos

 

Colesevelam, agente secuestrador de ácidos biliares

La administración concomitante de 40 mg de olmesartán medoxomilo y 3.750 mg de colesevelam hidrocloruro en sujetos sanos, dio lugar a una reducción del 28% en la Cmax y del 39% en la AUC de olmesartán. Cuando se administró olmesartán 4 horas antes de colesevelam hidrocloruro se observaron menores efectos, una reducción del 4% y 15% en la Cmax y el AUC, respectivamente. La vida media de eliminación de olmesartán se redujo en un 50 - 52%, independientemente de si se administró concomitantemente o 4 horas antes de colesevelam hidrocloruro (ver sección 4.5).  

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

El potencial tóxico de las combinaciones de olmesartán medoxomilo/Hidroclorotiazida se han evaluado en estudios de toxicidad oral con dosis repetidas de hasta seis meses en ratas y perros.

 

Al igual que cada uno de los principios activos por separado y que otros medicamentos de esta clase, el órgano principalmente afectado por la toxicidad de la combinación fue el riñón. La combinación de olmesartán medoxomilo/Hidroclorotiazida produjo variaciones de la actividad renal (aumento de las concentraciones de nitrógeno ureico en suero y de creatinina en suero). La administración de dosis elevadas provocó degeneración y regeneración tubular en ratones de ratas y perros, probablemente a través de una variación de la hemodinámica renal (disminución de la perfusión renal provocada por hipotensión, acompañada de hipoxia tubular y degeneración celular tubular). Además, la combinación de olmesartán medoxomilo/Hidroclorotiazida provocó una disminución de los parámetros eritrocitarios (eritrocitos, hemoglobina y hematocrito) y una disminución del peso del corazón de las ratas.

 

Estos efectos también se han observado en otros antagonistas de los receptores AT1 y en IECA y parecen haber sido inducidos por la acción farmacológica de las dosis elevadas de olmesartán medoxomilo. Estos efectos no parecen ser relevantes en humanos a las dosis terapéuticas recomendadas.

 

Los estudios de genotoxicidad en los que se emplearon combinaciones de olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida, así como cada uno de los principios activos individualmente, no han mostrado ningún signo de una actividad genotóxica clínicamente significativa.

 

No se ha estudiado la capacidad carcinógena de una combinación de olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida, ya que no existen datos de efectos carcinógenos importantes de los dos principios activos por separado con su uso clínico.

 

No hubo indicios de teratogenicidad en ratones o ratas tratados con combinaciones de olmesartán medoxomilo/Hidroclorotiazida. Tal como es de esperar para esta clase de medicamentos, se observó toxicidad fetal en ratas, por una reducción significativa de los pesos corporales fetales, cuando fueron tratadas con combinaciones de olmesartán medoxomilo/Hidroclorotiazida durante la gestación (ver secciones 4.3 y 4.6). 

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

 

Lactosa monohidrato

 

Celulosa monocristalina

 

Hidroxipropilcelulosa bajo grado de sustitución

 

Hidroxipropilcelulosa

 

Estearato de magnesio

 

Recubrimiento de los comprimidos: Opadry amarillo 03F82788

 

Composición del material de recubrimiento: hipromelosa (E-464), dióxido de titanio (E-171), polietilenglicol (E-1521) y óxido de hierro amarillo (E-172).

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

3 años 

6.4. Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Los comprimidos están envasados en blísters con soporte de aluminio sin imprimir y lámina formada en frío sin imprimir.

 

Blísters con 10 y 14 comprimidos por tira.

 

«Presentaciones: caja de 14, 20, 28, 30, 56, 84, 90 y 98 comprimidos.»

 

Los comprimidos están envasados en blísters con soporte de aluminio sin imprimir y lámina transparente de PVC/PVDC. Blíster de 10 y 14 comprimidos por tira.

 

«Presentaciones: caja de 14, 20, 28, 30, 56, 84, 90 y 98 comprimidos.»

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Industria Química y Farmacéutica VIR, S.A.

C/ Laguna 66-70, Polígono Industrial URTINSA II

28923 Alcorcón (Madrid)

España

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Septiembre 2016

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Junio 2020

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) http://www.aemps.gob.es/ 

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