Dutasterida Sandoz 0,5 mg cápsulas blandas EFG

Cada cápsula blanda contiene 0,5 mg de dutasterida.

 

Excipiente(s) con efecto conocido

Cada cápsula blanda contiene lecitina (puede contener aceite de soja).

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Cápsula blanda.

Cápsulas opacas, amarillas, oblongas de gelatina blanda rellenas de un líquido amarillento y aceitoso, sin impresión.

 

Las dimensiones de las cápsulas blandas son: 19 ± 0,8 mm x 6,9 ± 0.4 mm.

Tratamiento de los síntomas de moderados a graves de la hiperplasia benigna de próstata (HBP).

Reducción del riesgo de retención aguda de orina (RAO) y de cirugía en pacientes con síntomas de HBP de moderados a graves.

Para obtener información sobre los efectos del tratamiento y los grupos de pacientes estudiados en los ensayos clínicos, ver sección 5.1.

Dutasterida se puede administrar sola o en combinación con el alfa-bloqueante tamsulosina (0,4 mg) (ver secciones 4.4, 4.8 y 5.1).

 

Adultos (incluyendo pacientes de edad avanzada)

La dosis recomendada de dutasterida es una cápsula (0,5 mg) por vía oral una vez al día. Aunque se puede observar una mejoría al principio, se puede tardar hasta 6 meses en alcanzar una respuesta al tratamiento. No es necesario realizar un ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada.

 

Poblaciones especiales

 

Insuficiencia renal

No se ha estudiado el efecto que puede ejercer la insuficiencia renal en la farmacocinética de dutasterida. No se prevé que sea necesario el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2).

 

 

Insuficiencia hepática

No se ha estudiado el efecto que pueda ejercer la insuficiencia hepática en la farmacocinética de dutasterida por lo que se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (ver secciones 4.4 y 5.2). Dutasterida está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3).

Las cápsulas se deben ingerir enteras y no masticar o abrir, ya que el contacto con el contenido de la cápsula puede provocar irritación de la mucosa orofaríngea. Las cápsulas se pueden tomar con o sin alimentos.

Dutasterida está contraindicada en:

-              mujeres, niños y adolescentes (ver sección 4.6),

-              pacientes con hipersensibilidad a dutasterida, a otros inhibidores de la 5-alfa reductasa, soja, cacahuete o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1,

-              pacientes con insuficiencia hepática grave.

El tratamiento de combinación se debe prescribir tras una cuidadosa evaluación del balance riesgo beneficio debido al posible incremento del riesgo de acontecimientos adversos (incluida insuficiencia cardiaca) y tras haber tenido en cuenta otras opciones de tratamiento, incluidas las monoterapias (ver sección 4.2).

 

Eventos adversos cardiovasculares:

En dos estudios clínicos de 4 años de duración, la incidencia de insuficiencia cardiaca (término compuesto que incluye los acontecimientos notificados, principalmente insuficiencia cardiaca e insuficiencia cardiaca congestiva) fue mayor entre los pacientes que tomaban la combinación de dutasterida y alfa-bloqueante, principalmente tamsulosina, que entre los que no tomaban la combinación. Sin embargo, la incidencia de insuficiencia cardiaca fue baja en todos los grupos tratados activamente en comparación con el grupo placebo y otros datos disponibles para dutasterida o alfa-bloqueantes no respaldan la conclusión de un aumento de riesgos cardiovasculares (ver sección 5.1).

 

Efectos en el antígeno prostático específico (PSA) y detección de cáncer de próstata:

A los pacientes con HBP se les debe realizar un tacto rectal, junto con otros métodos para la detección del cáncer de próstata, antes de iniciar el tratamiento con dutasterida y posteriormente de forma periódica.

La concentración de antígeno prostático específico en suero (PSA) es un componente importante en la detección del cáncer de próstata. Dutasterida provoca una disminución de los niveles de PSA en suero de aproximadamente un 50%, después de 6 meses de tratamiento.

Se debe establecer un nuevo valor basal de PSA para los pacientes que toman dutasterida después de 6 meses en tratamiento. Se recomienda monitorizar los valores de PSA de forma regular posteriormente. Cualquier aumento sostenido de los niveles bajos de PSA durante el tratamiento con dutasterida puede indicar la presencia de cáncer de próstata (en especial, cáncer de próstata de grado alto) o un incumplimiento del tratamiento con dutasterida y se debe evaluar cuidadosamente, incluso si los valores siguen dentro del intervalo normal para hombres que no toman un inhibidor de la 5-alfa reductasa (ver sección 5.1). Para poder interpretar un valor de PSA de un paciente en tratamiento con dutasterida, se debe comparar con los valores de PSA anteriores durante el tratamiento con dutasterida.

El tratamiento con dutasterida no afecta a la utilización del análisis de PSA como una herramienta para diagnosticar el cáncer de próstata una vez se haya establecido un nuevo valor basal (sección 5.1).

 

Los niveles totales de PSA en suero vuelven al estado basal tras 6 meses desde la suspensión del tratamiento. La razón entre el PSA libre y el total permanece constante incluso bajo la influencia de dutasterida. Si los médicos eligen utilizar el porcentaje de PSA libre como ayuda en la detección del cáncer de próstata en hombres en tratamiento con dutasterida, no parece necesario realizar ningún ajuste en su valor.

 

Cáncer de próstata y tumores de grado alto:

El estudio REDUCE, un estudio de 4 años de duración, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, investigó el efecto de 0,5 mg de dutasterida diarios en pacientes con riesgo elevado de padecer cáncer de próstata (incluyendo hombres de 50 a 75 años de edad con niveles de PSA de entre 2,5 a 10 ng/ml y con biopsia prostática negativa 6 meses antes de la inclusión en el estudio) en comparación con placebo. Los resultados de este estudio revelaron una mayor incidencia de cáncer de próstata con valores en la escala de Gleason de 8 a 10 en el grupo de hombres en tratamiento con dutasterida (n=29, 0,9%) en comparación al grupo en tratamiento con placebo (n=19, 0,6%). La relación entre dutasterida y los cánceres de próstata con valores en la escala de Gleason de 8 a 10 no está clara. Por ello, se debe examinar con regularidad a los pacientes en tratamiento con dutasterida para identificar cáncer de próstata (ver sección 5.1).

Cápsulas rotas:

Dutasterida se absorbe a través de la piel, por lo tanto, las mujeres, los niños y los adolescentes deben evitar el contacto con las cápsulas rotas (ver sección 4.6). Si se produce cualquier contacto con cápsulas rotas, la zona afectada se debe lavar inmediatamente con agua y jabón.

 

Insuficiencia hepática:

Dutasterida no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática. Dutasterida se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (ver secciones 4.2, 4.3 y 5.2).

 

Neoplasia de mama:

En los ensayos clínicos y durante el periodo post-comercialización se ha notificado cáncer de mama en hombres que tomaban dutasterida (ver sección 5.1). Sin embargo, los estudios epidemiológicos no mostraron un aumento del riesgo de desarrollar cáncer de mama en hombres con el uso de inhibidores de la 5-alfa reductasa (ver sección 5.1). Los médicos deben indicar a sus pacientes que notifiquen rápidamente cualquier cambio en el tejido mamario como bultos o secreciones del pezón. No está claro si existe una relación causal entre la incidencia de cáncer de mama en hombres y el uso prolongado de dutasterida.

 

Dutasterida Sandos contiene lecitina de soja

Este medicamento contiene lecitina derivada de aceite de soja. No debe utilizarse en caso de alergia al cacahuete o a la soja (ver sección 4.3).

Para obtener información sobre el descenso de los niveles de PSA sérico durante el tratamiento con dutasterida y directrices relativas a la detección del cáncer de próstata, ver sección 4.4.

 

Efectos de otros medicamentos sobre la farmacocinética de dutasterida

 

Uso concomitante con CYP3A4 y/o inhibidores de la glucoproteína P

Dutasterida se elimina principalmente por metabolismo. Los estudios in vitro indican que su metabolismo está catalizado por CYP3A4 y CYP3A5. No se ha realizado ningún estudio de interacción formal con inhibidores potentes del CYP3A4. Sin embargo, en un estudio farmacocinético poblacional, las concentraciones de dutasterida en suero fueron de media de 1,6 a 1,8 veces superior, respectivamente, en un pequeño número de pacientes tratados concomitantemente con verapamilo o diltiazem (inhibidores moderados del CYP3A4 e inhibidores de la glucoproteína P) que en otros pacientes.

 

La combinación a largo plazo de dutasterida con medicamentos inhibidores potentes de la enzima CYP3A4 (ej., ritonavir, indinavir, nefazodona, itraconazol, ketoconazol administrados por vía oral) puede aumentar las concentraciones de dutasterida en suero. No es probable que se produzca una inhibición adicional de la 5 alfa-reductasa durante exposiciones crecientes de dutasterida. Sin embargo, se puede considerar la posibilidad de reducir la frecuencia de dosificación de dutasterida si se observan reacciones adversas. Se debe tener en cuenta que en el caso de inhibición enzimática, la ya larga semivida se puede prolongar más y pueden ser necesarios más de 6 meses de tratamiento concomitante para alcanzar un nuevo estado de equilibrio.

 

La administración de 12 g de colestiramina una hora después de una dosis única de 5 mg de dutasterida no afectó a la farmacocinética de dutasterida.

 

Efectos de dutasterida sobre la farmacocinética de otros medicamentos

Dutasterida no tiene ningún efecto en la farmacocinética de warfarina o digoxina. Esto indica que dutasterida no inhibe/induce la enzima CYP2C9 o el transportador de glucoproteína P. Los estudios de interacción in vitro indican que dutasterida no inhibe las enzimas CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4.

 

En un estudio pequeño (N = 24) de dos semanas de duración en hombres sanos, dutasterida (0,5 mg al día) no afectó a la farmacocinética de tamsulosina o terazosina. Además, en este estudio no se observó evidencia de interacción farmacodinámica alguna.

El uso de dutasterida está contraindicado en mujeres.

 

Fertilidad

Se ha notificado que dutasterida afecta a las características del semen (reducción del recuento de espermatozoides, volumen de semen y motilidad de espermatozoide) en hombres sanos (ver sección 5.1). No se puede excluir la posibilidad de que se reduzca la fertilidad masculina.

 

Embarazo

Al igual que el resto de los inhibidores de la 5 alfa-reductasa, dutasterida inhibe la conversión de testosterona a dihidrotestosterona y puede, si se administra a una mujer que gesta un feto masculino, inhibir el desarrollo de los órganos genitales externos del feto (ver sección 4.4). Se han encontrado pequeñas cantidades de dutasterida en el semen de sujetos que recibían 0,5 mg de dutasterida diarios. Se desconoce si el feto varón se verá afectado negativamente en caso de que la madre esté expuesta al semen de un paciente en tratamiento con dutasterida (el riesgo es mayor durante las primeras 16 semanas de embarazo).

 

Sin embargo, como ocurre con todos los inhibidores de la 5 alfa-reductasa, se recomienda que el paciente evite la exposición de su compañera al semen mediante la utilización de un preservativo cuando su compañera esté o pueda estar embarazada.

 

Para información sobre datos preclínicos, ver sección 5.3.

 

Lactancia

Se desconoce si dutasterida se excreta en la leche materna.

De acuerdo con las propiedades farmacodinámicas de dutasterida, no se espera que el tratamiento con dutasterida interfiera sobre la capacidad para conducir o para utilizar máquinas.

DUTASTERIDA EN MONOTERAPIA

 

Aproximadamente el 19% de los 2.167 pacientes que han recibido dutasterida durante 2 años en los ensayos clínicos de fase III controlados con placebo, han desarrollado reacciones adversas durante el primer año de tratamiento. La mayoría de estos acontecimientos fueron de intensidad leve o moderada y se observaron en el aparato reproductor. No hubo un cambio aparente en el perfil de acontecimientos adversos durante un periodo adicional de 2 años determinado en estudios de extensión abiertos.

 

La siguiente tabla muestra las reacciones adversas observadas en ensayos clínicos controlados, así como en la experiencia post-comercialización. Las reacciones adversas de ensayos clínicos que se indican corresponden a eventos que a juicio del investigador están relacionados con el medicamento (con una incidencia igual o superior al 1%) y que han sido descritos durante el primer año de tratamiento en pacientes tratados con dutasterida con una incidencia superior que en los pacientes que recibieron placebo. Los acontecimientos adversos que se han producido tras la comercialización se identificaron a partir de notificaciones espontáneas post-comercialización, por lo que la incidencia real es no conocida;

 

Muy frecuentes (≥1/10), Frecuentes (≥1/100 a <1/10), Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), Raras (≥1/10.000 a <1/1.000), Muy raras (<1/10.000), Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 

 

* Estas reacciones adversas sexuales están relacionadas con el tratamiento con dutasterida (tanto en monoterapia como en tratamiento combinado con tamsulosina). Estas reacciones adversas pueden continuar tras la discontinuación del tratamiento. Se desconoce el papel de dutasterida en la persistencia de estas reacciones adversas.

^ Incluye la disminución del volumen de semen

 

Sistema orgánico	Reacciones adversas	Incidencia en ensayos clínicos
		Incidencia durante el 1º año de tratamiento (n=2167)	Incidencia durante el 2º año de tratamiento (n=1744)
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Impotencia*	6,0%	1,7%
	Alteración (disminución) de la libido*	3,7%	0,6%
	Trastornos en la eyaculación*^	1,8%	0,5%
	Trastorno de la mama+	1,3%	1,3%
Trastornos del sistema inmunológico	Reacciones alérgicas, incluyendo erupción, prurito, urticaria, edema localizado y angioedema	Incidencia estimada de datos post-comercialización
		No conocida
Trastornos psiquiátricos	Depresión	No conocida
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Alopecia (generalmente pérdida del pelo del cuerpo), hipertricosis	Poco frecuentes
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Dolor e hinchazón testicular.	No conocida

 

+ incluye el aumento del tamaño de las mamas y de la sensibilidad mamaria.

 

DUTASTERIDA EN COMBINACIÓN CON EL ALFA-BLOQUEANTE TAMSULOSINA

 

Los resultados a 4 años del estudio CombAT en el que se comparan pautas de 0,5 mg de dutasterida (n = 1.623) y 0,4 mg de tamsulosina (n = 1.611) una vez al día, solas o en combinación (n = 1.610) han demostrado que la incidencia de cualquier reacción adversa juzgada como tal por el investigador durante el primer, segundo, tercer y cuarto año de tratamiento fue respectivamente del 22%, 6%, 4% y 2% para el tratamiento de combinación dutasterida/tamsulosina, del 15%, 6%, 3% y 2% para la monoterapia con dutasterida y del 13%, 5%, 2% y 2% para la monoterapia con tamsulosina. La mayor incidencia de reacciones adversas en el grupo tratado con la combinación el primer año de tratamiento fue debida a una incidencia mayor de los trastornos del aparato reproductor, específicamente los trastornos en la eyaculación.

 

Las siguientes reacciones adversas a juicio del investigador se han notificado con una incidencia igual o superior al 1% durante el primer año de tratamiento en el estudio CombAT; la incidencia de estas reacciones durante los cuatro años de tratamiento se demuestra en la siguiente tabla:

 

 

Clasificación por órganos y sistemas	Reacción adversa	Incidencia durante el periodo de tratamiento
		Año 1	Año 2	Año 3	Año 4
	Combinacióna (n)	(n=1.610)	(n=1.428)	(n=1.283)	(n=1.200)
	Dutasterida	(n=1.623)	(n=1.464)	(n=1.325)	(n=1.200)
	Tamsulosina	(n=1.611)	(n=1.468)	(n=1.281)	(n=1.112)
Trastornos del sistema nervioso	Mareo
	Combinacióna	1,4%	0,1%	<0,1%	0,2%
	Dutasterida	0,7%	0,1%	<0,1%	<0,1%
	Tamsulosina	1,3%	0,4%	<0,1%	0%
Trastornos cardiacos	Insuficiencia cardiaca (término compuestob)
	Combinacióna	0,2%	0,4%	0,2%	0,2%
	Dutasterida	<0,1%	0,1%	<0,1%	0%
	Tamsulosina	0,1%	<0,1%	0,4%	0,2%
Trastornos del aparato reproductor y de la mama.	Impotenciac
	Combinacióna	6,3%	1,8%	0,9%	0,4%
	Dutasterida	5,1%	1,6%	0,6%	0,3%
	Tamsulosina	3,3%	1,0%	0,6%	1,1%
	Alteración (disminución) de la libidoc.
	Combinacióna	5,3%	0,8%	0,2%	0%
	Dutasterida	3,8%	1,0%	0,2%	0%
	Tamsulosina	2,5%	0,7%	0,2%	<0,1%
	Trastornos en la eyaculaciónC^
	Combinacióna	9,0%	1,0%	0,5%	<0,1%
	Dutasterida	1,5%	0,5%	0,2%	0,3%
	Tamsulosina	2,7%	0,5%	0,2%	0,3%
	Trastornos de la mamad
	Combinación	2,1%	0,8%	0,9%	0,6%
	Dutasterida	1,7%	1,2%	0,5%	0,7%
	Tamsulosina	0,8%	0,4%	0,2%	0%

 

a Combinación = dutasterida 0,5 mg una vez al día y tamsulosina 0,4 mg una vez al día.

bEl término compuesto “insuficiencia cardiaca” incluye los siguientes trastornos: insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia cardiaca, insuficiencia ventricular izquierda, insuficiencia cardiaca aguda, shock cardiogénico, insuficiencia ventricular izquierda aguda, insuficiencia ventricular derecha, insuficiencia ventricular derecha aguda, insuficiencia ventricular, insuficiencia cardiopulmonar y cardiomiopatía congestiva.

c Estas reacciones adversas sexuales asociadas con el tratamiento con dutasterida (tanto en monoterapia como en tratamiento combinado con tamsulosina). Estas reacciones adversas pueden continuar tras la interrupción del tratamiento. Se desconoce el papel de dutasterida en esta persistencia.

d incluye el aumento del tamaño de las mamas y de la sensibilidad mamaria.

^ Incluye disminución del volumen de semen.

 

 

OTROS DATOS

El estudio REDUCE ha revelado una mayor incidencia de cáncer de próstata, con una puntuación de Gleason 8-10, en los hombres tratados con dutasterida en comparación con el grupo tratado con placebo (ver sección 4.4 y 5.1). No se ha establecido si el efecto de dutasterida para reducir el volumen de la próstata u otros factores relacionados con el estudio han repercutido en los resultados del estudio.

 

Se ha notificado cáncer de mama en hombres en ensayos clínicos y en la utilización post-comercialización (ver sección 4.4.).

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

En estudios de dutasterida en voluntarios se han administrado dosis únicas diarias de dutasterida de hasta 40 mg/día (80 veces la dosis terapéutica) durante 7 días, sin que hayan surgido problemas significativos de seguridad. En los estudios clínicos, se han administrado dosis diarias de 5 mg a los pacientes durante 6 meses sin efectos adversos adicionales a los observados a la dosis terapéutica de 0,5 mg. No existe un antídoto específico para dutasterida; por lo tanto, ante una sospecha de sobredosis se debe administrar un tratamiento sintomático y de apoyo.

Grupo farmacoterapéutico: Urológicos, inhibidores de la testosterona 5 alfa-reductasa. Código ATC: G04C B02.

 

Dutasterida reduce los niveles en circulación de la dihidrotestosterona (DHT) al inhibir las isoenzimas de tipo 1 y 2 de 5α-reductasa que son las responsables de la conversión de la testosterona en 5α-DHT.

 

DUTASTERIDA EN MONOTERAPIA

 

Efectos sobre la DHT/Testosterona:

El efecto de las dosis diarias de dutasterida en la reducción de la DHT es dosis dependiente y se observa dentro de un periodo de 1 a 2 semanas (reducción de 85% y 90%, respectivamente).

En los pacientes con HBP tratados con 0,5 mg de dutasterida al día, la disminución media de DHT sérica fue de 94% en 1 año, y de 93% en 2 años; el aumento medio de testosterona en el suero fue de 19% tanto en el año 1 como en el año 2.

 

Efecto sobre el volumen prostático:

Se han detectado reducciones significativas en el volumen prostático a partir del primer mes desde el inicio del tratamiento y las reducciones han continuado hasta el mes 24 (p<0,001). Con el uso de dutasterida se consiguió una disminución media del volumen total de la próstata desde la situación basal de un 23,6% (de un valor inicial de 54,9 ml a 42,1 ml) en el mes 12, frente a una reducción media de 0,5% (de 54,0 ml a 53,7 ml) en el grupo de placebo. También se ha observado reducciones significativas (p<0,001) en el volumen de la zona transicional prostática ya el primer mes y hasta el mes 24, con una reducción media del volumen de dicha zona de 17,8% (de 26,8 ml en estado basal a 21,4 ml) en el grupo de dutasterida, frente a un aumento medio del 7,9% (de 26,8 ml a 27,5 ml) en el grupo de placebo en el mes 12. La reducción del volumen prostático observada durante los 2 primeros años de tratamiento doble ciego se mantuvo durante los 2 años adicionales de los estudios de extensión abiertos. La reducción del tamaño de la próstata conlleva una mejora de los síntomas y una disminución del riesgo de RAO y cirugía relacionada con la HBP.

 

Eficacia clínica y seguridad

Se ha estudiado la administración de 0,5 mg/día de dutasterida o placebo a 4.325 sujetos varones con sintomatología moderada a grave de HBP, con próstatas ≥30 ml y valores de PSA entre 1,5-10 ng/ml en tres ensayos clínicos de eficacia primaria de 2 años de duración, multicéntricos, multinacionales, controlados con placebo y doble ciego. Los estudios continuaron con una extensión abierta de hasta 4 años, en la que todos los pacientes que permanecieron en el estudio recibiendo la misma dosis de 0,5 mg de dutasterida. El 37% de los pacientes aleatorizados desde el principio a placebo y el 40% de los pacientes aleatorizados a dutasterida finalizaron el estudio a los 4 años. La mayoría (71%) de los 2.340 pacientes en la extensión abierta completaron los 2 años adicionales del tratamiento abierto.

 

Las variables de eficacia clínica más importantes fueron el índice de síntomas de la Asociación Urológica Americana (AUA-SI), el flujo urinario máximo (Qmax) y la incidencia de retención aguda de orina y de cirugía relacionada con la HBP.

 

AUA-SI es un cuestionario de siete preguntas sobre síntomas relacionados con la HBP, con una puntuación máxima de 35. En situación basal, la puntuación media fue de aproximadamente 17. Después de 6 meses y uno y dos años de tratamiento, el grupo tratado con placebo presentó una mejoría media de 2,5, 2,5 y 2,3 puntos, respectivamente, mientras que el grupo tratado con dutasterida mejoró 3,2, 3,8 y 4,5 puntos, respectivamente. Las diferencias entre los grupos fueron estadísticamente significativas. La mejoría en AUA-SI observada durante los 2 primeros años de tratamiento doble ciego se mantuvo durante un periodo adicional de 2 años con estudios de extensión abiertos.

 

Qmáx (flujo urinario máximo):

En los estudios, el Qmax medio en el nivel basal fue 10 ml/s aproximadamente (Qmax normal ≥ 15 ml/s). Después de uno y dos años de tratamiento, el flujo en el grupo placebo había mejorado en 0,8 y 0,9 ml/s, respectivamente y en el grupo de dutasterida en 1,7 y 2,0 ml/s respectivamente. La diferencia entre los grupos fue estadísticamente significativa desde el mes 1 hasta el mes 24. El incremento del flujo urinario máximo observado durante los 2 primeros años de tratamiento doble ciego se mantuvo durante un periodo adicional de 2 años en estudios de extensión abiertos.

 

Retención aguda de orina y cirugía:

Después de dos años de tratamiento, la incidencia de RAO fue 4,2% en el grupo de placebo y de 1,8% en el grupo tratado con dutasterida (reducción del riesgo del 57%). Esta diferencia es estadísticamente significativa e indica que es preciso tratar a 42 pacientes (95% IC 30-73) durante dos años para evitar un caso de RAO.

 

La incidencia de cirugía después de dos años fue del 4,1% en el grupo tratado con placebo y el 2,2% en el grupo tratado con dutasterida (reducción del riesgo del 48%). Esta diferencia es estadísticamente significativa e implica la necesidad de tratar a 51 pacientes (95% IC 33-109) durante dos años para evitar una intervención quirúrgica.

 

Distribución del pelo:

Durante el programa de fase III no se ha estudiado formalmente el efecto de dutasterida en la distribución del pelo, sin embargo, los inhibidores de la 5 alfa-reductasa pueden reducir la pérdida de pelo e inducir el crecimiento de este en sujetos con un patrón masculino de pérdida de pelo (alopecia androgénica masculina).

 

Función tiroidea

La función tiroidea se ha evaluado en un estudio de un año en hombres sanos. Los niveles de tiroxina libre se mantuvieron estables durante el tratamiento con dutasterida, pero los niveles de TSH disminuyeron ligeramente (unos 0,4 MCUI/ml) en comparación con placebo después de un año de tratamiento. Sin embargo, como los niveles de TSH fueron variables, los intervalos medios de TSH (1,4-1,9 MCUI/ml) se mantuvieron dentro de los límites normales (0,5-5/6 MCUI/ml), los niveles de tiroxina libres se mantuvieron estables dentro del intervalo normal y fueron similares tanto en el grupo de placebo como en el de dutasterida, y los cambios en los niveles de TSH no se consideraron clínicamente significativos. En los ensayos clínicos no se ha observado evidencia de que dutasterida afecte negativamente a la función tiroidea.

 

Cáncer de mama

En los ensayos clínicos de 2 años, que proporcionan una exposición a dutasterida de 3.374 pacientes por  año, y en el momento del registro en el estudio de extensión abierto de 2 años, se han notificado 2 casos de cáncer de mama en hombres en tratamiento con dutasterida y un caso en 1 paciente que recibió placebo. En los ensayos clínicos de 4 años, CombAT y REDUCE, que han proporcionado una exposición a dutasterida de 17.489 pacientes por año y una exposición a la combinación de dutasterida y tamsulosina de 5.027 pacientes por año, no se han notificado casos de cáncer de mama en ninguno de los grupos de tratamiento.

 

Según bases de datos sanitarias, dos estudios epidemiológicos de casos y controles, uno llevado a cabo en EE. UU. (n=339 casos de cáncer de mama y n=6.780 controles) y otro en Reino Unido (n=398 casos de cáncer de mama y n=3.930 controles) no mostraron incremento del riesgo de desarrollar cáncer de mama en hombres con el uso de inhibidores de la 5-alfa reductasa (ver sección 4.4). Los resultados del primer estudio no identificaron una asociación positiva para el cáncer de mama en hombres (riesgo relativo para ≥1 año de uso antes del diagnóstico de cáncer de mama en comparación con <1 año de uso: 0,70;  IC 95%:0,34, 1,45). En el segundo estudio los odds ratio estimados para cáncer de mama asociado al uso de inhibidores de la 5-alfa reductasa en comparación con el no uso fue 1,08; IC 95%: 0,62, 1,87.

 

No se ha establecido la relación causal entre la aparición de cáncer de mama en hombres y el uso de dutasterida a largo plazo.

Efectos sobre la fertilidad masculina

Se han estudiado los efectos de dosis de 0,5 mg/día de dutasterida en las características del semen de voluntarios sanos de edades comprendidas entre los 18 y los 52 años (dutasterida n = 27, placebo n = 23) durante 52 semanas de tratamiento y un periodo de seguimiento posterior de 24 semanas. En la semana 52 se observó una reducción porcentual media del recuento total de espermatozoides, volumen de semen y motilidad de los espermatozoides desde el valor basal de un 23%, 26% y 18%, respectivamente, en el grupo de dutasterida, después del ajuste para tener en cuenta los cambios en los valores de la situación basal del grupo placebo. Ni la concentración de espermatozoides ni la morfología del espermatozoide se vieron afectadas. Tras las 24 semanas de seguimiento, la variación media del recuento total de espermatozoides continuó siendo un 23% inferior respecto de la situación basal en el grupo tratado con dutasterida. Aunque los valores medios de todos los parámetros se mantuvieron dentro de los márgenes normales en todo momento y no cumplieron los criterios predefinidos para que se considerara que había habido un cambio clínicamente significativo (30%), dos pacientes del grupo de dutasterida tuvieron un descenso superior al 90%, con respecto a la situación basal, en el recuento de espermatozoides a las 52 semanas, y experimentaron una recuperación parcial en la semana 24 de seguimiento. No se puede excluir la posibilidad de que se reduzca la fertilidad masculina.

 

DUTASTERIDA EN COMBINACIÓN CON EL ALFA-BLOQUEANTE TAMSULOSINA

 

En un ensayo clínico multicéntrico, multinacional, aleatorizado a doble ciego y de grupos paralelos (estudio CombAT) se ha estudiado la pauta de dutasterida 0,5 mg/día (n = 1.623), tamsulosina 0,4 mg/día (n = 1.611) o la combinación de dutasterida 0,5 mg más tamsulosina 0,4 mg (n = 1.610) en pacientes varones con sintomatología de HBP moderada a grave, con próstatas ≥30 ml y valores de PSA entre 1,5-10 ng/ml. Aproximadamente el 53% de los sujetos habían sido tratados previamente con un inhibidor de la 5-alfa reductasa o un alfa-bloqueante. La variable principal de eficacia durante los primeros dos años de tratamiento fue el cambio en la Puntuación Internacional de Síntomas Prostáticos (IPSS). El IPSS es un cuestionario con 8 secciones basado en el AUA-SI, con una pregunta adicional sobre calidad de vida. Las variables secundarias de eficacia a los 2 años incluían el flujo máximo urinario (Qmáx) y el volumen prostático.

 

La combinación alcanzó importancia en la IPSS desde el mes 3 en comparación con dutasterida, y desde el mes 9 en comparación con tamsulosina. Por lo que respecta al Qmáx, la combinación alcanzó importancia a partir del mes 6 tanto frente a dutasterida como frente a tamsulosina.

 

La variable principal de eficacia a los 4 años de tratamiento fue el tiempo hasta el primer episodio de RAO o cirugía relacionada con la HBP. Después de 4 años de tratamiento, el tratamiento de combinación redujo de manera estadísticamente significativa el riesgo de RAO o cirugía relacionada con la HBP (65,8% de reducción en el riesgo p <0,001 [IC 95%: 54,7% a 74,1%]) en comparación con la monoterapia con tamsulosina. La incidencia de RAO o cirugía relacionada con la HBP en el cuarto año fue del 4,2% para el tratamiento de combinación y del 11,9% para tamsulosina (p <0,001). En comparación con dutasterida en monoterapia, la terapia de combinación redujo el riesgo de RAO o cirugía relacionada con la HBP en un 19,6% (p =0,18 [IC 95%- 10,9% a 41,7%]). La incidencia de RAO o cirugía relacionada con la HBP en el cuarto año fue de 4,2% para el tratamiento de combinación y de 5,2% para dutasterida.

 

Las variables secundarias de eficacia después de 4 años de tratamiento fueron el tiempo hasta la progresión clínica (definida como una combinación de: deterioro del IPSS de ≥4 puntos, episodios de RAO asociados a la HBP, incontinencia, infección del tracto urinario (ITU), e insuficiencia renal), el cambio en la Puntuación Internacional de Síntomas Prostáticos (IPSS), el flujo urinario máximo (Qmáx) y el volumen prostático. A continuación se muestran los resultados tras los 4 años de tratamiento:

 

Parámetro	Punto temporal	Combinación	Dutasterida	Tamsulosina
RAO o cirugía relacionada con la HBP (%)	Incidencia en el mes 48	4,2	5,2	11,9a
Progresión clínica* (%)	Mes 48	12,6	17,8b	21,5a
IPSS (unidades)	[Valor basal] Mes 48 (cambio respecto al valor basal)	[16,6] -6,3	[16,4] -5,3b	[16,4] -3,8a
Qmáx (ml/s)	[Valor basal] Mes 48 (cambio respecto al valor basal)	[10,9] 2,4	[10,6] 2,0	[10,7] 0,7a
Volumen prostático (ml)	[Valor basal] Mes 48 (% cambio respecto al valor basal)	[54,7] -27,3	[54,6] -28,0	[55,8] +4,6a
Volumen de la zona transicional prostática (ml) #	[Valor basal] Mes 48 (% cambio respecto al valor basal)	[27,7] -17,9	[30,3] -26,5	[30,5] 18,2a
Índice de impacto de la HBP (BII) (unidades)	[Valor basal] Mes 48 (cambio respecto al valor basal)	[5,3] -2,2	[5,3] -1,8b	[5,3] -1,2a
Pregunta 8 del IPSS (Estado de salud relacionado con la HBP) (unidades)	[Valor basal] Mes 48 (cambio respecto al valor basal)	[3,6]   -1,5	[3,6]   -1,3b	[3,6]   -1,1a

 

Los valores basales son valores medios, y los cambios desde el valor basal son cambios medios ajustados.

*La progresión clínica se define como una combinación de: deterioro del IPSS de ≥4 puntos, episodios de RAO asociados a la HBP, incontinencia, infección del tracto urinario (ITU) e insuficiencia renal.

# Medido en centros seleccionados (13% de los pacientes aleatorizados).

a. La combinación alcanzó significación (p<0,001) vs. tamsulosina en el mes 48.

b. La combinación alcanzó importancia (p<0,001) frente a dutasterida en el mes 48.

 

REACCIONES ADVERSAS CARDIOVASCULARES

En un estudio de 4 años sobre dutasterida en combinación con tamsulosina en la HBP en el que participaron 4.844 pacientes (el estudio CombAT), la incidencia del término compuesto "insuficiencia cardiaca" fue mayor en el grupo de combinación (14/1.610, 0,9%) que en los grupos de monoterapia: dutasterida (4/1.623, 0,2%) y tamsulosina, (10/1.611, 0,6%).

 

En otro estudio de 4 años con 8.231 pacientes de 50 a 75 años de edad, con biopsia previa negativa para cáncer de próstata y con PSA basal de entre 2,5 ng/ml y 10,0 ng/ml para los pacientes entre 50 y 60 años y entre 3 ng/ml y 10,0 ng/ml para los pacientes mayores de 60 años (el estudio REDUCE), se observó una incidencia más alta del término compuesto "insuficiencia cardiaca" en sujetos que estaban tomando dutasterida 0,5 mg una vez al día (30/4105, 0,7%) que en los que tomaban placebo (16/4126, 0,4%) En un análisis a posteriori de este estudio se observó una incidencia más alta del término compuesto "insuficiencia cardiaca" en pacientes que estaban tomando conjuntamente dutasterida y un bloqueante alfa (12/1.152, 1,0%), que en aquellos que estaban tomando dutasterida sin un bloqueador alfa (18/2.953, 0,6%), placebo con un bloqueador alfa (1/1.399, <0,1%) o placebo sin un bloqueador alfa (15/2.727, 0,6%) (ver sección 4.4).

 

En un metaanálisis de 12 estudios clínicos aleatorizados (n=18.802), controlados con placebo o con comparador control que evaluaban los riesgos de desarrollar reacciones adversas cardiovasculares por el uso de Avidart (en comparación con controles) no se encontró un aumento estadísticamente significativo consistente en el riesgo de insuficiencia cardiaca (RR 1,05; IC 95%: 0,71, 1,57), infarto agudo de miocardio (RR 1,00; IC 95%: 0,77, 1,30) o accidente cerebrovascular (RR 1,20; IC 95%: 0,88, 1,64).

 

Cáncer de próstata y tumores de grado alto

En un estudio de 4 años de comparación de placebo y dutasterida en 8.231 hombres de 50 a 75 años de edad, con biopsia previa negativa para cáncer de próstata y PSA basal entre 2,5 ng/ml y 10,0 ng/ml para los pacientes entre 50 y 60 años y entre 3 ng/ml y 10,0 ng/ml para los pacientes mayores de 60 años (el estudio REDUCE), fue posible analizar los datos de la biopsia de próstata con aguja (requerida por el protocolo primario) de 6.706 pacientes, para determinar las puntuaciones de Gleason. En el estudio había 1.517 pacientes con cáncer de próstata diagnosticado. En ambos grupos de tratamiento, la mayoría de los cánceres de próstata detectables mediante biopsia fueron diagnosticados como de grado bajo (Gleason 5-6, 70%).

 

Hubo una mayor incidencia de cáncer de próstata con un puntuación Gleason de 8-10 en el grupo de dutasterida (n = 29, 0,9%) que en el de placebo (n = 19, 0,6%) (p = 0,15). En los años 1-2, el número de pacientes con cáncer con puntuación Gleason de 8-10 fue similar en el grupo tratado con dutasterida (n = 17, 0,5%) y en el grupo placebo (n = 18, 0,5%). En los años 3-4, se diagnosticaron más cánceres con puntuación Gleason de 8-10 en el grupo tratado con dutasterida (n = 12, 0,5%) que en el de placebo (n = 1, <0,1%) (p = 0,0035). No hay datos disponibles sobre el efecto de dutasterida después de 4 años en hombres con riesgo de cáncer de próstata. El porcentaje de pacientes con un diagnóstico de cáncer con puntuación Gleason de 8-10 fue coherente a lo largo de los periodos del estudio (años 1-2 y años 3-4) en el grupo tratado con dutasterida (0,5% en cada intervalo temporal), mientras que en el grupo placebo, el porcentaje de sujetos con un diagnóstico de cáncer con puntuación Gleason de 8-10 fue más bajo durante los años 3-4 que en los años 1-2 (<0,1% frente a 0,5%, respectivamente) (ver sección 4.4). No hubo diferencia alguna en la incidencia de los tipos de cáncer con puntuación Gleason de 7-10 (p = 0,81).

 

El estudio adicional de seguimiento de 2 años del estudio REDUCE no identificó nuevos casos de cáncer de próstata con valores de la escala de Gleason de 8 a 10.

 

En un estudio (CombAT) de HBP de 4 años de duración donde se realizaron biopsias no protocolarizadas y todos los diagnósticos de cáncer de próstata se basaron en biopsias por causa, los índices de cáncer Gleason 8-10 fueron (n=8, 0,5%) para dutasterida, (n=11, 0,7%) para tamsulosina y (n=5, 0,3%) para el tratamiento combinado.

 

Cuatro estudios epidemiológicos diferentes basados en la población (dos de los cuales se basaron en una población total de 174.895, uno con una población de 13.892 y otro con una población de 38.058) mostraron que el uso de inhibidores de la 5-alfa reductasa no está asociado a la aparición de cáncer de próstata de alto grado, ni a la de  cáncer de próstata ni a la mortalidad en general.

No está clara la relación entre dutasterida y el elevado grado de cáncer de próstata.

 

Efectos sobre la función sexual

Los efectos de la combinación dutasterida/tamsulosina a dosis fija sobre la función sexal fueron evaluados en un estudio doble ciego, controlado con placebo en hombres sexualmente activos con HBP (n=243 combinación dutasterida/tamsulosina, n=246 placebo). Se observó una reducción mayor (empeoramiento) estadísticamente significativa (p<0,001) en la puntuación del Cuestionario de Salud Sexual para Hombres (MSHQ) a los 12 meses en el grupo de la combinación. La reducción se relacionó principalmente con un empeoramiento de los dominios de la eyaculación y de la satisfacción global más que en el dominio de la erección. Estos efectos no afectaron a la percepción de la combinación de los participantes del estudio, la cual fue calificada con un aumento estadísticamente significativo de la satisfacción a lo largo de 12 meses en comparación con placebo (p<0,05). En este estudio, los eventos adversos sexuales tuvieron lugar durante los 12 meses de tratamiento y aproximadamente la mitad de estos se resolvieron en los 6 meses posteriores al tratamiento.

 

Se sabe que la combinación dutasterida/tamsulosina y dutasterida en monoterapia causan efectos adversos de la función sexual (ver sección 4.8).

 

Como se observa en otros estudios clínicos, incluyendo CombAt y REDUCE, la incidencia de eventos adversos relacionados con la función sexual disminuye a lo largo del tratamiento continuado.

Tras la administración oral de una dosis única de dutasterida 0,5 mg, el tiempo hasta alcanzar las concentraciones séricas máximas de dutasterida es de 1 a 3 horas. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 60%. La biodisponibilidad de dutasterida no se ve afectada por los alimentos.

Dutasterida tiene un amplio volumen de distribución (300 a 500 L) y se une con gran afinidad a proteínas plasmáticas (>99,5%). Tras administrar la dosis diaria, las concentraciones séricas de dutasterida alcanzan el 65% de la concentración en el estado de equilibrio después de 1 mes y aproximadamente el 90% después de 3 meses.

 

Se alcanzan concentraciones séricas en el estado de equilibrio (Css) de aproximadamente 40 ng/ml después de 6 meses con una pauta de 0,5 mg una vez al día. El promedio del coeficiente de partición de dutasterida del suero en semen fue del 11,5%.

Dutasterida es ampliamente metabolizada in vivo. In vitro, dutasterida es metabolizada por el citocromo P450 3A4 y 3A5 a tres metabolitos monohidroxilados y un metabolito dihidroxilado.

 

Tras una pauta oral de dutasterida de 0,5 mg/día hasta alcanzar el estado de equilibrio, del 1,0% al 15,4% (media de 5,4%) de la dosis administrada se excreta como dutasterida sin modificar en heces. El resto se excreta en heces en forma de 4 metabolitos principales, los cuales contienen, respectivamente, el 39%, 21%, 7% y 7% del material relacionado con el medicamento, y 6 metabolitos secundarios (que contienen menos del 5% cada uno). En orina humana sólo se detectan trazas de dutasterida sin modificar (menos del 0,1% de la dosis).

 

La eliminación de dutasterida es dosis dependiente, y el proceso parece realizarse por dos vías de eliminación paralelas, una que es saturable a concentraciones clínicamente relevantes y otra que no es saturable.

 

A concentraciones séricas bajas (menos de 3 ng/ml), dutasterida se elimina rápidamente tanto por las vías de eliminación que dependen de la concentración como por las que no dependen de ella. Dosis únicas de 5 mg o menos evidencian un aclaramiento rápido y una semivida corta, de 3 a 9 días.

 

A concentraciones terapéuticas, tras dosificación repetida de 0,5 mg/día, la vía de eliminación más lenta y lineal es la dominante y la semivida es de aproximadamente 3-5 semanas.

 

Pacientes de edad avanzada

Se evaluó la farmacocinética de dutasterida en 36 pacientes varones sanos de edades entre 24 y 87 años tras la administración de una dosis única de 5 mg de dutasterida. No se observó ninguna influencia significativa de la edad sobre la exposición a dutasterida, pero la semivida fue más corta en hombres menores de 50 años de edad. La semivida no fue estadísticamente diferente al comparar el grupo de 50-69 años con el grupo de mayores de 70 años.

 

Insuficiencia renal

No se ha estudiado el efecto que puede ejercer la insuficiencia renal en la farmacocinética de dutasterida. Sin embargo, menos del 0,1% de una dosis de 0,5 mg en el estado de equilibrio de dutasterida se recupera en la orina humana, así que no se anticipa ningún aumento clínicamente significativo de las concentraciones plasmáticas de dutasterida para los pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.2).

 

Insuficiencia hepática

No se ha estudiado el efecto en la farmacocinética de dutasterida en la insuficiencia hepática (ver sección 4.3). Como dutasterida se elimina principalmente a través del metabolismo, se espera que las concentraciones plasmáticas de dutasterida sean elevadas en estos pacientes y la semivida de dutasterida se prolongue (ver secciones 4.2 y 4.4).

Los estudios actuales de toxicidad general, genotoxicidad y carcinogenicidad no mostraron ningún riesgo particular para humanos.

 

Los estudios de toxicidad para la reproducción en ratas macho han mostrado una disminución del peso de la próstata y de las vesículas seminales, una disminución de la secreción de las glándulas genitales accesorias y una reducción de los índices de fertilidad (provocadas por el efecto farmacológico de dutasterida). Se desconoce la importancia clínica de estos resultados.

 

Como ocurre con otros inhibidores de la 5 alfa-reductasa, se ha observado feminización de los fetos macho en ratas y conejos cuando se administró dutasterida durante la gestación. Se ha detectado dutasterida en sangre de ratas hembra después de la cópula con machos tratados con dutasterida. Cuando se administró dutasterida a primates durante la gestación, no se observó feminización de los fetos macho durante exposiciones a niveles en sangre suficientemente superiores a los niveles esperados en semen humano. Es improbable que los fetos macho se vean negativamente afectados por una transferencia seminal de dutasterida.

Contenido de la cápsula:

Butilhidroxitolueno (E321)

Monocaprilocaprato de glicerol (tipo I)

 

Composición de la cápsula:

Gelatina

Glicerol

Dióxido de titanio (E171)

Óxido de hierro amarillo (E172)

 

Otros ingredientes

Triglicéridos de cadena media

Lecitina (puede contener aceite de soja) (E322)

Agua purificada

No procede.

3 años.

No conservar a temperatura superior a 30°C.

 

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

Las cápsulas blandas se envasan en blíster blanco opaco de PVC/PVDC/Aluminio y envases de cartón.

 

Tamaños de envase:10, 30, 60 o 90 cápsulas.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

Dutasterida se absorbe a través de la piel, por lo que se debe evitar el contacto con las cápsulas rotas. Si se produce cualquier contacto con cápsulas rotas, la zona afectada se debe lavar inmediatamente con agua y jabón (ver sección 4.4).

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Sandoz Farmaceutica, S.A

Centro Empresarial Parque Norte

Edificio Roble

c/ Serrano Galvache, 56

28033 Madrid

España

 

81.431

23/11/2016

Noviembre 2020

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) http://www.aemps.gob.es/.