1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Tovedeso 3,5 mg comprimidos de liberación prolongada.

Tovedeso 7 mg comprimidos de liberación prolongada.

 

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Tovedeso 3,5 mg comprimidos de liberación prolongada.

Cada comprimido de liberación prolongada contiene 3,5 mg de desfesoterodina succinato equivalente a 2,6 mg de desfesoterodina.

 

Tovedeso 7 mg comprimidos de liberación prolongada.

Cada comprimido de liberación prolongada contiene 7 mg de desfesoterodina succinato equivalente a 5,2 mg de desfesoterodina.

 

Excipientes con efecto conocido

Cada comprimido de liberación prolongada contiene 11,175 mg de lactosa monohidrato.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos de liberación prolongada.

 

Tovedeso 3,5 mg comprimidos de liberación prolongada.

Comprimidos recubiertos, ovalados, biconvexos, de color azul claro, cuyas dimensiones son 11,6 mm x 6,35 mm y marcados en un lado con “3,5”.

 

Tovedeso 7 mg comprimidos de liberación prolongada.

Comprimidos recubiertos, ovalados, biconvexos, de color azul, cuyas dimensiones son 11,6 mm x 6,35 mm y marcados en un lado con “7”.

 

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Tovedeso está indicado en adultos para el tratamiento de los síntomas (incluyendo aumento de la frecuencia urinaria y/o de la urgencia y/o de la incontinencia de urgencia) que pueden producirse con el síndrome de vejiga hiperactiva.

4.2. Posología y forma de administración

Posología

 

Adultos (incluyendo ancianos)

La dosis inicial recomendada es de 3,5 mg una vez al día. Dependiendo de la respuesta individual, la dosis puede aumentarse hasta 7 mg una vez al día. La dosis máxima diaria es de 7 mg.

 

El efecto total del tratamiento se observó entre las 2 y 8 semanas. Por lo tanto, se recomienda reevaluar la eficacia en cada paciente individual tras 8 semanas de tratamiento.

 

En pacientes con función renal y hepática normal a los que se administre de forma concomitante inhibidores potentes del CYP3A4, la dosis máxima diaria de Tovedeso debe ser 3,5 mg una vez al día (ver sección 4.5).

 

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal y hepática

La siguiente tabla proporciona las dosis diarias recomendadas en pacientes con insuficiencia renal o hepática en ausencia y presencia de inhibidores moderados y potentes del CYP3A4 (ver secciones 4.3, 4.4, 4.5 y 5.2).

 

 

Inhibidores CYP3A4 moderados(3) o potentes(4)

Ninguno

Moderado

Potente

Insuficiencia renal(1)

Leve

3,5 ? 7 mg(2)

3,5 mg

Debe evitarse

Moderada

3,5 ? 7 mg(2)

3,5 mg

Contraindicado

Severa

3,5 mg

Debe evitarse

Contraindicado

Insuficiencia hepática

Leve

3,5 ? 7 mg(2)

3,5 mg

Debe evitarse

Moderada

3,5 mg

Debe evitarse

Contraindicado

(1) TFG leve = 50-80 ml/min; TFG moderada = 30 – 50 ml/min; TFG severa = < 30 ml/min

(2) Se deberá tener cuidado al aumentar la dosis. Ver secciones 4.4, 4.5 y 5.2.

(3) Inhibidores CYP3A4 moderados. Ver sección 4.5

(4) Inhibidores CYP3A4 potentes. Ver sección 4.3, 4.4 y 4.5.

 

Tovedeso está contraindicado en sujetos con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3).

 

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de desfesoterodina en niños menores de 18 años.

 

No se dispone de datos.

 

Forma de administración

Los comprimidos deben tomarse una vez al día y deben tragarse enteros con ayuda de algún líquido. Tovedeso puede administrarse con o sin alimentos.

 

4.3. Contraindicaciones

  • Hipersensibilidad al principio activo (desfesoterodina), fesoterodina o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
  • Retención urinaria
  • Retención gástrica
  • Glaucoma de ángulo cerrado no controlado
  • Miastenia gravis
  • Insuficiencia hepática severa (Child Pugh C)
  • Uso concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 con insuficiencia hepática de moderada a grave o con insuficiencia renal.
  • Colitis ulcerosa grave
  • Megacolon tóxico

 

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Tovedeso debe usarse con precaución en los siguientes pacientes:

  • Obstrucción significativa del tracto de salida vesical, con riesgo de retención urinaria (p.ej. agrandamiento clínicamente significativo de la próstata debido a hiperplasia benigna prostática, ver sección 4.3).
  • Trastornos obstructivos gastrointestinales (p. ej. estenosis pilórica).
  • Reflujo gastroesofágico y/o aquellos que toman al mismo tiempo medicamentos (como bisfosfonatos orales) que pueden causar o empeorar la esofagitis.
  • Disminución de la motilidad gastrointestinal.
  • Neuropatía autónoma.
  • Glaucoma de ángulo cerrado controlado.

 

Se deberá tener precaución al prescribir o ajustar la dosis de desfesoterodina en pacientes en los que se espera una mayor exposición al metabolito activo (ver sección 5.1):

  • Insuficiencia hepática (ver secciones 4.2, 4.3 y 5.2)
  • Insuficiencia renal (ver secciones 4.2, 4.3 y 5.2)
  • Administración concomitante de inhibidores potentes o moderados del CYP3A4 (ver secciones 4.2 y 4.5)
  • Administración concomitante de inhibidores potentes del CYP2D6 (ver secciones 4.5 y 5.2).

 

 

Incrementos en la dosis

 

En pacientes que presenten varios de estos factores, se espera un incremento adicional en la exposición. Es posible que se produzcan reacciones adversas antimuscarínicas dosis-dependiente. En las poblaciones donde la dosis se aumente a 7 mg una vez al día, dicho aumento de dosis deberá ir precedido de una evaluación de la respuesta individual y de la tolerabilidad.

 

Se deberán descartar las causas orgánicas antes de considerar cualquier tratamiento con antimuscarínicos. No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia en pacientes con hiperactividad del detrusor de origen neurogénico.

 

Antes del tratamiento con desfesoterodina, deberán valorarse otras posibles causas de micción frecuente (tratamiento de insuficiencia cardíaca o enfermedad renal). Si hay infección del tracto urinario, se debe iniciar el tratamiento médico/tratamiento antibacteriano apropiado.

 

Angioedema

Se han notificado casos de angioedema durante el tratamiento con fesoterodina, profármaco de la desfesoterodina,  y en algunos casos han ocurrido tras la administración de la primera dosis.

En caso de que aparezca un angioedema, se debe interrumpir el tratamiento con desfesoterodina y administrar inmediatamente un tratamiento adecuado.

 

Inductores potentes del CYP3A4

No se recomienda el uso concomitante de desfesoterodina con un inductor potente del CYP3A4 (es decir carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fenitoína, Hierba de San Juan) (ver sección 4.5).

 

Prolongación del intervalo QT

Tovedeso se deberá utilizar con precaución en pacientes con riesgo de prolongación del QT (por ejemplo hipocaliemia, bradicardia y administración concomitante de fármacos que se sabe prolonga el intervalo QT) y enfermedades cardiacas relevantes preexistentes (p. ej. isquemia miocárdica, arritmia, insuficiencia cardiaca congestiva), (ver sección 4.8). Esto debe tenerse presente especialmente cuando se están administrando inhibidores potentes del CYP3A4 (ver secciones 4.2, 4.5 y 5.1).

 

Lactosa

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

 

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacológicas

Se debe tener cuidado cuando se administre desfesoterodina conjuntamente con otros antimuscarínicos y medicamentos que presenten propiedades anticolinérgicas (p. ej. amantadina, antidepresivos tricíclicos, ciertos neurolépticos), ya que ello puede provocar un aumento del efecto terapéutico y las reacciones adversas (p. ej., estreñimiento, boca seca, somnolencia, retención urinaria).

 

Desfesoterodina puede reducir el efecto de medicamentos que estimulan la motilidad del tracto gastrointestinal, como metoclopramida.

 

Interacciones farmacocinéticas

Los datos in vitro demuestran que el metabolito activo de la fesoterodina no inhibe el CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4, ni induce el CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 o 3A4, a concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes. Por lo tanto, es poco probable que desfesoterodina altere el aclaramiento de medicamentos que sean metabolizados por estas enzimas.

 

Inhibidores del CYP3A4

 

Inhibidores potentes del CYP3A4

 

Después de la inhibición del CYP3A4 mediante la administración concomitante de 200 mg de ketoconazol dos veces al día, la Cmax y el AUC de desfesoterodina aumentaron 2,0 y 2,3 veces en metabolizadores rápidos del CYP2D6, y 2,1 y 2,5 veces en metabolizadores lentos del CYP2D6, respectivamente. Por lo tanto, la dosis máxima de desfesoterodina se debe restringir a 3,5 mg si se utiliza en combinación con inhibidores potentes del CYP3A4 (p. ej., atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir (incluyendo cualquier tratamiento con inhibidores de la proteasa potenciado con ritonavir), saquanivir, y telitromicina) (ver secciones 4.2 y 4.4)).

 

Inhibidores moderados del CYP3A4

Después del bloqueo del CYP3A4 mediante la administración concomitante de 200 mg de fluconazol, inhibidor moderado del CYP3A4, dos veces al día durante 2 días, la Cmax y el AUC de desfesoterodina aumentaron aproximadamente 19% y 27%, respectivamente. No se recomiendan ajustes de dosis en presencia de inhibidores moderados del CYP3A4 (p. ej. eritromicina, fluconazol, diltiazem, verapamilo y zumo de pomelo).

 

Inhibidores débiles del CYP3A4

No se ha estudiado el efecto de un inhibidor débil del CYP3A4 (p. ej. cimetidina); no se espera que sea superior al efecto del inhibidor moderado.

 

Inductores del CYP3A4

Después de la inducción del CYP3A4 mediante la administración concomitante de 600 mg de rifampicina una vez al día, la Cmax y el AUC de desfesoterodina disminuyeron aproximadamente en un 70% y un 75%, respectivamente, después de la administración por vía oral del profármaco de desfesoterodina fesoterodina 8mg.

 

La inducción del CYP3A4 puede llevar a niveles plasmáticos subterapéuticos. No se recomienda el uso concomitante con inductores del CYP3A4 (p. ej. carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fenitoína, Hierba de San Juan) (ver sección 4.4).

 

Inhibidores del CYP2D6

No se ha evaluado clínicamente la interacción con inhibidores del CYP2D6. La Cmax y el AUC medios de desfesoterodina son del orden de 1,7 y 2 veces mayores, respectivamente, en los metabolizadores lentos del CYP 2D6 en comparación con los metabolizadores rápidos. La administración concomitante de un inhibidor potente del CYP2D6 puede provocar un aumento en la exposición y las reacciones adversas. Puede ser necesaria una reducción de la dosis a 3,5 mg (ver sección 4.4)

 

Anticonceptivos orales

La fesoterodina, profármaco de la desfesoterodina,  no afecta a la supresión de la ovulación producida por los anticonceptivos hormonales orales. En presencia de fesoterodina, profármaco de la desfesoterodina, no hay ningún cambio en la concentración plasmática de combinaciones de anticonceptivos orales que contengan etinilestradiol y levonorgestrel.

 

Warfarina

En un ensayo clínico con voluntarios sanos se ha demostrado que fesoterodina, profármaco de la desfesoterodina, 8 mg una vez al día no produce un efecto significativo en la farmacocinética, ni en la actividad anticoagulante de una dosis única de warfarina.

 

Población pediátrica

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

 

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización de fesoterodina, profármaco de la desfesoterodina, en mujeres embarazadas. Los estudios de toxicidad reproductiva con fesoterodina en animales muestran una baja embriotoxicidad (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial para los humanos. No se recomienda utilizar Tovedeso durante el embarazo.

 

Lactancia

Se desconoce si la fesoterodina o la desfesoterodina se excretan en la leche materna humana; por lo tanto, no se recomienda dar el pecho durante el tratamiento con Tovedeso.

 

Fertilidad

No se han realizado estudios para evaluar el efecto de fesoterodina sobre la fertilidad en humanos.

Fumarato de fesoterodina no ha tenido efectos sobre la fertilidad de ratones hembras y machos, o cualquier efecto sobre la función reproductora, o el desarrollo embrionario del feto en ratones en dosis no tóxicas para la madre (ver sección 5.3). Las mujeres en edad fértil deben ser informadas acerca de la ausencia de datos de fertilidad en humanos, y Tovedeso debe ser administrado una vez considerados los riesgos y beneficios individuales.

 

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Tovedeso sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña.

 

Se debe tener cuidado al conducir o utilizar máquinas, debido a la posible aparición de efectos

adversos como visión borrosa, mareos y somnolencia (ver sección 4.8).

 

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Se evaluó la seguridad de fesoterodina, profármaco de la desfesoterodina, en ensayos clínicos, controlados con placebo, en un total de 2.859 pacientes con síntomas de vejiga hiperactiva, de los cuales 780 recibieron placebo.

 

Debido a las propiedades farmacológicas de fesoterodina, el tratamiento puede producir efectos antimuscarínicos de leves a moderados como boca seca, ojo seco, dispepsia y estreñimiento. Con poca frecuencia puede producirse retención urinaria.

 

La única reacción adversa muy frecuente fue boca seca y se produjo con una frecuencia del 28,8% en el grupo de fesoterodina, en comparación con un 8,5% en el grupo placebo. La mayoría de las reacciones adversas se produjeron durante el primer mes de tratamiento con la excepción de los casos considerados como retención urinaria o con residuo post miccional superior a 200 ml, lo cual puede ocurrir tras un tratamiento de larga duración y que fue más frecuente en varones que en mujeres.

 

Lista tabulada de reacciones adversas

En la siguiente tabla se muestra la frecuencia de reacciones adversas que aparecieron durante el tratamiento con fesoterodina, profármaco de la desfesoterodina, en ensayos clínicos controlados con placebo y durante la experiencia postcomercialización.

Las reacciones adversas se incluyen en esta tabla con la siguiente frecuencia según lo establecido: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000).

 

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

 

Clasificación de órganos del sistema

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Raras

Infecciones e infestaciones

 

 

Infección del tracto urinario

 

Trastornos psiquiátricos

 

Insomnio

 

Estado confusional

Trastornos del sistema nervioso

 

Mareos,

Cefalea

Disgeusia,

Somnolencia

 

Trastornos oculares

 

Ojo seco

Visión borrosa

 

Trastornos del oído y del laberinto

 

 

Vértigo

 

Trastornos cardiacos

 

 

Taquicardia,

Palpitaciones

 

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

 

Garganta seca

Dolor faringolaríngeo, tos, sequedad nasal

 

Trastornos gastrointestinales

Boca seca

Dolor abdominal, diarrea, dispepsia, estreñimiento, náuseas

Molestia abdominal, flatulencia, reflujo gastroesofágico

 

Trastornos hepatobiliares

 

 

Aumento de la ALT, aumento de la GGT

 

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

 

 

Erupción cutánea, piel seca, prurito

Angioedema, urticaria

Trastornos renales y urinarios

 

Disuria

Retención urinaria (que incluye sensación de orina residual; trastorno de la micción) dificultad para iniciar la micción

 

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

 

 

Fatiga

 

 

Descripción de determinadas reacciones adversas

En los ensayos clínicos con fesoterodina, profármaco de la desfesoterodina, se notificaron casos de marcada elevación de las enzimas hepáticas, pero su frecuencia de aparición no fue diferente con respecto a la del grupo placebo. No está clara la relación con el tratamiento con desfesoterodina.

 

Se obtuvieron electrocardiogramas de 782 pacientes tratados con 4 mg de fesoterodina, de 785 tratados con 8 mg fesoterodina, de 222 tratados con 12 mg de fesoterodina y de 780 con placebo. El intervalo QT corregido según la frecuencia cardiaca en los pacientes tratados con fesoterodina no fue diferente del observado en los pacientes tratados con placebo. Las tasas de incidencia de QTc ≥ 500 ms post basal o el aumento del intervalo QTc de ≥ 60 ms es 1,9%, 1,3%, 1,4% y 1,5%, para 4 mg, 8 mg y 12 mg de fesoterodina, y para placebo, respectivamente. La relevancia clínica de estos hallazgos dependerá de los factores de riesgo y susceptibilidad presentes en cada paciente individual (ver sección 4.4).

 

Se han descrito casos post-comercialización de retención urinaria que requieren cateterización, generalmente durante la primera semana de tratamiento con fesoterodina, profármaco de la desfesoterodina. Principalmente han afectado a pacientes varones de edad avanzada (≥ 65 años) con historia de hiperplasia benigna prostática (ver sección 4.4).

 

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

 

4.9. Sobredosis

La sobredosis con antimuscarínicos, incluyendo desfesoterodina puede provocar efectos anticolinérgicos graves. El tratamiento deberá ser sintomático y de soporte. En caso de sobredosis, se recomienda la monitorización electrocardiográfica; se deben adoptar las medidas de soporte habituales para el manejo de la prolongación del intervalo QT. La fesoterodina se ha administrado de forma segura en ensayos clínicos con dosis de hasta 28 mg/día.

 

En caso de sobredosis de desfesoterodina se debe realizar un lavado gástrico y administrar carbón activado. Los síntomas se tratarán como se indica a continuación:

  • Efectos anticolinérgicos centrales graves (p. ej. alucinaciones, excitación grave): administrar fisostigmina.
  • Convulsiones o excitación marcada: administrar benzodiacepinas.
  • Insuficiencia respiratoria: tratamiento con respiración artificial.
  • Taquicardia: administrar betabloqueantes.
  • Retención urinaria: efectuar sondaje.
  • Midriasis: administrar pilocarpina en gotas oftálmicas y/o colocar al paciente en una habitación oscura.

 

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Preparados urológicos, Antiespasmódicos urinarios, código ATC: G04BD13

 

Mecanismo de acción

Desfesoterodina es un antagonista competitivo específico de los receptores muscarínicos. Es el principal metabolito activo de la fesoterodina, y se considera el principal principio farmacológico activo de la fesoterodina; fesoterodina es considerado como profármaco de desfesoterodina.

 

Fesoterodina fumarato se hidroliza rápida y extensamente por esterasas plasmáticas inespecíficas dando lugar a desfesoterodina, derivado 5-hidroximetil (5-HMT). El mecanismos de acción de la fesoterodina es el bloque de los receptores muscarínicos (M1-M5). La afinidad de la desfesoterodina por los receptores muscarínicos es del orden de 2 veces mayor que para la fesoterodina. Dado que la desfesoterodina se forma rápidamente a partir de fesoterodina por escisión de éster, en la mayoría de las especies, la fesoterodina no puede detectarse en el plasma sanguíneo; Sin embargo, se puede detectar desfesoterodina. Este es el caso de varias especies incluyendo humanos y ratones, los ratones son los que más se asemejan a la situación de PK en los seres humanos. En ambas especies, la fesoterodina actúa funcionalmente como un profármaco y la toxicidad es provocada por los efectos antimuscarínicos.

 

Eficacia clínica y seguridad

Debido a que los derivados de fesoterodina tienen su actividad en su metabolito, desfesoterodina, los datos de fesoterodina son directamente relevantes para la eficacia y seguridad de desfesoterodina. La eficacia de las dosis fijas de fesoterodina 4 mg y 8 mg se evaluó en dos ensayos fase 3, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, de 12 semanas de duración. Se incluyeron pacientes de ambos sexos (79% mujeres, 21% varones) con una edad media de 58 años (rango de edad: 19-91 años). Un 33% de los pacientes eran ≥ 65 años y el 11% eran ≥ 75 años.

Los pacientes tratados con fesoterodina presentaron una reducción media estadísticamente significativa en el número de micciones en 24 horas y en el número de episodios de incontinencia de urgencia en 24 horas al final del tratamiento, en comparación con placebo. De manera similar, la tasa de respuesta (% de pacientes que manifiestan que su situación ha “mejorado enormemente” o “mejorado”, usando una Escala de 4 puntos de Beneficio del Tratamiento) fue significativamente mayor para fesoterodina en comparación con placebo. Además, la fesoterodina mejoró el valor medio del cambio en el volumen eliminado en cada micción, y del número de días de continencia a la semana (ver tabla 1 a continuación).

 

Tabla 1: Cambios medios desde el inicio hasta el final del tratamiento para las variables

principales y secundarias seleccionadas.

 

 

Estudio 1

Estudio 2

Variable

Placebo

Fesoterodina 4 mg

Fesoterodina 8 mg

Comparador activo

Placebo

Fesoterodina 4 mg

Fesoterodina 8 mg

Número de micciones/24horas#

 

N=279

N=265

N=276

N=283

N=266

N=267

N=267

Basal

12,0

11,6

11,9

11,5

12,2

12,9

12,0

Cambio respecto al basal

-1,02

-1,74

-1,94

-1,69

-1,02

-1,86

-1,94

Valor de p

 

<0,001

<0,001

 

 

0,032

<0,001

Tasa de pacientes que responden al tratamiento (respuesta al tratamiento)#

 

N=279

N=265

N=276

N=283

N=266

N=267

N=267

Tasa de pacientes que responden

53,4%

74,7%

79,0%

72,4%

45,1%

63,7%

74,2%

Valor de p

 

<0,001

<0,001

 

 

<0,001

<0,001

Número de episodios de incontinencia de urgencia/24 horas

 

N=211

N=199

N=223

N=223

N=205

N=228

N=218

Basal

3,7

3,8

3,7

3,8

3,7

3,9

3,9

Cambio respecto al valor basal

-1,20

-2,06

-2,27

-1,83

-1,00

-1,77

-2,42

Valor de p

 

0,001

<0,001

 

 

0,003

<0,001

Número de días de incontinencia a la semana

 

N=211

N=199

N=223

N=223

N=205

N=228

N=218

Basal

0,8

0,8

0,6

0,6

0,6

0,7

0,7

Cambio respecto al basal

2,1

2,8

3,4

2,5

1,4

2,4

2,8

Valor de p

 

0,007

<0,001

 

 

<0,001

<0,001

Volumen eliminado en cada micción (ml)

 

N=279

N=265

N=276

N=283

N=266

N=267

N=267

Basal

150

160

154

154

159

152

156

Cambio respecto al basal

10

27

33

24

8

17

33

Valor de p

 

<0,001

<0,001

 

 

0,150

<0,001

#Variables principales

 

Electrofisiología cardiaca

Se evaluó exhaustivamente el efecto de 4 mg y de 28 mg de fesoterodina, profármaco de desfesoterodina, sobre el intervalo QT, en un ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y con control positivo (400 mg de moxifloxacino), de grupos paralelos, con tratamiento una vez al día, durante un período de tres días, en 261 sujetos varones y mujeres de edades comprendidas entre 45 y los 65 años. El cambio en el intervalo QTc respecto al valor basal, según el método de corrección de Friedericia, no mostró diferencias entre los grupos de tratamiento y el grupo placebo.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Desfesoterodina es el metabolito activo del profármaco fesoterodina.

 

Absorción

No se detectó fesoterodina en plasma tras su administración por vía oral, debido a su rápida y extensa hidrólisis por esterasas plasmáticas inespecíficas.

La farmacocinética de desfesoterodina ha demostrado ser equivalente tras la administración oral de fesoterodina y desfesoterodina en dosis equimolares bajo condiciones de ayuno y alimentación.

Debido al metabolismo de primer paso, la biodisponibilidad del metabolito activo desfesoterodina es del 52% siguiendo la administración oral de fesoterodina. La farmacocinética de la desfesoterodina es linear tras la administración de dosis únicas orales de 3,5 mg y 7 mg. Los niveles plasmáticos máximos de desfesoterodina se alcanzan después de aproximadamente 5 horas tras la administración de una formulación de liberación prolongada. Se alcanzan niveles plasmáticos terapéuticos tras la primera administración de desfesoterodina. No se produce acumulación después de la administración de dosis múltiples.

La exposición a desfesoterodina se incrementó en un 5-10% después de comer en comparación con el estado de ayuno después de la administración oral de desfesoterodina. Aunque no se pudo demostrar la bioequivalencia entre los dos tratamientos, se considera que la diferencia no es clínicamente relevante.

Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis con respecto a la comida con respecto a la fesoterodina.

Fesoterodina y desfesoterodina muestran una farmacocinética comparable después de la administración del fármaco después de comer y en ayunas, respectivamente.

 

 

Distribución

La unión del metabolito activo a las proteínas plasmáticas es baja; aproximadamente el 50% se une a la albúmina y a la alfa-1 glucoproteína ácida. El volumen de distribución medio en el estado estacionario tras infusión intravenosa del metabolito activo es de 169 l.

 

 

Biotransformación

Tras su administración por vía oral, fesoterodina se hidroliza rápida y extensamente a su metabolito activo desfesoterodina. Desfesoterodina se metaboliza posteriormente en el hígado a su metabolito carboxi y N-desisopropilo, con participación del CYP2D6 y del CYP3A4. Además, CYP2A6 puede intervenir en la formación del metabolito N-desisopropilo. Los valores medios de Cmax y AUC del metabolito activo son superiores en 1,7 y 2 veces, respectivamente, en metabolizadores lentos del CYP2D6, en comparación con los metabolizadores rápidos.

No se ha observado interconversión in vivo del enantiómero R tras la administración de la R-desfesoterodina en formulaciones de liberación prolongada.

 

Eliminación

El metabolismo hepático y la excreción renal contribuyen significativamente a la eliminación del metabolito activo. Tras la administración de fesoterodina por vía oral, aproximadamente el 70% de la dosis administrada se recuperó en la orina, como metabolito activo (16%), metabolito carboxi (34%), metabolito carboxi-N-desisopropilo (18%) o metabolito N-desisopropilo (1%), y una cantidad menor (7%) se recuperó en las heces. La vida media terminal del metabolito activo tras administración oral es de aproximadamente 7 horas y su absorción está limitada por la velocidad.

 

Edad y sexo

En estas subpoblaciones no se recomienda ningún ajuste de la dosis. Las propiedades farmacocinéticas

de la desfesoterodina tras la administración oral no se afectan de manera significativa por la edad ni por el sexo.

 

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (TFG 30-80 ml/min), la Cmax y el AUC de desfesoterodina aumentó hasta 1,5 y 1,8 veces, respectivamente, en comparación con sujetos sanos. En pacientes con insuficiencia renal grave (TFG < 30 ml/min), la Cmax y el AUC aumentaron hasta 2,0 y 2,3 veces, respectivamente.

 

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática moderada (Chile-Pugh B), la Cmax y el AUC de la desfesoterodina tras la administración oral de fesoterodina aumentaron 1,4 y 2,1 veces, respectivamente, en comparación con sujetos sanos. No se han estudiado las propiedades farmacocinéticas de la fesoterodina en pacientes con insuficiencia hepática grave.

 

Población pediátrica

No se han evaluado las propiedades farmacocinéticas de la fesoterodina y desfesoterodina en pacientes pediátricos.

 

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios no clínicos de farmacología de seguridad, toxicidad general, genotoxicidad y carcinogenicidad, no se han observado efectos clínicamente relevantes con fesoterodina profármaco de la desfesoterodina, excepto los relacionados con el efecto farmacológico del principio activo.

 

En un estudio de toxicidad de dosis repetidas de 13 semanas en ratones, los efectos observados fueron similares para ambos grupos, los grupos de succinato de desfesoterodina (108.88 mg / kg / día) y fumarato de fesoterodina (125 mg / kg / día) de dosis equivalentes molares; la comparación de los parámetros toxicocinéticos, mostró que los perfiles de concentración plasmática desfesoterodina frente al tiempo fueron similares para estos dos grupos. Los resultados sugirieron que los efectos observados se debieron solo a desfesoterodina.

 

Los estudios de reproducción han demostrado embriotoxicidad baja para dosis cercanas a las dosis tóxicas para la maternidad (aumento en el número de resorciones y de pérdidas pre-implantación y post-implantación).

 

Se ha observado que concentraciones supraterapéuticas de desfesoterodina inhiben la corriente de K+ en los canales hERG -human ether-â-go-go-related gene- y prolongan la duración del potencial de acción (repolarización del 70 y 90%) en las fibras de Purkinje caninas aisladas. Sin embargo, en perros no anestesiados, el metabolito activo no tuvo ningún efecto sobre el intervalo QT ni sobre el intervalo QTc, a exposiciones plasmáticas por lo menos 33 veces más altas que la media de la concentración plasmática libre máxima en los humanos que son metabolizadores rápidos, y 21 veces más altas que la determinada en los metabolizadores lentos para el CYP2D6, tras la administración de 8 mg de fesoterodina una vez al día.

 

En un estudio sobre fertilidad y desarrollo embrionario temprano en ratones, fesoterodina no tuvo efectos sobre la fertilidad masculina y femenina a la dosis más elevada evaluada, 45 mg/kg/día. Fesoterodina no tuvo efecto sobre la función reproductora, o el desarrollo embrionario temprano del feto en ratones a dosis no tóxicas para la madre, aunque se observó una ligera disminución de los cuerpos lúteos, lugares de implantación y fetos viables a la dosis tóxica para la madre de 45 mg/kg/día. El nivel sin efecto observable (NOEL) maternal y el NOEL para los efectos sobre la reproducción y desarrollo embrionario temprano fueron ambos 15 mg/kg/día. En base al área bajo la curva (AUC), la exposición sistémica fue de 0,6 a 1,5 veces superior en ratones que en humanos en el MRHD, mientras que en base al pico de concentración plasmática, la exposición en ratones fue de 5 a 9 veces superior.

 

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Celulosa microcristalina (Tipo 101)

Povidona 25

Hipromelosa 2208

Microcelac 100 (contiene lactosa monohidrato y celulosa microcristalina)

Estearato magnésico

Hipromelosa 2910

Glicerol 85%

Dióxido de titanio (E171)

Laca aluminio índigo carmín (E132)

 

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

2 años.

6.4. Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 30ºC. Conservar en el envase original para proteger para protegerlo de la humedad.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

 

Blísteres aluminio- aluminio que contienen 14, 28, 56, 84, 98, 100 o 112 comprimidos.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Teva Pharma, S.L.U.

C/ Anabel Segura, 11, Edificio Albatros B,

1ª planta, Alcobendas,

28108 Madrid (España)

 

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Febrero 2018

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Diciembre 2017

 

 

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios: http://www.aemps.gob.es.

 

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