Tamoxifeno Tillomed 10 mg comprimidos EFG

Tamoxifeno Tillomed 20 mg comprimidos EFG

Cada comprimido contiene 10 mg de tamoxifeno (como citrato de tamoxifeno).

Excipiente con efecto conocido: cada comprimido contiene 129,8 mg de lactosa monohidrato.

Cada comprimido contiene 20 mg de tamoxifeno (como citrato de tamoxifeno).

Excipiente con efecto conocido: cada comprimido contiene 259,6 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

Comprimidos.

Tamoxifeno Tillomed 10 mg: comprimidos de color blanco, redondos, convexos, con un diámetro de 8,0 mm, con la inscripción “T10” en una cara.

Tamoxifeno Tillomed 20 mg: comprimidos de color blanco, redondos, convexos, con un diámetro de 9,5 mm, con la inscripción “T20” en una cara.

Terapia adyuvante después del tratamiento primario del cáncer de mama -  cáncer de mama metastásico.

Posología

En general, la dosis varía de 20 mg a 40 mg al día. Normalmente una dosis de 20 mg de tamoxifeno es suficientemente efectiva.

Niños y adolescentes

Tamoxifeno no debe usarse en niños (ver secciones 4.3).

Forma de administración

El comprimido se debe tragar entero, sin masticar y con líquido suficiente (ejemplo 1 vaso de agua) durante las horas de las comidas.

El tratamiento con tamoxifeno es, generalmente, de larga duración y debería ser supervisado por un médico con experiencia en oncología.

En el tratamiento adyuvante del cáncer de mama temprano con receptor hormonal positivo, actualmente se recomienda administrar el tratamiento durante al menos 5 años. No obstante, la duración óptima de la terapia con tamoxifeno sigue estando por determinar.

• Hipersensibilidad al  principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1
• Tamoxifeno no debe administrarse a niños.
• Embarazo.

Lactancia.

En el caso de trombocitopenias graves, leucopenias o hipercalcemias, se requiere una evaluación individualizada de riesgo/beneficio, y si se prescribe, es necesario una estrecha supervisión médica. Se recomienda monitorizar periódicamente el recuento de las células sanguíneas, incluidas las plaquetas.

Durante el uso de tamoxifeno, se deben controlar regularmente el hemograma, el calcio sérico y la función hepática. Controlar los triglicéridos en el suero puede ser útil.

Debido al aumento del riesgo de carcinoma endometrial y sarcoma uterino (generalmente tumores müllerianos mixtos malignos) causados por el tamoxifeno, las causas del sangrado vaginal en la posmenopausia y el sangrado irregular en la premenopausia deben aclararse de inmediato. Las pacientes que no han sido histerectomizadas deben someterse a un examen ginecológico anual con respecto a los cambios endometriales. En pacientes con metástasis tumorales, el médico debe decidir la frecuencia de las exploraciones

Se han notificado reacciones adversas cutáneas graves (reacciones adversas cutáneas graves, SCAR), incluido el síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET), que pueden ser potencialmente mortales o mortales en asociación con el uso de tamoxifeno. En el momento de la prescripción, se debe informar a los pacientes acerca de los signos y síntomas y controlar de cerca las reacciones en la piel. Si aparecen signos y síntomas que sugieran estas reacciones adversas, se debe interrumpir el tratamiento con tamoxifeno de inmediato y se debe considerar una terapia alternativa según corresponda. Si el paciente ha desarrollado una reacción adversa grave como SJS o NET mientras usaba tamoxifeno, no se debe reiniciar el tratamiento con tamoxifeno en este paciente en ningún momento

Se debe realizar un examen oftalmológico al comienzo del tratamiento con tamoxifeno.

Si se producen cambios en la visión durante el tratamiento con tamoxifeno, se debe realizar un examen oftalmológico urgentemente, ya que algunos cambios que se detectan en las primeras etapas remitirán después de la interrupción del tratamiento.

Los ensayos clínicos informaron casos aislados de segundas neoplasias malignas en órganos distintos del endometrio y la mama contralateral después del tratamiento con tamoxifeno. Hasta el momento, no se pudo establecer una relación causal con el tamoxifeno, por lo que la importancia clínica de los hallazgos no está clara.

En la reconstrucción microquirúrgica tardía de la mama, el tamoxifeno puede aumentar el riesgo de complicaciones microvasculares del colgajo.

En pacientes con angioedema hereditario, el tamoxifeno puede inducir o exacerbar los síntomas del angioedema

Publicaciones científicas han mostrado que los metabolizadores lentos del CYP2D6 (citocromo P450) producen un nivel plasmático bajo de endoxifeno. Endoxifeno es uno de los metabolitos activos más importantes de tamoxifeno (ver sección 5.2).

La administración concomitante de medicamentos que inhiben el CYP2D6 pueden conducir a concentraciones reducidas del metabolito activo endoxifeno. Por lo tanto, se debe evitar, siempre que sea posible, la administración de inhibidores potentes del CYP2D6 (por ejemplo, paroxetina, fluoxetina, quinidina, cinacalcet o bupropión) durante el tratamiento con tamoxifeno

El uso de tamoxifeno puede dar lugar a resultados positivos en las pruebas de dopaje.

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Este medicamento contiene menos de 1mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Niños y adolescentes

En un ensayo clínico no controlado en 28 niñas de 2 a 10 años de edad que presentaban Síndrome de McCune Albright (MAS), se administraron 20 mg al día durante un periodo máximo de12 meses, aumentando el volumen uterino medio tras 6 meses de tratamiento y duplicándose al final del estudio de un año de duración.

Aunque estos hallazgos son acordes con las propiedades farmacodinámicas de Tamoxifeno, no se ha establecido una relación causal (ver sección 5.1).

Uso en deportistas: Este medicamento contiene tamoxifeno que puede producir un resultado positivo en las pruebas de control de dopaje.

Durante el tratamiento con tamoxifeno, no se deben tomar preparaciones hormonales, especialmente los que contienen estrógenos (por ejemplo anticonceptivos orales), ya que es posible una disminución de la eficacia mutua.

Cuando se coadministró tamoxifeno con el inhibidor de la aromatasa, letrozol, las concentraciones plasmáticas del letrozol se redujeron en un 37%. El uso concomitante de tamoxifeno e inhibidor de la aromatasa como parte de una terapia adyuvante no ha mostrado eficacia mejorada en comparación con la terapia con tamoxifeno solo.

Los inhibidores de la agregación plaquetaria no debe administrarse junto con tamoxifeno para no aumentar el riesgo de hemorragia durante una posible fase trombocitopénica.

Si tamoxifeno y anticoagulantes de tipo cumarínicos se administran juntos, puede haber un cambio del efecto anticoagulante (aumento del tiempo de protrombina).Por lo tanto, la administración concomitante de dicha asociación, requiere un cuidadoso control del estado de la coagulación (especialmente al comienzo del tratamiento).

Existe evidencia de un aumento de la incidencia de eventos tromboembólicos, incluidos la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar durante el tratamiento con tamoxifeno (ver sección 4.8). La incidencia  aumenta con la administración simultánea con quimioterapia.

Tamoxifeno y sus principales metabolitos son inhibidores potentes de la oxidasa del sistema citrocromo P450. Se desconoce el efecto del tamoxifeno sobre el metabolismo y la elimimación de otros citostáticos, que son activados por estas enzimas, como la ciclofosfamida.

La principal ruta para el metabolismo de tamoxifeno identificada en humanos, es la desmetilación catalizada por los enzimas CYP3A4.En la literatura se describe que las interacciones farmacocinéticas con el agente inductor de CYP3A4, (como por ejemplo la rifampicina), mostrando una reducción en los niveles plasmáticos de tamoxifeno. La relevancia clínica de esta interacción con otros fármacos inductores o inhibidores de CYP3A4 aún no ha sido aclarada.

La interacción farmacocinética con inhibidores del CYP2D6 (citocromo P450), mostrando una reducción del 65-75% en los niveles plasmáticos de una de las formas más activas de tamoxifeno, (por ejemplo el endoxifeno) se ha informado en la literatura.

Los estudios han demostrado una reducción de la eficacia del tamoxifeno despues de su uso concomitante con antidepresivos ISRS (por ejemplo paroxetina). Dado que no puede excluirse un efecto reducido de tamoxifeno, la co-administración con inhibidores CYP2D6 (por ejemplo, paroxetina, fluoxetina, quinidina, cinacalcet o bupropión) debe evitarse siempre que sea posible (ver sección 4.4 y 5.2).

Niños y adolescentes

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

Embarazo

No hay suficiente experiencia humana con el uso de tamoxifeno durante el embarazo y la lactancia. Estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver 5.3)

Tamoxifeno está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3).

Lactancia

En humanos, el tamoxifeno a dosis de 20 mg dos veces al día, provoca una inhibición de la lactancia.La producción de leche no se reanuda incluso después de la interrupción del tratamiento.el Los datos limitados sugieren que tamoxifeno y sus metabolitos se excretan y acumulan con el tiempo en la leche humana. Por tanto, el uso del medicamento está contraindicado durante la lactancia. Si se requiere tratamiento, se debe suspender la lactancia.

Fertilidad

Tamoxifeno puede producir una suspensión de la menstruación (ver 4.8) en mujeres premenopáusicas. Para resultados de estudios preclínicos, ver sección 5.3.

Mujeres en edad fértil/ anticoncepción

Dado que los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3), debe excluirse la posibilidad de embarazo antes del inicio del tratamiento. Las mujeres en edad fértil no deben quedarse embarazadas durante el tratamiento con tamoxifeno y durante los nueve meses posteriores a la interrupción del tratamiento . Se debe utilizar un método anticonceptivo seguro y no hormonal hasta nueve meses después de suspender el tratamiento (ver también 4.5).

La influencia de tamoxifeno sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es poco probable; sin embargo, se ha notificado fatiga, mareo e insuficiencia visual con el tratamiento con tamoxifeno y se debe tener precaución al conducir o utilizar máquinas mientras tales síntomas persistan.

a) Resumen del perfil de seguridad.

Las reacciones adversas que ocurren se pueden explicar o bien por el modo de acción farmacológico del medicamento (como sofocos, hemorragia vaginal, flujo vaginal, prurito vulvar y dolor en el área del tejido enfermo) o son reacciones adversas de naturaleza general, como intolerancia gastrointestinal, cefalea, somnolencia, retención de líquidos (edema) y alopecia.

b) Tabla de reacciones adversas

Las siguientes categorías de frecuencia, a menos que se especifique, se determinaron a partir de las reacciones adversas notificados en un amplio estudio fase III, realizado en 9.366 mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama operable tratadas durante 5 años e igualmente.

A menos que se especifique, no se tuvo en cuenta la frecuencia del grupo de tratamiento comparativo,  ni el hecho de si el investigador había considerado una conexión con la medicación del estudio.

Las siguientes categorías se urtilizan como base para la información de frecuencias sobre reacciones adversas: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); raras (>1/10.000 a <1/1.000) y muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

La incidencia de reacciones adversas de estudios clínicos controlados y la experiencia posterior a la comercialización son:

1 Esta reacción adversa no fue notificada en el brazo de tamoxifeno (n=3.094) del estudio ATAC; sin embargo, se ha notificado en otros estudios o a partir de otras fuentes. La frecuencia ha sido calculada empleando el límite superior del intervalo de confianza al 95% para la estimación puntual (basada en 3/X, donde X representa el tamaño total de la muestra, por ejemplo 3.094). Esto lleva al calculo 3/3.094, que equivale a una categoría de frecuencia de “raras”.

2 Según los datos del estudio NSABP P-1

.

3 No basado en datos del estudio ATAC

4 El acontecimiento no se observo en el estudio ATAC o en otros estudios clínicos relevantes. La frecuencia ha sido calculada empleando el límite superior del intervalo de confianza al 95% para la estimación puntual (basada en 3/X, donde X representa el tamaño total de la muestra de 33.201). Esto se calcula como 3/33.201, lo que equivale a una categoría de frecuencia de “muy raras”.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su  autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

Síntomas

Se sabe poco sobre la sobredosis en humanos. Se produjeron cambios en el ECG (prolongación del intervalo QT) con dosis de 160 mg/m2 al día y superiores; y se produce neurotoxicidad ( temblor, hiperreflexia, marcha inestable y mareo). con 300 mg/m2 diarios.

En casos de sobredosis, teóricamente, se podría esperarse una  intensificación de las reacciones adversas farmacológicas mencionadas anteriormente. Las observaciones en animales con una sobredosificación extrema (100-200 veces la dosis diaria recomendada) permiten concluir que los efectos estrogénicos también son posibles.

Tratamiento

No existe antídoto específico y el tratamiento debe ser sintomático.

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos e Inmunomoduladores - Terapia Endocrina-Antagonistas Hormonales y Agentes Relacionados-Antiestrógenos- Tamoxifeno.

Código ATC: L02BA01

Mecanismo de acción

El tamoxifeno inhibe competitivamente la unión de los estrógenos a los receptores citoplasmáticos hormonales. Todo esto conduce a una disminución de la proliferación celular en ciertos tejidos estrógeno-dependientes.

En el cáncer de mama metastásico, la remisión completa o parcial, ocurre en el 50-60% de los casos, especialmente de las metástasis de tejidos blandos y huesos, cuando el tejido tumoral tiene receptores estrogénicos. En el caso de receptor hormonal negativo, en particular en metástasis, las remisiones objetivas solo se observan en alrededor del 10%. En mujeres con tumores de mama receptor estrógeno positivo/desconocidos, se ha demostrado que la terapia adyuvante de tamoxifeno da como resultado una cantidad significativamente menor de recurrencias y una mayor supervivencia a 10 años, se logró un efecto significativamente mayor con el tratamiento a cinco años que con un periodo de tratamientode 1 o 2 años. Cada vez es más evidente que este beneficio es independiente de la edad y del estado menopáusico, así como de la dosis de tamoxifeno y cualquier quimioterapia adicional.

En la situación clínica, ha demostrado que tamoxifeno produce reducciones, del orden del 10-20%, en los niveles de colesterol sanguíneo total y en las lipoproteínas de baja densidad. Adicionalmente, se ha comunicado que tamoxifeno preserva la densidad mineral ósea en mujeres postmenopáusicas.

El polimorfismo del CYP2D6 puede asociarse con la respuesta clínica diferencial al tamoxifeno. Los “metabolizadores lentos” pueden estar asociados con una respuesta reducida. Las consecuencias para el tratamiento de los metabolizadores lentos del CYP2D6 no se conocen completamente en este momento (ver secciones 4.5 y 5.1).

Genotipo CYP2D6

Los datos clínicos sugieren que puede haber una eficacia reducida del tamoxifeno en el tratamiento del cancer de mama en pacientes que son homocigoticas para los alelos no funcionales del CYP2D6. Los estudios disponibles se han realizado principalmente en mujeres postmenopáusicas (ver secciones 4.4 y 5.2).

Niños y adolescentes

En un grupo heterogéneo de 28 niñas de 2 a 10 años de edad que presentaban Síndrome de McCune Albright (MAS) se realizó un ensayo clínico no controlado, administrando 20 mg una vez al día durante un periodo de hasta 12 meses. Entre las pacientes que notificaron hemorragia vaginal durante el periodo previo al estudio, el 62% (13 de 21 pacientes) lo experimentó durante un periodo de 6 meses, mientras que el 33% (7 de 21 pacientes) no tuvo hemorragia vaginal durante todo el ensayo. El volumen uterino medio se incrementó tras 6 meses de tratamiento y se duplicó al final del estudio de un año de duración. Aunque estos hallazgos son acordes con las propiedades farmacodinámicas de tamoxifeno, no se ha establecido una relación causal (ver sección 4.4). No existen datos a largo plazo sobre la seguridad del uso en niños. En concreto no se han investigado los efectos a largo plazo de tamoxifeno sobre el crecimiento, la pubertad, y el desarrollo en general.

Absorción

Después de la administración oral, tamoxifeno es absorbido rápidamente, alcanzando concentraciones séricas máximas a las 4-7 horas. 

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas es alta, del 98%.

La vida media plamática es de 7 días.

Biotransformación

.

Tamoxifeno se metaboliza principalmente a través de la enzima CYP3A4 a N-desmetil-tamoxifeno, que luego se metaboliza por la enzima CYP2D6 al metabolito activo, 4-hidroxi-N-desmetil tamoxifeno (endoxifeno). En pacientes con falta de CYP2D6  se encuentran unas concentraciones de endoxifeno aproximadamente un 75% menor que en pacientes con niveles normales de actividad de CYP2D6.

La administración de inhibidores potentes de CYP2D6 reduce los niveles circulantes de endoxifeno en un grado similar.

El metabolito sérico principal, el N-desmetiltamoxifeno, y otros metabolitos tienen propiedades antiestrogénicas casi idénticas a las del compuesto original. El tamoxifeno y sus metabolitos se acumulan en el hígado, pulmón, cerebro, páncreas, piel y huesos. Debido a su pronunciada circulación enterohepática, el tamoxifeno se acumula en sangre cuando los tratamientos son prolongados. El estado estable se alcanza después de 4 semanas como mínimo, con una dosis de 20-40 mg/día.

Eliminación

La excreción tiene lugar principalmente por heces en forma de varios metabolitos.

Niños y adolescentes

En un ensayo clínico no controlado en un grupo de 28 niñas de 2 a 10 años de edad que presentaban Síndrome de McCune Albright (MAS) se administraron 20 mg de tamoxifeno una vez al día durante un periodo de hasta 12 meses, se observó una disminución en el aclaramiento dependiente de la edad y un incremento en la exposición (AUC) en comparación con las mujeres adultas (con valores de hasta un 50% superiores en las pacientes más jóvenes).

Los estudios de toxicidad crónica se realizaron en ratas y ratones por períodos de tiempo superiores a los 15 meses. Estas especies de animales presentaban cambios histopatológicos, en los órganos reproductores, que pueden ser explicados por las propiedades farmacológicas de tamoxifeno y que, generalmente, fueron reversibles. Además, se ha observado la aparición de cataratas.

Diferentes estudios in vivo e in vitro han demostrado que tamoxifeno tiene cierto potencial genotóxico después de activación hepática. Se observaron tumores hepáticos en ratas y tumores gonadales en ratones, en estudios a largo plazo. La relevancia clínica de esos hallazgos no ha sido establecida.

Los datos experimentales en animales e informes clínicos sugieren la existencia de un mayor riesgo de aparición de tumores endometriales.

Como era de esperar, en base a la actividad antiestrogénica de la sustancia, el tamoxifeno inhibe, la ovulación y el ciclo reproductivo en ratas hembras. Después de suspender el uso de tamoxifeno, la fertilidad se recuperó en unas semanas. No hubo efectos sobre el desarrollo o la función reproductiva en las crías de ratas, cuyas madres fueron tratadas previamente con tamoxifeno.

A bajas concentraciones, tamoxifeno evita la implantación del óvulo y a dosis superiores a 2 mg/kg/día induce abortos. Estudios de embriotoxicidad en distintas especies animales no arrojaron indicios de ningún efecto teratógeno. En conejos se produjeron efectos letales sobre los embriones, con dosis de 0,5 mg/kg/día y superiores.

La exposición intraútero de tamoxifeno durante el desarrollo fetal de ratones y el tratamiento de ratas y ratones recién nacidos, produce un daño de los órganos reproductores femeninos, que son detectables cuando los animales alcanzan la edad adulta.

Después del tratamiento a largo plazo, con dosis de 0,05 mg/kg/día, las hembras adultas también muestran cambios involutivos de sus órganos reproductores. En ratas macho, se ha descrito una reducción del peso testicular y de la espermatogénesis, tanto en el tratamiento a corto como a largo plazo, causada por la inhibición de la secreción de gonadotropinas en la glándula pituitaria.

Lactosa monohidrato

Celulosa monocristalina

Povidona K-30

Croscarmelosa de sodio

Estearato de magnesio

No procede.

2 años

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Blísteres de OPA-ALU-PVC/Alu

Tamoxifeno Tillomed 10 mg se presentan en envases de 30 y 100 comprimidos.

Tamoxifeno Tillomed 20 mg se presentan en envases de 20, 30, 60 y 100 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Laboratorios Tillomed Spain, S.L.U

C/ Cardenal Marcelo Spínola 8, planta 1ª puerta F

28016 Madrid

España

Enero 2020

Julio 2022

La información detallada y actualizada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) www.aemps.gob.es