Paosonelle 2 mg/1 mg comprimidos recubiertos con película EFG.

 

 

Cada comprimido recubierto con película contiene 2 mg de drospirenona y 1 mg de estradiol (como 1,03 mg de estradiol hemihidrato).

 

Excipientes con efecto conocido: 48,52 mg de lactosa monohidrato y 0,070 mg de lecitina de soja.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

 

Comprimido recubierto con película.

 

Comprimido recubierto con película de color blanco o casi blanco, redondo, biconvexo, con un diámetro aproximado de 6 mm, con “GD3” marcado en una de sus caras, la otra cara sin grabado.

 

 

 

• Terapia hormonal sustitutiva para los síntomas de déficit de estrógenos en mujeres postmenopáusicas desde hace más de 1 año.

 

• Prevención de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con riesgo elevado de futuras fracturas, que no toleran o en las que están contraindicadas otras alternativas terapéuticas autorizadas para la prevención de osteoporosis. (Ver también sección 4.4).

 

La experiencia en el tratamiento de mujeres mayores de 65 años es limitada.

 

 

Las mujeres que no reciben terapia hormonal sustitutiva (THS), o las que cambian a partir de otro producto de combinación en régimen de administración continuo, pueden empezar el tratamiento en cualquier momento. Las mujeres que cambian a partir de un régimen de THS combinada secuencial o cíclica, deben empezar el tratamiento al día siguiente de finalizar el régimen anterior.

 

Posología

Se toma un comprimido una vez al día. Cada blíster es para 28 días de tratamiento.

 

Forma de administración

Vía oral.

 

Los comprimidos deben tomarse enteros, con algo de líquido, independientemente de la ingesta de alimentos. El tratamiento es continuo, lo que significa que se debe continuar con el siguiente envase sin interrupción. Es preferible tomar los comprimidos a la misma hora todos los días.

Si se olvida la toma de un comprimido, éste debe tomarse lo antes posible. Si pasan más de 24 horas, no es necesario tomar un comprimido adicional. Si se olvidan varios comprimidos, puede producirse una hemorragia vaginal.

 

Para el tratamiento de los síntomas postmenopáusicos, se debe usar la menor dosis eficaz.

Tanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento de los síntomas climatéricos deberá utilizarse la dosis mínima eficaz durante el tiempo de tratamiento más corto posible (ver también la sección 4.4).

 

Información adicional en poblaciones especiales

 

Población pediátrica

Paosonelle no está indicado para el uso en niños y adolescentes.

 

Población geriátrica

No existen datos que sugieran una necesidad de ajustar la dosis en pacientes ancianos. En mujeres de 65 años o más, ver sección 4.4.

 

Pacientes con insuficiencia hepática

La drospirenona es bien tolerada en mujeres con insuficiencia hepática leve o moderada (ver sección 5.2). Paosonelle está contraindicado en mujeres con enfermedad hepática grave (ver sección 4.3).

 

Pacientes con insuficiencia renal

Se ha observado un leve aumento de la exposición a la drospirenona en mujeres con insuficiencia renal leve o moderada, pero no se espera que tenga relevancia clínica (ver sección 5.2). Paosonelle está contraindicado en mujeres con enfermedad renal grave (ver sección 4.3).

 

 

• Hemorragia genital sin diagnosticar.
• Cáncer de mama conocido, pasado o sospecha del mismo.
• Tumores malignos dependientes de estrógenos conocidos o sospechados (p. ej., cáncer de endometrio).
• Hiperplasia de endometrio no tratada.
• Tromboembolismo venoso previo o actual (trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar).
• Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (p. ej., angina, infarto de miocardio).
• Enfermedad hepática aguda, o antecedentes de enfermedad hepática mientras las pruebas de función hepática no hayan retornado a la normalidad.
• Trastornos trombofílicos conocidos (p. ej. deficiencia de proteína C, proteína S o antitrombina, ver sección 4.4).
• Insuficiencia renal grave o fallo renal agudo.
• Porfiria.
• Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Este medicamento contiene lecitina de soja. No debe utilizarse en caso de alergia al cacahuete o a la soja.

 

 

Para el tratamiento de los síntomas climatéricos, la THS solo debe de iniciarse cuando los síntomas afectan negativamente la calidad de vida de la mujer. En todos los casos, debe de realizarse, al menos anualmente, una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios y solo debe mantenerse la THS mientras los beneficios superen los riesgos.

 

La evidencia del riesgo asociado con la THS en el tratamiento de la menopausia prematura es limitada. Sin embargo, debido al bajo nivel de riesgo absoluto en mujeres jóvenes, el balance beneficio-riesgo para estas mujeres puede ser más favorable que para mujeres mayores.

 

Exploración médica y seguimiento

Antes de iniciar o de reinstaurar la THS, se debe realizar una historia médica personal y familiar completa. Esta historia y las contraindicaciones y precauciones de empleo deben guiar la exploración física (que incluirá la pelvis y las mamas). Durante el tratamiento, se recomienda realizar controles periódicos con una frecuencia y naturaleza adaptadas a cada mujer. Debe indicarse a las mujeres qué cambios en las mamas han de notificar a su médico (ver sección “Cáncer de mama” a continuación). Se realizarán las pruebas pertinentes, incluidas técnicas de imagen adecuadas, p. ej. mamografía, según las prácticas de detección aceptadas en la actualidad, adaptadas a las necesidades clínicas de cada paciente.

 

Trastornos que requieren supervisión

Deberá vigilarse estrechamente a la paciente si está presente, se ha producido previamente y/o ha empeorado durante el embarazo o un tratamiento hormonal previo, cualquiera de los trastornos que se indican a continuación. Debe tenerse en cuenta que estos trastornos pueden recidivar o agravarse durante el tratamiento con Paosonelle, en concreto:

• Leiomioma (mioma uterino) o endometriosis.
• Factores de riesgo tromboembólicos (ver más adelante).
• Factores de riesgo de tumores dependientes de estrógenos, p. ej., familiares de primer grado con cáncer de mama.
• Hipertensión.
• Trastornos hepáticos (p. ej., adenoma hepático).
• Diabetes mellitus con o sin afectación vascular.
• Colelitiasis.
• Migraña o cefalea (intensa).
• Lupus eritematoso sistémico.
• Antecedentes de hiperplasia endometrial (ver más adelante).
• Epilepsia.
• Asma.
• Otosclerosis.

 

Razones para la suspensión inmediata del tratamiento

Deberá suspenderse el tratamiento si se descubre alguna contraindicación y en cualquiera de las siguientes situaciones:

• Ictericia o deterioro de la función hepática
• Aumento significativo de la presión arterial
• Nuevo inicio de cefalea de tipo migrañoso
• Embarazo

 

Hiperplasia y carcinoma de endometrio

En mujeres con un útero intacto, el riesgo de hiperplasia y carcinoma de endometrio aumenta cuando se administran estrógenos solos durante periodos prolongados. El aumento notificado del riesgo de cáncer de endometrio entre las usuarias de estrógenos solos varía de 2 a 12 veces mayor en comparación con las no usuarias, en función de la duración del tratamiento y la dosis del estrógeno (ver sección 4.8). Después de suspender el tratamiento, el riesgo puede permanecer elevado durante al menos 10 años.

 

La adición de progestágenos de forma cíclica durante un mínimo de 12 días por ciclo de un mes / 28 días o de terapia continua combinada estrógeno-progestágeno en mujeres no histerectomizadas, evita el incremento de riesgo asociado a la THS con estrógenos solos.

 

Puede aparecer hemorragia por disrupción o manchado durante los primeros meses de tratamiento. Si la hemorragia por disrupción o el manchado aparecen tras llevar un tiempo en tratamiento, o continúan después de interrumpir el mismo, debe estudiarse la razón, lo que puede conllevar la realización de una biopsia de endometrio para excluir una lesión endometrial maligna.

 

Cáncer de mama

La evidencia global muestra un mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres que toman THS combinada estrógeno-progestágeno , o THS con estrógenos solos, que depende de la duración de la THS.

 

El ensayo clínico aleatorizado controlado con placebo, el estudio Women’s Health Initiative (WHI, por sus siglas en inglés) y un metaanlásisis de estudios epidemiológicos prospectivos coinciden en observar un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que tomaban estrógenos combinados con progestágenos como THS, que empieza a manifestarse después de unos 3 (1-4) años (ver sección 4.8). Los resultados de un metaanálisis a gran escala mostraron que después de suspender el tratamiento, el aumento del riesgo disminuirá con el tiempo y el tiempo necesario para volver a los valores iniciales depende de la duración del uso previo de la THS. Cuando se haya usado THS durante más de cinco años, el riesgo puede persistir más de 10 años.

 

La THS, especialmente el tratamiento combinado estrógeno-progestágeno, incrementa la densidad de las imágenes de las mamografías, lo que puede dificultar la detección radiológica del cáncer de mama.

 

Cáncer de ovario

El cáncer de ovario se produce con menos frecuencia que el cáncer de mama.

 

La evidencia epidemiológica de un gran meta-análisis sugieren un riesgo ligeramente mayor en mujeres en tratamiento con THS con estrógenos solos o con combinación de estrógenos-progestágenos, que se hace evidente a los 5 años de administración y disminuye con el tiempo después de interrumpir el tratamiento.

 

Algunos estudios, incluido el ensayo WHI, sugieren que el uso de THS combinada puede asociarse a un riesgo similar o ligeramente inferior (ver sección 4.8).

 

 

Tromboembolismo venoso (TEV)

La THS se asocia a un riesgo de 1,3 a 3 veces mayor de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), es decir, trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar. La aparición de uno de estos eventos es más probable en el primer año de THS que después (ver sección 4.8).

 

Los factores de riesgo generalmente conocidos de TEV incluyen el uso de estrógenos, la edad avanzada, la cirugía mayor, una historia personal familiar, la obesidad (IMC>30 kg/m2), el embarazo / periodo post-parto, el lupus eritematoso sistémico (LES) y el cáncer. No existe consenso sobre el posible papel de las venas varicosas en el TEV.

 

Los pacientes con estados trombofílicos conocidos presentan un aumento del riesgo de TEV y la THS puede añadirse a este riesgo. Por tanto, la THS está contraindicada en estos pacientes (ver sección 4.3).

 

Como en todos los pacientes postoperatorios, se deben considerar medidas profilácticas para prevenir el TEV después de la cirugía. En caso de inmovilización prolongada después de una intervención quirúrgica programada, se recomienda la interrupción temporal de la THS de 4 a 6 semanas antes de la operación. El tratamiento no debe reiniciarse hasta que la mujer haya recuperado la movilidad completa.

 

En mujeres sin antecedentes personales de TEV pero con un pariente en primer grado con antecedentes de trombosis a una edad temprana, se puede ofrecer un cribado después de haber informado detalladamente de sus limitaciones (sólo parte de los defectos trombofílicos se identifican con el cribado). Si se identifica un defecto trombofílico relacionado con trombosis en los miembros de la familia o si el defecto es “grave” (p. ej. deficiencias de antitrombina, proteína S, proteína C o una combinación de defectos) la THS está contraindicada.

 

Las mujeres que ya reciben tratamiento anticoagulante crónico requieren una valoración cuidadosa de la relación beneficio-riesgo del uso de THS.

 

Si el TEV aparece después del inicio del tratamiento, debe interrumpirse el fármaco. Se debe informar a las pacientes para que se pongan en contacto con su médico inmediatamente si detectan un posible síntoma tromboembólico (p. ej., hinchazón dolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).

 

Enfermedad arterial coronaria (EAC)

Los ensayos clínicos controlados aleatorizados no han demostrado evidencias de protección frente al infarto de miocardio en mujeres con o sin EAC existente que recibieron THS con estrógeno solo o combinación estrógeno-progestágeno.

 

El riesgo relativo de EAC durante el uso de THS combinada estrógeno-progestágeno está ligeramente aumentado. Como el riesgo absoluto basal de EAC depende fundamentalmente de la edad, el número de casos adicionales de EAC debido al uso de estrógeno-progestágeno es muy bajo en mujeres sanas cercanas a la menopausia, pero aumentará en edades más avanzadas.

 

Accidente cerebrovascular isquémico

La terapia con estrógenos solos y la combinada con estrógenos-progestágenos se asocian a un riesgo de hasta 1,5 veces mayor de accidente cerebrovascular isquémico. El riesgo relativo no cambia con la edad o con el tiempo transcurrido desde la menopausia. Sin embargo, como el riesgo basal de accidente cerebrovascular depende fundamentalmente de la edad, el riesgo global de accidente cerebrovascular en mujeres que utilizan THS aumentará con la edad (ver sección 4.8).

 

Otras patologías

Los estrógenos pueden producir retención de líquidos, por lo que debe vigilarse cuidadosamente a las pacientes con disfunción cardiaca o renal.

 

Las mujeres con hipertrigliceridemia preexistente deben ser vigiladas estrechamente durante la terapia sustitutiva estrogénica o terapia hormonal sustitutiva, ya que se han notificado casos excepcionales de aumentos significativos de los triglicéridos en plasma que dieron lugar a pancreatitis por dicha causa en pacientes tratadas con estrógenos.

 

Los estrógenos exógenos pueden inducir o agravar los síntomas del angioedema hereditario y adquirido.

 

Los estrógenos aumentan los niveles de globulina fijadora de tiroxina (TBG), produciendo un incremento de la hormona tiroidea total circulante, medido por los niveles de yodo unido a proteínas (PBI), T4 (cromatografía por columna o radioinmunoensayo) o los niveles de T3 (radioinmunoensayo). La recaptación de T3 mediante resina está disminuida, reflejando la elevación de la TBG. Las concentraciones de T3 y T4 libres no se alteran. Otras proteínas de unión pueden estar elevadas en suero, tales como: la globulina de unión a corticoides (GBC), o la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), conduciendo a un incremento de los corticosteroides circulantes y de los esteroides sexuales, respectivamente. No se observan cambios en las concentraciones de hormona libre o biológicamente activa. Otras proteínas plasmáticas pueden estar aumentadas (sustrato renina/anguiotensinógeno, alfa-1 antitripsina y ceruloplasmina).

 

El uso de THS no mejora la función cognitiva. Existen datos que muestran un incremento del riesgo de probable demencia en mujeres que comienzan la THS continua combinada o con estrógenos solos después de los 65 años.

 

El componente progestagénico de Paosonelle es un antagonista de la aldosterona que presenta unas débiles propiedades ahorradoras de potasio. En la mayoría de los casos, no es de esperar un incremento en los niveles séricos de potasio. Sin embargo, en un estudio clínico en algunos pacientes con insuficiencia renal leve o moderada que utilizaron concomitantemente fármacos ahorradores de potasio (como inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de angiotensina II o AINEs), los niveles séricos de potasio aumentaron ligeramente, aunque no de forma significativa, durante la toma de drospirenona. Por lo tanto, se recomienda monitorizar el potasio sérico durante el primer ciclo de tratamiento en pacientes que presenten insuficiencia renal y niveles séricos de potasio previos al tratamiento en la zona alta de los valores de referencia, particularmente durante el uso concomitante de medicamentos que aumenten el potasio (ver también sección 4.5).

 

Las mujeres con presión arterial elevada pueden experimentar una disminución de la presión arterial durante el tratamiento con Paosonelle debido a la actividad antagonista de la aldosterona de drospirenona (ver sección 5.1). Paosonelle no puede usarse para el tratamiento de la hipertensión. Las mujeres con hipertensión deben ser tratadas según las guías clínicas de hipertensión.

 

Puede producirse ocasionalmente cloasma, sobre todo en mujeres con antecedentes de cloasma gravídico. Las mujeres con tendencia al cloasma deben evitar la exposición al sol o a la radiación ultravioleta mientras tomen THS.

 

Elevaciones de ALT

Durante los ensayos clínicos con la pauta combinada para el virus de la hepatitis C (VHC) ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con y sin dasabuvir, elevaciones de ALT mayores a 5 veces el límite superior normal (LSN) fueron, de forma significativa, más frecuentes en mujeres que tomaban medicamentos con etinilestradiol como los AHC. Asimismo, en las pacientes tratadas con glecaprevir/pibrentasvir, se observaron elevaciones de ALT en mujeres que tomaban medicamentos con etinilestradiol como los AHC. Las mujeres que tomaban medicamentos con estrógenos distintos a etinilestradiol, como estradiol, mostraron una tasa de elevación de ALT semejante a la de las mujeres que no recibían ningún estrógeno; no obstante, debido al número reducido de mujeres que tomaban otros estrógenos, se debe tener precaución cuando se administre de forma concomitante con la pauta combinada de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con y sin dasabuvir y con la pauta de glecaprevir/pibrentasvir. Ver sección 4.5.

 

Advertencias sobre excipientes

Este medicamento contiene 48,52 mg de lactosa por comprimido. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

 

Nota: La información de prescripción de medicamentos concomitantes debe ser consultada para identificar interacciones potenciales:

 

Interacciones farmacodinámicas

Durante los ensayos clínicos con la pauta combinada para el VHC ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con y sin dasabuvir, elevaciones de ALT mayores a 5 veces el límite superior normal (LSN) fueron, de forma significativa, más frecuentes en mujeres que tomaban medicamentos con etinilestradiol como los AHC. Las mujeres que tomaban medicamentos con estrógenos distintos a etinilestradiol, como estradiol, mostraron una tasa de elevación de ALT semejante a la de las mujeres que no recibían ningún estrógeno; no obstante, debido al número reducido de mujeres que tomaban otros estrógenos, se debe tener precaución cuando se administre de forma concomitante con la pauta combinada de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con y sin dasabuvir y con la pauta de glecaprevir/pibrentasvir (ver sección 4.4).

 

Interacciones farmacocinéticas

 

Efectos de otros medicamentos sobre Paosonelle

 

Sustancias que aumentan el aclaramiento de hormonas sexuales (disminución de la eficacia por inducción enzimática):

El metabolismo de los estrógenos (y el de los progestágenos) puede estar aumentado con el uso concomitante de sustancias inductoras de las enzimas metabolizadoras de fármacos, en concreto las enzimas del citocromo P450, como los anticonvulsivantes (p. ej., barbitúricos, fenitoína, primidona, carbamazepina) y antiinfecciosos (p. ej., rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz) y posiblemente también felbamato, griseofulvina, oxcarbazepina, topiramato. Ritonavir y nelfinavir, aunque son conocidos como inhibidores potentes, por el contrario presentan propiedades inductoras cuando se utilizan de forma concomitante con hormonas esteroideas. y los preparados a base de plantas que contienen hierba de San Juan (Hypericum perforatum) pueden inducir el metabolismo de estrógenos y progestágenos.

 

Clínicamente, el aumento del metabolismo de estrógenos y progestágenos puede llevar a una reducción del efecto y producir cambios en el perfil de sangrado uterino.

 

La inducción enzimática se puede observar después de unos pocos días de tratamiento. La inducción enzimática máxima se ve generalmente a las pocas semanas. Tras el cese de la terapia farmacológica, la inducción enzimática puede mantenerse durante 4 semanas aproximadamente.

 

Sustancias con efectos variables en el aclaramiento de hormonas sexuales:

Cuando se administran conjuntamente con hormonas sexuales, muchas combinaciones de inhibidores de la proteasa del VIH y los inhibidores no nucleósidos de las transcriptasa inversa, incluyendo combinaciones con inhibidores VHC pueden aumentar o disminuir las concentraciones plasmáticas de los estrógenos o de las progestinas. El efecto neto de estos cambios puede ser clínicamente relevante en algunos casos.

 

Por lo tanto, la información de prescripción de medicamentos concomitantes del VIH/VHC debe ser consultada para identificar interacciones potenciales y cualquier recomendación relacionada.

 

Sustancias que disminuyen el aclaramiento de hormonas sexuales (inhibidores enzimáticos):

Los inhibidores potentes y moderados del CYP3A4, tales como los antifúngicos azólicos (p. ej., fluconazol, itraconazol, ketoconazol, voriconazol), verapamilo, macrólidos (p. ej., claritromicina, eritromicina), diltiazem y zumo de pomelo, pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de los progestágenos, de los estrógenos o de ambos. En un estudio de dosis múltiples con una combinación de drospirenona (3 mg/día) / estradiol (1,5 mg/día), la administración conjunta con ketoconazol (inhibidor potente del CYP3A4) durante 10 días aumentó el AUC(0 - 24 h) de la drospirenona 2,30 veces (90% IC: 2,08, 2,54). No se observó ningún cambio para el estradiol, aunque el AUC(0 - 24 h) de su metabolito menos potente (estrona) aumentó 1,39 veces (90% IC: 1,27, 1,52).

 

 

Efecto de Paosonelle sobre otros medicamentos

La drospirenona in vitro es capaz de inhibir de débil a moderadamente las enzimas del citocromo P450 CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4.

 

Según estudios de interacción in vivo en mujeres voluntarias usuarias de omeprazol, simvastatina o midazolam como sustrato marcador, es poco probable una interacción clínicamente relevante de drospirenona a dosis de 3 mg con el metabolismo mediado por las enzimas del citocromo P450 de otros fármacos.

 

Es poco probable que el uso concomitante de Paosonelle y AINEs o los inhibidores de la ECA / antagonistas de los receptores de antiotensina II aumente los niveles séricos de potasio. No obstante, el uso simultáneo de estos tres tipos de medicamentos puede producir un discreto incremento del potasio sérico, más pronunciado en mujeres diabéticas.

 

Las mujeres hipertensas tratadas con Paosonelle y medicamentos antihipertensivos pueden experimentar una disminución adicional de la presión arterial (ver sección 4.4).

 

 

Otras formas de interacción

 

Pruebas de laboratorio

El uso de esteroides sexuales puede influir en los resultados de ciertas pruebas de laboratorio, como los parámetros bioquímicos de función hepática, tiroidea, suprarrenal y renal, los niveles plasmáticos de proteínas (transportadoras), por ejemplo globulina de unión a hormonas sexuales y las fracciones de lípidos / lipoproteínas, parámetros del metabolismo de los carbohidratos, y los parámetros de la coagulación y de la fibrinólisis. Los cambios generalmente se mantienen dentro del rango normal de laboratorio. La drospirenona provoca un aumento de la actividad de renina en plasma y la aldosterona en plasma inducida por su moderada actividad antimineralcorticoide.

 

 

Embarazo

Paosonelle no está indicado durante el embarazo. Si se produce un embarazo durante el tratamiento con Paosonelle, debe suspenderse su administración cuanto antes. No se dispone de datos clínicos sobre la exposición a drospirenona durante el embarazo. En estudios con animales se constató toxicidad sobre reproducción (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial para los seres humanos. Los resultados de la mayor parte de los estudios epidemiológicos realizados hasta ahora en relación con la exposición fetal inadvertida a las combinaciones de estrógenos con otros progestágenos no han indicado un efecto teratogénico ni fetotóxico.

 

Lactancia

Paosonelle no está indicado durante la lactancia.

 

Paosonelle no influye en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

 

 

En la siguiente tabla se recogen las reacciones adversas según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA (COS MedDRA). Las frecuencias están basadas en los datos de los ensayos clínicos. Las reacciones adversas fueron recogidas en 7 ensayos clínicos de Fase III (n = 2.424 mujeres) y consideradas, al menos, posiblemente relacionadas causalmente con Paosonelle (E2 1 mg / DRSP dosis de 0,5; 1; 2; o 3 mg).

 

Las reacciones adversas más frecuentes notificadas fueron dolor mamario (> 10%) y hemorragia por disrupción o manchado durante los primeros meses de tratamiento (> 10%). Las irregularidades del sangrado habitualmente desaparecen durante el tratamiento continuado (ver sección 5.1). La frecuencia de sangrado disminuye con la duración del tratamiento.

 

Clasificación por órganos y sistemas	Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10)	Poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100)	Raras (< 1/1000)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático			Anemia
Trastornos del metabolismo y de la nutrición		Aumento de peso o disminución de peso, anorexia, aumento del apetito, hiperlipidemia
Trastornos psiquiátricos	Depresión, cambios en el estado de ánimo, nerviosismo	Trastornos del sueño, ansiedad, disminución de la líbido
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea	Parestesia, disminución de la capacidad de concentración, mareo	Vértigo
Trastornos oculares		Trastorno ocular, alteración visual
Trastornos del oído y del laberinto			Tinnitus
Trastornos cardiacos		Palpitaciones
Trastornos vasculares		Embolismo, trombosis venosa, hipertensión, migraña, tromboflebitis, varices
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos		Disnea
Trastornos gastrointestinales	Dolor abdominal, náuseas, aumento de tamaño del abdomen	Trastorno gastrointestinal, diarrea, estreñimiento, vómitos, sequedad de boca, flatulencia, alteración del gusto
Trastornos hepatobiliares		Valores anómalos en las pruebas de función hepática	Colelitiasis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Trastornos de la piel, acné, alopecia, prurito, rash, hirsutismo, trastornos del cabello

 

Clasificación por órganos y sistemas	Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10)	Poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100)	Raras (< 1/1000)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo		Dolor de las extremidades, dolor de espalda, artralgia, calambres musculares	Mialgia
Trastornos renales y urinarios		Trastornos del tracto urinario, infecciones del tracto urinario
Trastornos de aparato reproductor y de la mama	Neoplasia benigna de mama, aumento de tamaño de las mamas, aumento de tamaño de los miomas uterinos, neoplasia benigna del cuello del útero, trastorno menstrual, secreción genital	Carcinoma de mama, hiperplasia endometrial, neoplasia benigna de útero, mamas fibrinoquísticas, trastorno uterino, trastorno ovárico, trastorno del cuello del útero, dolor pélvico, trastorno vulvovaginal, candidiasis vaginal, vaginitis, sequedad vaginal	Salpingitis, galactorrea
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Astenia, edema localizado	Edema generalizado, dolor torácico, malestar, aumento de la sudoración	Escalofríos

 

El término MedDRA más adecuado se utiliza para describir una determinada reacción y sus sinónimos y trastornos relacionados.

 

Información adicional sobre poblaciones especiales

A continuación se recogen los efectos adversos clasificados por el investigador como, al menos, posiblemente relacionados con el tratamiento con Paosonelle, que fueron recogidos en dos estudios clínicos en mujeres hipertensas.

 

Trastornos del metabolismo de la nutrición

Hipercalemia.

 

Trastornos cardiacos

Fallo cardiaco, fibrilación auricular, intervalo QT prolongado, cardiomegalia.

 

Exploraciones complementarias

Aumento de la aldosterona en sangre.

 

Los siguientes efectos adversos han sido notificados en asociación a los productos de THS: eritema nudoso, eritema multiforme, cloasma y dermatitis hemorrágica.

 

Riesgo de cáncer de mama

En mujeres que toman terapia combinada con estrógeno-progestágeno durante más de 5 años se ha notificado un riesgo de ser diagnosticado un cáncer de mama hasta 2 veces mayor.

El aumento del riesgo en usuarias de terapia con estrógenos solos es menor que el observado en usuarias de combinaciones estrógeno-progestágeno.

El nivel de riesgo depende de la duración de uso (ver sección 4.4). Se presentan las estimaciones de los cálculos del riesgo absoluto basados en resultados del mayor ensayo aleatorio controlado con placebo (estudio WHI) y el mayor metaanálisis de estudios prospectivos epidemiológicos.

 

El mayor metaanálisis de estudios epidemiológicos prospectivos Riesgo adicional estimado de cáncer de mama después de 5 años de uso con un IMC de 27 (kg/m2)
Edad al comienzo de la THS (años)	Incidencia por cada 1.000 mujeres que no han sido nunca usuarias de THS en un periodo de 5 años (50-54 años) a		Riesgo relativo	Casos adicionales por cada 1.000 usuarias de THS después de 5 años
			THS con estrógenos solos
50	13,3		1,2	2,7
			Combinación de estrógeno-progestágeno
50	13,3		1,6	8,0
a Procedente de incidencias basales en Inglaterra en 2005 en mujeres con un IMC 27 (kg/m2).Nota: Dado que la incidencia basal de cáncer de mama difiere en cada país de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también cambiará proporcionalmente.   Riesgo adicional calculado de cáncer de mama tras 10 años de uso en mujeres con IMC 27 (kg/m2) Edad al comienzo de la THS (años) Incidencia por cada 1000 mujeres que nunca hayan usado THS en un período de 10  años (50-59 años)*     Riesgo relativo   Casos adicionales por cada 1000 mujeres que toman THS tras 10 años     THS con estrógenos solo 50 26,6 1,3 7,1   Estrógenos-progestágenos combinados 50 26,6 1,8 20,8 *Tomado de las tasas de incidencia iniciales de Inglaterra en 2015 en mujeres con IMC 27 (kg/m2).   Nota: Dado que la incidencia de referencia de cáncer de mama es diferente en cada país de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también varía proporcionalmente.
Estudios WHI en EEUU – riesgo adicional de cáncer de mama después de 5 años de uso
Rango de edad (años)		Incidencia por cada 1.000 mujeres en el grupo de placebo en 5 años	Relación del riesgo y IC 95%	Casos adicionales por cada 1.000 usuarias de THS en 5 años (IC 95%)
			EEC estrógenos solos
50‑79		21	0,8 (0,7‑1,0)		-4 (-6‑0) a
			CEE + MPA estrogen & progestogen b
50‑79		17	1,2 (1,0‑1,5)		+4 (0‑9)
a Estudio WHI en mujeres sin útero, que no mostró un aumento en el riesgo de cáncer de mama. b Cuando el análisis se restringió a mujeres que no habían usado THS antes del estudio, no hubo un aumento evidente en el riesgo durante los primeros 5 años de tratamiento: después de 5 años el riesgo fue más alto que en las no usuarias.

 

Cáncer de endometrio

Mujeres postmenopáusicas con útero

El riesgo de cáncer de endometrio es de aproximadamente 5 de cada 1.000 mujeres con útero intacto que no utilizan THS. En mujeres con útero, no se recomienda el uso de THS con estrógenos solos ya que aumenta el riesgo de cáncer de endometrio (ver sección 4.4). Dependiendo de la duración del uso del estrógeno solo y de la dosis del estrógeno, el aumento del riesgo de cáncer de endometrio en estudios epidemiológicos varía de 5 a 55 casos adicionales diagnosticados por cada 1.000 mujeres de edades comprendidas entre los 50 y los 65 años.

 

La adición de un progestágeno a una terapia con estrógenos solos, durante al menos 12 días por ciclo, puede evitar este incremento del riesgo. En el Million Women Study el uso de THS combinada (secuencial o continua) durante cinco años no aumentó el riesgo de cáncer de endometrio (RR de 1,0 (0,8 – 1,2)).

 

Cáncer de ovario

El uso de THS con estrógenos solos o con combinación de estrógenos-progestágenos se ha asociado a un riesgo ligeramente superior de aparición de cáncer de ovario (ver sección 4.4).

 

Un meta-análisis de 52 estudios epidemiológicos indicó un mayor riesgo de aparición de cáncer de ovario en mujeres en tratamiento con THS en comparación con mujeres que nunca habían sido tratadas con THS (RR 1,43; IC del 95%: 1,31 – 1,56). En mujeres de edades comprendidas entre 50 y 54 años en tratamiento con THS durante 5 años, se produjo 1 caso adicional por 2.000 pacientes. En mujeres de 50 a 54 años no tratadas con THS, se observaron alrededor de 2 casos de cáncer de ovario por cada 2.000 mujeres en un periodo de 5 años.

 

Riesgo de tromboembolismo venoso

La THS se asocia a un aumento del riesgo relativo de TEV, es decir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, de 1,3 a 3 veces mayor. La aparición de uno de estos eventos es más probable en el primer año del uso de terapia hormonal (ver sección 4.4). Se presentan los resultados de los estudios WHI:

 

Estudios WHI en EEUU – riesgo adicional de TEV después de 5 años de uso
Rango de edad (años)	Incidencia por cada 1.000 mujeres en el grupo placebo en 5 años	Relación del riesgo y 95% IC	Casos adicionales por cada 1.000 usuarias de THS
		Estrógenos solos orales a
50‑59	7	1,2 (0,6‑2,4)	1 (-3‑10)
		Combinación de estrógeno-progestágeno oral
50‑59	4	2,3 (1,2‑4,3)	5 (1‑13)
a Estudio en mujeres sin útero

 

Riesgo de enfermedad arterial coronaria

El riesgo de enfermedad arterial coronaria es ligeramente mayor en usuarias de THS combinada con estrógeno-progestágeno mayores de 60 años (ver sección 4.4).

 

Riesgo de accidente cerebrovascular isquémico

El uso de terapias con estrógenos solos y con estrógenos-progestágeno está asociado a un aumento hasta 1,5 veces mayor de riesgo relativo de accidente cerebrovascular isquémico. El riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico no aumenta durante el uso de THS.

 

Este riesgo relativo no depende de la edad ni de la duración del uso, pero al ser el riesgo basal fuertemente dependiente de la edad, el riesgo global de accidente cerebrovascular en usuarias de THS aumentará con la edad, ver sección 4.4.

 

Estudios WHI combinados- riesgo adicional de accidente cerebrovascular isquémico a en 5 años de uso
Rango de edad (años)	Incidencia por cada 1.000 mujeres en el grupo de placebo en 5 años	Relación del riesgo y 95% IC	Casos adicionales por cada 1.000 usuarias de THS en 5 años
50‑59	8	1,3 (1,1‑1,6)	3 (1‑5)
a No se diferenció entre accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico

 

Se han notificado otras reacciones adversas asociadas al tratamiento con estrógenos / progestágeno

• Enfermedades de la vesícula biliar.
• Trastornos de la piel y los tejidos subcutáneos: cloasma, eritema multiforme, eritema nudoso, púrpura vascular.
• Probable demencia en mayores de 65 años (ver sección 4.4).

 

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es

En estudios clínicos realizados en varones, fueron bien toleradas dosis de hasta 100 mg de drospirenona.

Según la experiencia general con los anticonceptivos orales combinados, los síntomas que pueden aparecer son náuseas, vómitos y, en chicas jóvenes y en algunas mujeres, hemorragia vaginal. No existen antídotos específicos y, por lo tanto, el tratamiento debe ser sintomático.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: Hormonas sexuales y moduladores del sistema genital. Progéstagenos y estrógenos, combinación, código ATC: G03FA17.

 

Estradiol

Paosonelle contiene 17β-estradiol sintético, que es química y biológicamente idéntico al estradiol humano endógeno. Sustituye la falta de producción de estrógenos de las mujeres menopáusicas y alivia los síntomas de la menopausia. Los estrógenos previenen la pérdida de masa ósea que aparece después de la menopausia o la ovariectomía.

 

Drospirenona

Drospirenona es un progestágeno sintético.

Como los estrógenos estimulan el crecimiento del endometrio, los estrógenos, sin oposición, aumentan el riesgo de hiperplasia y cáncer de endometrio. La adición de un progestágeno reduce, pero no elimina, el riesgo de hiperplasia endometrial inducido por el estrógeno en mujeres no histerectomizadas.

Drospirenona presenta actividad antagonista de la aldosterona. Por ello, se pueden observar aumentos en la eliminación de sodio y agua y disminución de la excreción de potasio.

En estudios con animales, drospirenona carece de actividad estrogénica, glucocorticoidea o antiglucocorticoidea.

 

 

Información sobre estudios clínicos:

 

Alivio de los síntomas de déficit de estrógenos y de los patrones de sangrado.

Se logró un alivio de los síntomas menopáusicos durante las primeras semanas de tratamiento.

Se observó amenorrea en el 73% de las mujeres durante los meses 10-12 del tratamiento. Apareció hemorragia por disrupción y/o manchado en el 59% de las mujeres durante los primeros meses de tratamiento, y en el 27% durante los 10 – 12 meses de tratamiento.

 

Prevención de la osteoporosis

En la menopausia, el déficit de estrógenos se asocia a un aumento del recambio óseo y a una reducción de la masa ósea.

El efecto de los estrógenos sobre la densidad mineral ósea depende de la dosis. Parece que la protección es eficaz mientras dura el tratamiento. Después de suspender el tratamiento con THS la pérdida de masa ósea se produce a un ritmo similar al de mujeres que no han sido tratadas.

La evidencia procedente del estudio WHI y meta-análisis de ensayos clínicos muestra que el uso actual de la THS, sola o en combinación con progestágeno (administrada predominantemente a mujeres sanas) reduce el riesgo de fracturas vertebrales, de cadera y de otras fracturas osteoporósicas. La THS también puede prevenir fracturas en mujeres con densidad mineral ósea baja y/u osteoporosis establecida, pero la evidencia para avalar esto es limitada.

Tras 2 años de tratamiento con Paosonelle, el aumento de la densidad mineral ósea (DMO) de la cadera fue de 3,96 ± 3,15% (media ± DE) en pacientes osteopénicas y del 2,78 ± 1,89 (media ± DE) en pacientes no osteopénicas. El porcentaje de mujeres que mantuvieron o aumentaron su DMO en la zona de la cadera durante el tratamiento fue del 94,4% en pacientes osteopénicas y del 96,4% en pacientes no osteopénicas.

Paosonelle también tuvo efecto sobre la DMO de la columna lumbar. El aumento al cabo de 2 años fue del 5,61 ± 3,34% (media ± DE) en pacientes osteopénicas y del 4,92 ± 3,02% (media ± DE) en pacientes no osteopénicas. El porcentaje de mujeres que mantuvieron o aumentaron su DMO en la zona de la columna lumbar durante el tratamiento fue del 100% en pacientes osteopénicas y del 96,4% en pacientes no osteopénicas.

 

Actividad antimineralcorticoide

Drospirenona (DRSP) es un antagonista de la aldosterona con propiedades que tiene como resultado una disminución de la presión arterial en mujeres hipertensas. En un ensayo clínico doble-ciego, controlado con placebo, las mujeres postmenopáusicas hipertensas tratadas con Paosonelle (n = 123) durante 8 semanas tuvieron una disminución significativa de los valores de la presión arterial sistólica/diastólica (medición en consulta con esfingomanómetro versus valores basales – 12/-9 mm Hg, corregida por efecto placebo -3/-4 mm Hg; medición ambulatoria de la presión arterial durante 24 h versus valores basales -5/-3 mm Hg, corregida por efecto placebo -3/-2 mm Hg).

Paosonelle no debe usarse para el tratamiento de la hipertensión. Las mujeres con hipertensión deben ser tratadas según las guías clínicas de hipertensión.

 

Drospirenona

 

Absorción

Tras su administración oral, drospirenona se absorbe rápida y completamente. Tras una administración única se alcanzan niveles séricos máximos de 21,9 ng/ml aproximadamente una hora después de la ingestión. Tras la administración reiterada se alcanza una concentración máxima en estado de equilibrio de 35,9 ng/ml al cabo de 10 días aproximadamente. La biodisponibilidad absoluta del 76 al 85%. La ingestión concomitante de alimentos no influye en la biodisponibilidad.

 

Distribución

Tras su administración oral, los niveles séricos de drospirenona disminuyen en dos fases, que se caracterizan por una semivida terminal media de 35 a 39 horas aproximadamente. Drospirenona se une a la albúmina sérica y no lo hace a la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG) ni a la globulina de unión a corticoides (CBG). Sólo del 3 al 5% de las concentraciones totales del fármaco en suero se encuentran como esteroides libres. El volumen aparente medio de distribución de drospirenona es de aproximadamente 3,7 – 4,2 l/kg.

 

Biotransformación

Drospirenona es ampliamente metabolizada tras su administración por vía oral. En plasma, los principales metabolitos son la forma ácida de la drospirenona, que se genera por la apertura del anillo de lactona, y el 4,5-dihidro-drospirenona-3-sulfato, formado por la reducción y posterior sulfatación. Ambos metabolitos son farmacológicamente inactivos. La drospirenona también está sujeta al metabolismo oxidativo catalizado por el CYP3A4.

 

Eliminación

La tasa de aclaramiento metabólico de drospirenona en suero es del 1,2 – 1,5 ml/min/kg, mostrando una variabilidad entre sujetos del 25% aproximadamente. La drospirenona solo se elimina en forma inalterada en cantidades traza. Los metabolitos de drospirenona se excretan con las heces en un rango de aproximadamente 1,2 a 1,4. La semivida de eliminación de los metabolitos por orina y heces es aproximadamente de 40 horas.

 

Condiciones del estado estacionario y linealidad

Tras la administración oral diaria de Paosonelle, las concentraciones de drospirenona alcanzaron un estado estacionario al cabo de 10 días aproximadamente. Los niveles séricos de drospirenona aumentaron, multiplicándose de 2 a 3, como consecuencia de la razón entre la semivida terminal y el intervalo posológico. En fase de estado estacionario, los niveles séricos medios de drospirenona fluctuaron en el rango de 14 a 36 ng/ml tras la administración de Paosonelle. La farmacocinética de drospirenona es proporcional a la dosis si ésta es de 1 a 4 mg.

 

 

Estradiol

 

Absorción

Tras su administración oral, el estradiol se absorbe rápida y completamente. Durante la absorción y el primer paso hepático, el estradiol sufre un intenso metabolismo, lo que reduce la biodisponibilidad absoluta del estrógeno tras su administración por vía oral al 5% de la dosis, aproximadamente. Se alcanzaron concentraciones máximas, de aproximadamente 22 pg/mg, 6 – 8 horas después de una única administración oral de Paosonelle. La ingesta de alimentos no afectó a la biodisponibilidad del estradiol, en comparación con la toma del fármaco con el estómago vacío.

 

Distribución

Tras la administración oral de Paosonelle, sólo se observaron cambios graduales de los niveles séricos de estradiol con intervalos de administración de 24 horas. Debido a la elevada cantidad de sulfatos y glucurónidos de estrógenos circulantes por un lado y a la recirculación enterohepática por otro, la semivida terminal del estradiol representa un parámetro compuesto que depende de todos estos procesos y que dura aproximadamente 13 a 20 horas tras la administración por vía oral.

 

El estradiol se une no específicamente a la albúmina sérica y específicamente a la SHBG. Sólo aproximadamente el 1 – 2% del estradiol circulante está presente como esteroide libre y el 40 – 45% se encuentra unido a la SHBG. El volumen de distribución aparente del estradiol tras una administración intravenosa única es de aproximadamente 1 l/kg.

 

Biotransformación

El estradiol se metaboliza rápidamente y se forma una gran cantidad de metabolitos conjugados, aparte de estrona y sulfato de estrona. Se sabe que la estrona y el estriol son metabolitos farmacológicamente activos del estradiol; sólo la estrona aparece en concentraciones relevantes en plasma. La estrona alcanza concentraciones séricas aproximadamente 6 veces superiores que las del estradiol. Los niveles séricos de los conjugados de estrona son aproximadamente 26 veces mayores que las correspondientes concentraciones de estrona libre.

 

Eliminación

Se ha observado que el aclaramiento metabólico es de 30 ml/min/kg aproximadamente. Los metabolitos del estradiol se eliminan por orina y bilis, con una semivida de 1 día aproximadamente.

 

Condiciones del estado estacionario y linealidad

Tras la administración oral diaria de Paosonelle, las concentraciones de estradiol alcanzaron el estado estacionario al cabo de 5 días aproximadamente. Los niveles séricos de estradiol se multiplicaron por 2 aproximadamente. El estradiol administrado por vía oral induce la formación de SHBG, lo cual influye en la distribución respecto a las proteínas séricas, ocasionando un aumento de la fracción ligada a SHBG y un descenso de la fracción ligada a la albúmina y de la fracción libre, que indica una no linealidad de la farmacocinética del estradiol tras la ingestión de Paosonelle. Con un intervalo posológico de 24 horas, los niveles séricos medios en estado de equilibrio de estradiol fluctúan entre 20 y 43 pg/ml tras la administración de Paosonelle. La farmacocinética de estradiol depende de la dosis si ésta es de 1 y 2 mg.

 

 

Poblaciones especiales

 

Insuficiencia hepática

La farmacocinética de una dosis oral única de 3 mg de DRSP en combinación con 1 mg de estradiol (E2) fue evaluada en 10 mujeres con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) y 10 mujeres sanas ajustadas por edad, peso e historia de tabaquismo. Los perfiles de las concentraciones-tiempo medias de drospirenona en suero fueron comparables en ambos grupos de mujeres durante las fases de absorción/distribución, con valores similares de Cmax y tmax, sugiriendo que la velocidad de absorción no se afectó por la insuficiencia hepática. En voluntarias con insuficiencia hepática moderada se observó que la semivida terminal media fue aproximadamente 1,8 veces mayor y una disminución en el aclaramiento oral aparente (CL/f) de aproximadamente el 50%, en comparación con las que presentaban una función hepática normal.

 

Insuficiencia renal

El efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de la DRSP (3 mg diariamente durante 14 días) fue investigado en mujeres con función renal normal y con insuficiencia renal leve y moderada. En la fase de equilibrio del tratamiento con DRSP, los niveles séricos de DRSP en el grupo con insuficiencia renal leve (aclaramiento de cretinina CLcr, 50 – 80 ml/min) fue comparable con aquellos en el grupo con función renal normal (CLcr, >80 ml/min). Los niveles séricos de DRSP fueron superiores en un 37% de media en el grupo con insuficiencia renal moderada (CLcr, 30 – 50 ml/min) comparado con aquellos del grupo con función renal normal. El análisis de regresión lineal de los valores de la DRSP AUC(0 – 24 horas) en relación con el aclaramiento de creatinina reveló un incremento del 3,5% con una reducción de 10 ml/min en el aclaramiento de creatinina. No es de esperar que este leve aumento tenga relevancia clínica.

 

Los estudios en animales con estradiol y drospirenona han demostrado los efectos estrogénicos y gestagénicos esperados. No hay datos preclínicos de relevancia para el médico que puedan añadirse a aquellos ya incluidos en otras secciones de esta ficha técnica.

 

 

Recubrimiento:

Alcohol polivinílico

Dióxido de titanio (E171)

Macrogol 3350

Talco

Lecitina (soja)

 

Nucleo del comprimido:

Lactosa monohidrato

Almidón de maíz

Almidón de maíz pregelatinizado

Povidona K-25

Estearato de magnesio

 

 

No procede.

3 años.

No requiere condiciones especiales de conservación.

Envases con 28 y 3 x 28 comprimidos recubiertos con película, acondicionados en blisters de PVC/PVDC/Aluminio, y envasados en cajas de cartón con un prospecto y un estuche para la correcta conservación del medicamento durante el tratamiento.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

Gedeon Richter Plc.

Gyömroi út 19-21

1103 Budapest

Hungría

 

 

85373

Agosto 2020

Julio 2022

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) (http://www.aemps.gob.es/)