Terlipresina Altan Pharma 1 mg Solución inyectable EFG

Una ampolla de 8,5 ml contiene 1 mg de terlipresina acetato, equivalente a 0,85 mg de terlipresina.

Cada ml contiene 0,12 mg de terlipresina acetato equivalente a 0,1 mg de terlipresina.

Excipientes con efecto conocido: Sodio.

Cada ampolla contiene 1,33 mmol (30,6 mg) de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

Solución inyectable.

Solución transparente e incolora con pH entre 3,0 y 4,5 y osmolaridad entre 290 y 360 mOsm/kg.

• Tratamiento de las hemorragias por rotura de varices esofagogástricas.
• Tratamiento de urgencia del síndrome hepatorrenal de tipo 1, definido según el criterio del CIA (Club Internacional de Ascitis).

Adultos:

Hemorragias por rotura de varices esofagogástricas

La dosis recomendada es una inyección intravenosa por bolus de Terlipresina Altan Pharma cada 4 horas, dependiendo del peso del paciente la dosis puede ser ajustada como se indica a continuación:

- Peso inferior a 50 kg: 1 mg (1 ampolla de 8,5 ml)

- Peso entre 50 kg y 70 kg: 1,5 mg (1,5 ampollas de 8,5 ml)

- Peso superior a 70 Kg: 2 mg (2 ampollas de 8,5 ml)

El tratamiento debe continuarse durante 24 horas consecutivas hasta que la hemorragia haya sido controlada o durante un período máximo de 48 horas. Después de la inyección inicial, las dosis siguientes pueden disminuirse hasta 1 mg (1 ampolla) vía intravenosa cada 4 horas cuando sea necesario por la aparición de reacciones adversas.

El valor aproximado de la dosis máxima diaria de Terlipresina Altan Pharma es de 120 microgramos/kg de peso corporal.

La inyección intravenosa debe administrarse durante un periodo de un minuto.

La administración de terlipresina se destina al tratamiento de emergencia en caso de varices esofágicas sangrantes agudas hasta que pueda realizarse el tratamiento endoscópico. Posteriormente la administración de terlipresina para el tratamiento de las varices esofágicas suele ser una terapia adyuvante a la hemostasia endoscópica.

Síndrome hepatorrenal

Se recomienda iniciar el tratamiento con 1 mg (1 ampolla) de terlipresina cada 6 horas durante al menos 3 días.

Si tras 3 días de tratamiento la disminución de creatinina sérica es menor de un 30% con respecto al valor basal, deberá valorarse el hecho de doblar la dosis a 2 mg (2 ampollas) cada 6 horas.

El tratamiento con terlipresina deberá interrumpirse si no hay respuesta al tratamiento (definida como la disminución de la creatinina sérica en menos de un 30% al día 7 con respecto al valor basal) o en pacientes con respuesta completa (valores de creatinina sérica por debajo de 1,5 mg/dl durante al menos dos días consecutivos).

En los pacientes que presenten una respuesta incompleta (disminución de la creatinina sérica en al menos un 30% con respecto al valor basal pero sin alcanzar un valor por debajo de 1,5 mg/dl al día 7), el tratamiento con terlipresina podrá mantenerse hasta un máximo de 14 días.

En el caso de recaída del síndrome hepatorrenal tras una respuesta completa podrá iniciarse de nuevo el tratamiento con terlipresina de acuerdo al criterio médico.

En la mayoría de los estudios clínicos que apoyan el uso de terlipresina para el tratamiento del síndrome hepatorrenal, se administró simultáneamente albúmina humana en dosis de 1 g/kg de peso corporal el primer día y después dosis de 20-40 g/día.

La duración habitual del tratamiento del síndrome hepatorrenal es de 7 días, y la duración máxima recomendada es de 14 días.

Como alternativa a la inyección en bolo, terlipresina se puede administrar como una perfusión intravenosa (IV) continua con una dosis inicial de 2 mg de acetato de terlipresina/24 horas y se puede aumentar hasta un máximo de 12 mg de acetato de terlipresina/24 horas. La administración de terlipresina en perfusión intravenosa continua se puede asociar con menores tasas de reacciones adversas graves que con la administración intravenosa en bolo (ver sección 5.1).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

Terlipresina Altan Pharma debe utilizarse con precaución en pacientes mayores de 70 años (ver sección 4.4) con patología cardiovascular actual o con antecedentes de la misma.

Población pediátrica

Se debe tener especial precaución en el tratamiento, ya que la experiencia es limitada en este grupo (ver sección 4.4).

Insuficiencia renal

Terlipresina Altan Pharma debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal crónica (ver sección 4.4).

Insuficiencia hepática

No es necesario realizar un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

Síndrome hepatorrenal tipo 1

Insuficiencia renal

La terlipresina se debe evitar en pacientes con disfunción renal avanzada, es decir, creatinina sérica basal ≥ 442 μmol/l (5,0 mg/dl), a menos que se considere que el beneficio supera los riesgos (ver sección 4.4).

Insuficiencia hepática

Se debe evitar el uso de terlipresina en pacientes con enfermedad hepática grave definida como Insuficiencia Hepática Aguda sobre Crónica (IHAC) de grado 3 y/o una puntuación del Modelo de Enfermedad Hepática Terminal (MELD) ≥ 39, a menos que se considere que el beneficio supera los riesgos (ver sección 4.4).

Forma de administración

Síndrome hepatorrenal tipo 1: inyección intravenosa o infusión intravenosa.

- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

La inyección debe ser administrada exclusivamente por vía intravenosa para evitar la necrosis local que puede producirse por extravasación del producto.

Terlipresina debe ser utilizada con gran precaución en pacientes con hipertensión, arritmias, enfermedad vascular cerebral, coronaria o periférica, insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal crónica, asma o insuficiencia respiratoria y en pacientes mayores de 70 años. No se debe administrar terlipresina a pacientes con shock séptico con bajo gasto cardiaco. Terlipresina debe utilizarse bajo supervisión de un especialista en unidades con disponibilidad para monitorizar regularmente la función cardiovascular, parámetros hematológicos y niveles de electrolitos séricos.

Monitorización durante el tratamiento

Durante el tratamiento, es necesario monitorizar regularmente la presión arterial, la frecuencia cardíaca, la saturación de oxígeno, los niveles séricos de sodio y potasio, así como el equilibrio de líquidos. Se requiere un cuidado especial en el manejo de pacientes con enfermedades cardiovasculares o pulmonares, ya que la terlipresina puede inducir isquemia y congestión vascular pulmonar.

Niños y ancianos: Se debe tener especial precaución en el tratamiento de niños y ancianos, ya que la experiencia es limitada en estos grupos.

No hay datos disponibles en relación a la dosificación recomendada en estas categorías especiales de pacientes.

En el caso del tratamiento del síndrome hepatorrenal (SHR), habrá que descartar otras causas de insuficiencia renal aguda, y que esta insuficiencia renal no responde a una reposición apropiada de líquidos ni a la suspensión del tratamiento diurético si lo hubiere.

Eventos cardiovasculares

Los pacientes con síndrome hepatorrenal (SHR) tratados con terlipresina presentan un riesgo aumentado de padecer efectos adversos cardiovasculares, tales como isquemia miocárdica, arritmia, isquemia intestinal o sobrecarga circulatoria (ver sección 4.8). Por lo tanto, se debe extremar la precaución en el uso de terlipresina en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiaca o isquemia intestinal. Los pacientes que reciban tratamiento con terlipresina para reversión del SHR deben ser estrechamente monitorizados para detectar con prontitud la aparición de signos de isquemia o insuficiencia cardiaca, arritmias e isquemia intestinal. Asimismo, dado que la mayoría de pacientes con SHR van a ser tratados de manera concomitante con albúmina, los pacientes deben ser también estrechamente monitorizados para detectar a la mayor brevedad posibles signos de sobrecarga circulatoria.

Torsade de pointes

Durante ensayos clínicos y experiencia post-comercialización se han notificado varios casos de prolongación del intervalo QT y arritmias ventriculares incluyendo “torsade de pointes” (ver sección 4.8).

En la mayoría de los casos, los pacientes tenían factores predisponentes, tales como prolongación basal del intervalo QT, alteraciones electrolíticas (hipopotasemia, hipomagnesemia) o medicaciones concomitantes con efecto sobre la prolongación del QT. Por lo tanto, se debe extremar la precaución en el uso de terlipresina en pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT, alteraciones electrolíticas, medicaciones concomitantes que puedan prolongar el intervalo QT, tales como los antiarrítmicos de clase IA y III, eritromicina, ciertos antihistamínicos y antidepresivos tricíclicos o medicaciones que puedan provocar hipopotasemia o hipomagnesemia (ej.: algunos diuréticos) (ver sección 4.5).

Necrosis cutánea

Durante la experiencia post-comercialización se han notificado varios casos de isquemia y necrosis cutánea sin relación con el lugar de inyección (ver sección 4.8). Los pacientes con hipertensión venosa periférica u obesidad mórbida parecen tener una mayor tendencia a presentar esta reacción, por lo que se debe extremar la precaución al administrar terlipresina en este tipo de pacientes.

Síndrome hepatorrenal tipo 1

Insuficiencia renal

Se debe evitar el uso de terlipresina en pacientes con disfunción renal avanzada, es decir, con creatinina sérica basal ≥ 442μmol/L (5,0 mg/dl), cuando se trate con terlipresina para el síndrome hepatorrenal tipo 1, a menos que se considere que el beneficio supera los riesgos. En los ensayos clínicos se ha observado una eficacia reducida en la reversión del síndrome hepatorrenal, un mayor riesgo de reacciones adversas y un aumento de la mortalidad en este grupo de pacientes (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática

Se debe evitar el uso de terlipresina en pacientes con enfermedad hepática grave definida como Insuficiencia Hepática Aguda sobre Crónica (IHAC) de grado 3 y/o una puntuación del Modelo de Enfermedad Hepática Terminal (MELD) ≥ 39, cuando sean tratados con terlipresina para el síndrome hepatorrenal tipo 1, a menos que se considere que el beneficio supera los riesgos. En los ensayos clínicos se ha observado una menor eficacia en la reversión del síndrome hepatorrenal, un mayor riesgo de insuficiencia respiratoria y un aumento de la mortalidad en este grupo de pacientes (ver sección 4.2).

Eventos respiratorios

Se han notificado casos mortales de insuficiencia respiratoria, incluida la insuficiencia respiratoria debida a la sobrecarga de líquidos, en pacientes tratados con terlipresina para el síndrome hepatorrenal tipo 1.

Los pacientes que presenten una nueva aparición de dificultades respiratorias o un empeoramiento de la enfermedad respiratoria se deben estabilizar antes de recibir su primera dosis de terlipresina.

Se debe tener precaución cuando se administre terlipresina junto con albúmina humana como parte del tratamiento estándar del síndrome hepatorrenal tipo 1. En caso de signos o síntomas de insuficiencia respiratoria o sobrecarga de líquidos, se debe considerar la reducción de la dosis de albúmina humana. Si los síntomas respiratorios son graves o no se resuelven, se debe interrumpir el tratamiento con terlipresina.

Sepsis/shock séptico

Se han notificado casos de sepsis/shock séptico, incluyendo casos mortales, en pacientes tratados con terlipresina para el síndrome hepatorrenal tipo 1. Los pacientes se deben monitorizar diariamente para detectar cualquier signo o síntoma que sugiera una infección.

Embarazo

Terlipresina debe sólo administrarse con precaución y bajo una estricta monitorización durante el embarazo (ver sección 4.6).

Este medicamento contiene 30,6 mg de sodio por ampolla de 8,5 ml, equivalente a 1,53% de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

La terlipresina aumenta el efecto hipotensor de los β -bloqueantes no selectivos sobre la vena porta. La reducción de la frecuencia cardiaca y del rendimiento cardiaco producida por el tratamiento puede atribuirse a la inhibición reflexogénica de la actividad cardiaca a través del nervio vago como resultado del aumento de la presión sanguínea. El tratamiento concomitante con fármacos conocidos por inducir bradicardia (ej. propofol, sufentanil) puede provocar bradicardia aguda.

Terlipresina puede inducir arritmias ventriculares incluyendo “torsade de pointes” (ver secciones 4.4 y 4.8). Por lo tanto, se debe extremar la precaución en el uso de terlipresina en pacientes con medicaciones concomitantes que puedan prolongar el intervalo QT, tales como los antiarrítmicos de clase IA y III, eritromicina, ciertos antihistamínicos y antidepresivos tricíclicos o medicaciones que puedan provocar hipopotasemia o hipomagnesemia (ej.: algunos diuréticos).

Fertilidad

No hay datos disponibles de fertilidad.

Embarazo

El uso de terlipresina durante el embarazo no está recomendado ya que se ha demostrado que provoca contracciones uterinas, aumento de la presión intrauterina y descenso del flujo sanguíneo en el útero. Este medicamento puede tener efectos dañinos sobre el embarazo y el feto.

Se ha observado en conejos la aparición de abortos espontáneos y malformaciones en el feto tras el tratamiento con terlipresina (ver sección 5.3).

Por lo tanto, este medicamento sólo debe utilizarse ante una indicación vital y a través de una decisión caso por caso especialmente durante el primer trimestre, cuando la hemorragia no se puede controlar con un tratamiento endoscópico.

Lactancia

No existe suficiente información sobre el paso de terlipresina a la leche materna. Este medicamento no debe utilizarse en mujeres en periodo de lactancia.

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

La clasificación de las reacciones adversas se basa en las siguientes frecuencias:

Muy frecuentes ≥ 1/10

Frecuentes ≥1/100 a <1/10

Poco frecuentes ≥1/1.000 a <1/100

Raras ≥ 1/10.000 a <1/1.000

Muy raras <1/10.000

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Los efectos adversos más frecuentemente comunicados en los ensayos clínicos (frecuencia 1-10%) son palidez, aumento de la presión sanguínea, dolor abdominal, náuseas, diarrea y dolor de cabeza, y son debidos a los efectos vasoconstrictores del medicamento.

El efecto antidiurético del medicamento puede provocar hiponatremia a menos que se controle el equilibrio de líquidos.

Hay reacciones adversas que aparecen dos veces en la tabla, ya que las frecuencias estimadas difieren entre las indicaciones.

a Aplicable al síndrome hepatorrenal tipo 1. Las frecuencias se calculan a partir de la población de seguridad agrupada en los ensayos clínicos OT-0401, REVERSE y CONFIRM.

b Aplicable al tratamiento de hemorragias digestivas por rotura de varices esofagogástricas.

Durante ensayos clínicos, los pacientes con SHR tratados con terlipresina han presentado un riesgo aumentado de padecer efectos adversos cardiovasculares, tales como isquemia miocárdica, arritmia, isquemia intestinal o sobrecarga circulatoria (ver sección 4.4).

Durante los ensayos clínicos y experiencia postcomercialización, se han notificado varios casos de prolongación del intervalo QT y arritmias ventriculares incluyendo “Torsade de Pointes” (ver secciones 4.4 y 4.5).

Durante la experiencia postcomercialización, se han notificado varios casos de isquemia y necrosis cutáneas no relacionadas con el lugar de inyección (ver sección 4.4).

Seguridad relacionada con el método de administración

En base a los resultados de un ensayo multicéntrico aleatorizado y controlado, la administración de terlipresina en perfusión intravenosa continua puede estar asociada a una menor tasa de reacciones adversas graves que la administración en bolo intravenoso (ver sección 4.2 y 5.1).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

No se debe exceder la dosis recomendada en ningún caso, ya que el riesgo de que se produzcan efectos adversos graves de tipo circulatorio depende de la dosis.

La crisis hipertensiva aguda, especialmente en pacientes con hipertensión diagnosticada, puede controlarse con un vasodilatador del tipo alfa-bloqueante, por ejemplo 150 microgramos de clonidina por vía intravenosa.

En caso de requerir tratamiento, la bradicardia debe tratarse con atropina.

Grupo farmacoterapéutico: Vasopresina y análogos, Código ATC: H 01 BA 04.

Tras la inyección, la terlipresina presenta un efecto inicial característico, y a continuación se convierte en lisina-vasopresina por escisión enzimática de sus residuos de glicina.

Tanto la dosis de 1 mg como de 2 mg de terlipresina son consideradas efectivas en la disminución de la presión portal produciendo una vasoconstricción mantenida en el tiempo. La disminución de la presión portal y el flujo sanguíneo de la vena azygos, que establece la comunicación con las dos venas cavas se mantiene de forma gradual. El efecto de la dosis inferior comienza a desaparecer transcurridas tres horas, mientras que los datos hemodinámicos indican que la dosis de 2 mg es más efectiva que la de 1 mg puesto que produce un efecto más fiable durante las 4 horas del tratamiento.

El efecto terapéutico de terlipresina en la reversión del síndrome hepatorrenal parece está mediado por la vasoconstricción esplácnica, que aumenta el volumen plasmático circulante y la perfusión renal en estos pacientes.

Los efectos específicos de la terlipresina se clasifican de la siguiente manera:

Sistema gastrointestinal:

La terlipresina aumenta el tono de las células musculares lisas vasculares y extravasculares. El aumento de la resistencia vascular arterial conduce a una disminución de la hipervolemia esplácnica. La disminución de la irrigación sanguínea arterial conduce a la reducción de la presión en la circulación portal. La contracción concomitante de los músculos intestinales aumenta la motilidad intestinal. También se contrae la pared muscular del esófago, lo que hace que se cierren las varices inducidas de forma experimental.

Riñones:

La terlipresina tiene solamente un 3% del efecto antidiurético de la vasopresina natural. Esta actividad residual no tiene significancia clínica. La circulación sanguínea renal no se ve afectada de forma significativa en condiciones normovolémicas. Sin embargo, se incrementa la circulación sanguínea renal en condiciones hipovolémicas.

Presión sanguínea:

La terlipresina induce un efecto hemodinámico lento que dura de 2-4 horas. La presión sanguínea sistólica y diastólica aumentan ligeramente. Se ha observado un aumento más intenso de la presión sanguínea más intenso en pacientes con hipertensión renal y esclerosis vascular general.

Corazón:

Todos los estudios indicaron que no se observaron efectos cardiotóxicos, ni con la dosis más elevada de terlipresina. Las influencias sobre el corazón, como bradicardia, arritmias e insuficiencia coronaria, posiblemente ocurren debido a efectos constrictivos vasculares reflejos o directos de la terlipresina.

Útero:

La terlipresina produce una disminución significativa en el flujo sanguíneo miometrial y del endometrio.

Piel:

El efecto vasoconstrictor de la terlipresina causa una disminución significativa en la circulación sanguínea de la piel. Todos los estudios indicaron evidente palidez facial y corporal.

En conclusión, las principales características farmacológicas de la terlipresina son sus efectos hemodinámicos y sus efectos sobre el músculo liso. El efecto de centralización en condiciones hipovolémicas es un efecto secundario deseado en pacientes con várices esofágicas sangrantes.

Eficacia clínica y seguridad

Perfusión intravenosa continua frente a bolos intravenosos en el tratamiento del síndrome hepatorrenal tipo 1 en pacientes con cirrosis

La seguridad de la perfusión intravenosa continua de terlipresina se ha comparado con la de los bolos intravenosos en un ensayo abierto, controlado, aleatorizado y multicéntrico. Setenta y ocho pacientes con síndrome hepatorrenal tipo 1 fueron asignados aleatoriamente a una perfusión intravenosa continua de terlipresina acetato a dosis inicial de 2 mg/día o a bolos intravenosos de terlipresina acetato a dosis inicial de 0,5 mg cada 4 horas. En caso de no respuesta, la dosis se fue aumentando progresivamente hasta una dosis final de 12 mg/día en ambos grupos. La albúmina se administró a la misma dosis en ambos grupos. El objetivo primario se definió como la prevalencia de reacciones adversas (RA) relacionadas con el tratamiento entre los dos grupos. Tanto la tasa total de RA relacionadas con el tratamiento como las RA graves relacionadas con el tratamiento fueron menores en el grupo de perfusión continua que en el grupo de bolos (todas las RA relacionadas con el tratamiento: 12/34 pacientes (35%) frente a 23/37 pacientes (62%), p<0,025. EA graves relacionados con el tratamiento: 7/34 pacientes (21%) frente a 16/37 pacientes (43%); p<0,05). La tasa de respuesta a la terlipresina no fue significativamente diferente desde el punto de vista estadístico entre los grupos de perfusión continua y de bolos (76% frente a 65%). La probabilidad de supervivencia sin trasplante a los 90 días no fue significativamente diferente entre el grupo de perfusión continua y el de bolos (53% frente a 69%).

El perfil farmacocinético intravenoso puede describirse utilizando un modelo bicompartimental. Se ha hallado que la semivida de eliminación es de aproximadamente 40 minutos, el aclaramiento metabólico es de aproximadamente 9 (ml/kg) x min y el volumen de distribución aproximado es de 0,5 l/kg.

Las concentraciones estimadas de lisina-vasopresina aparecen inicialmente en el plasma a los 30 minutos de la administración del medicamento obteniéndose un pico de concentración entre los 60 y 120 minutos.

Debido a la reactividad cruzada del 100%, no existen métodos RIA disponibles para diferenciar la terlipresina de la lisina-vasopresina.

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad a dosis únicas y repetidas, y genotoxicidad. No se han realizado estudios de carcinogenicidad con terlipresina a dosis relevantes para humanos, los únicos efectos observados en animales fueron los atribuidos a la actividad farmacológica de la terlipresina.

Las reacciones adversas observadas en estudios con animales y con posible repercusión en el uso clínico fueron las siguientes:

Debido a su efecto farmacológico sobre los músculos lisos, la terlipresina puede inducir el aborto en el primer trimestre.

En un estudio embrio-fetal en ratas, no se observaron efectos adversos de la terlipresina. En conejos se produjeron abortos, probablemente relacionados con la toxicidad maternal, y hubo anomalías en la osificación en un pequeño número de fetos y un único caso aislado de paladar hendido.

Cloruro de sodio

Ácido acético glacial

Acetato de sodio trihidrato

Agua para preparaciones inyectables

- Soluciones alcalinas

- Soluciones con azúcares reductores

18 meses.

Después de la primera apertura, el producto debe utilizarse inmediatamente.

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC). Conservar en su embalaje original para protegerlo de la luz.

No congelar.

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

Terlipresina Altan Pharma se presenta en ampollas transparentes de 10 ml de vidrio tipo I, que contienen 8,5 ml de solución con 1 mg de terlipresina acetato.

Este medicamento se presenta en un envase de cartón de 5 ampollas con 8,5 ml de solución.

Inyectar únicamente por vía estrictamente intravenosa.

Una vez abierto, debe utilizarse inmediatamente.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo a la normativa local.

Altan Pharma Ltd

The Lennox Building, 50 South Richmond street

Dublin 2, D02FK02, Irlanda

85.432

Septiembre 2020

Marzo 2023