Cabazitaxel Stada 20 mg/ml concentrado para solución para perfusión

 

 

1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 20 mg de cabazitaxel.

 

Un vial de 3 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 60 mg de cabazitaxel.

 

Excipiente con efecto conocido

Cada ml de concentrado para solución para perfusión contiene 395 mg de etanol.

 

Cada vial que contiene 3 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 1.185 mg de etanol (39,5 % p/v).

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril).

El concentrado es una solución oleosa de color amarillo claro a amarillo parduzco.

 

 

Cabazitaxel en combinación con prednisona o prednisolona está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de próstata metastático resistente a la castración, tratados anteriormente con una pauta terapéutica conteniendo docetaxel (ver sección 5.1).

 

El uso de cabazitaxel debe estar limitado a unidades especializadas en la administración de citotóxicos y sólo debe ser administrado bajo la supervisión de un médico con experiencia en el manejo de quimioterapia anticancerígena. Debe disponerse de instalaciones y equipo para el tratamiento de reacciones graves de hipersensibilidad como hipotensión y broncoespasmo (ver sección 4.4).

 

Premedicación

El régimen de premedicación recomendado debe aplicarse al menos 30 minutos antes de cada administración de cabazitaxel, con los siguientes medicamentos intravenosos para mitigar el riesgo y la gravedad de la hipersensibilidad:

• antihistamínicos (dexclorfeniramina 5 mg o difenhidramina 25 mg o equivalente),
• corticosteroides (dexametasona 8 mg o equivalente), y
• antagonistas H2 (ranitidina o equivalente) (ver sección 4.4).

 

Se recomienda profilaxis antiemética y puede administrarse oralmente o intravenosamente, según se necesite.

 

A lo largo del tratamiento, debe asegurarse la adecuada hidratación del paciente, para prevenir complicaciones como la insuficiencia renal.

 

Posología

La dosis recomendada de cabazitaxel es 25 mg/m2 administrada durante 1 hora en perfusión intravenosa cada 3 semanas, en combinación con prednisona oral o 10 mg diarios de prednisolona a lo largo del tratamiento.

 

Ajustes de la dosis

Debe modificarse la dosis si los pacientes experimentan las siguientes reacciones adversas (los Grados se refieren al Common Terminology Criteria of Adverse Events [CTCAE 4.0]):

 

Tabla 1 – Modificaciones de dosis recomendadas para reacciones adversas en pacientes tratados con cabazitaxel

 

Reacciones adversas	Modificación de la dosis
Neutropenia prolongada grado ≥ 3 (más de 1 semana) a pesar del tratamiento adecuado incluyendo G-CSF	Retrasar el tratamiento hasta que el recuento de neutrófilos sea > 1.500 células/mm3, a continuación reducir la dosis de cabazitaxel de 25 mg/m2 a 20 mg/m2.
Neutropenia febril o infección neutropénica	Retrasar el tratamiento hasta mejoría o resolución, y hasta que el recuento de neutrófilos sea > 1.500 células/mm3, a continuación reducir la dosis de cabazitaxel de 25 mg/m2 a 20 mg/m2.
Diarrea grado ≥ 3 o diarrea persistente a pesar del tratamiento apropiado, incluyendo reconstitución de fluidos y electrolitos	Retrasar el tratamiento hasta mejoría o resolución, a continuación reducir la dosis de cabazitaxel de 25 mg/m2 a 20 mg/m2.
Neuropatía periférica grado ≥ 2	Retrasar el tratamiento hasta mejoría, a continuación reducir la dosis de cabazitaxel de 25 mg/m2 a 20 mg/m2.

 

Si los pacientes continúan experimentando cualquiera de las anteriores reacciones con 20 mg/m2, se puede considerar una reducción adicional de dosis a 15 mg/m2 o la interrupción de cabazitaxel. Los datos en pacientes tratados con dosis por debajo de 20 mg/m2 son limitados.

 

Poblaciones especiales

 

Insuficiencia hepática

Cabazitaxel se metaboliza en un alto grado en el hígado. En pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total >1 a ≤ 1,5 x límite normal superior (LNS) o aspartato aminotransferasa (AST) >1,5 x LNS) debe reducirse la dosis de cabazitaxel a 20 mg/m2. La administración de cabazitaxel a pacientes con insuficiencia hepática leve debe realizarse con precaución y con una vigilancia estrecha de seguridad.

En pacientes con insuficiencia hepática moderada (bilirrubina total >1,5 a ≤ 3,0 x-LNS), la dosis máxima tolerada (DMT) fue de 15 mg/m2. Si el tratamiento está previsto en pacientes con insuficiencia hepática moderada, la dosis de cabazitaxel no debe exceder 15 mg/m2. Sin embargo, los datos de eficacia disponibles a esta dosis son limitados.

No debe administrarse cabazitaxel a pacientes con insuficiencia hepática grave (bilirrubina total>3 x LNS) (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).

 

Insuficiencia renal

Cabazitaxel se excreta mínimamente a través del riñón. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal, no requiriendo hemodiálisis. Los pacientes que presentan enfermedad renal en estado terminal (aclaramiento de creatinina (CLCR) < 15 mL/min/1,73 m2) por su afección y la cantidad limitada de datos disponibles deben ser tratados con precaución y monitorizados cuidadosamente durante el tratamiento (ver secciones 4.4 y 5.2).

 

Pacientes de edad avanzada

No se recomienda ningún ajuste específico de la dosis para el uso de cabazitaxel en pacientes mayores de 65 años (ver también secciones 4.4, 4.8 y 5.2).

 

Uso concomitante de medicamentos

Deben evitarse los medicamentos concomitantes que son inductores potentes o inhibidores potentes de la actividad CYP3A. Sin embargo, si los pacientes requieren la administración concomitante de un inhibidor potente del CYP3A, se debe considerar una reducción de la dosis de cabazitaxel de un 25 % (ver secciones 4.4 y 4.5).

 

Población pediátrica

En la población pediátrica no existe un uso relevante de cabazitaxel.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de cabazitaxel en niños y adolescentes menores de 18 años (ver sección 5.1).

 

Forma de administración

Cabazitaxel es para vía intravenosa.

Para las instrucciones sobre la preparación y administración del producto, ver sección 6.6.

No deben utilizarse envases de perfusión de PVC y sets de perfusión de poliuretano.

Cabazitaxel no se debe mezclar con ningún otro medicamento de los mencionados en la sección 6.6.

 

• Hipersensibilidad a cabazitaxel, a otros taxanos, a polisorbato 80 o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Recuento de neutrófilos menor de 1.500/mm3.
• Insuficiencia hepática grave (bilirrubina total ?3 x LNS).
• Vacunación concomitante con la vacuna de la fiebre amarilla (ver sección 4.5).

 

Reacciones de hipersensibilidad

Todos los pacientes deben premedicarse antes del inicio de la perfusión de cabazitaxel (ver sección 4.2).

Los pacientes deben ser vigilados estrechamente para detectar reacciones de hipersensibilidad, especialmente durante la primera y segunda perfusión. Las reacciones de hipersensibilidad podrían ocurrir unos minutos después del inicio de la perfusión de cabazitaxel, por lo que debe disponerse de instalaciones y equipo para el tratamiento de la hipotensión y broncoespasmo. Pueden producirse reacciones graves, que podrían incluir erupción/eritema generalizado, hipotensión y broncoespasmo. Las reacciones graves de hipersensibilidad requieren la interrupción inmediata de cabazitaxel y terapia apropiada. Los pacientes con una reacción de hipersensibilidad deben interrumpir el tratamiento con cabazitaxel (ver sección 4.3).

 

Supresión de la médula ósea

Puede ocurrir supresión de le médula ósea que se manifiesta como neutropenia, anemia, trombocitopenia o pancitopenia (ver “Riesgo de neutropenia” y “Anemia” a continuación en sección 4.4).

 

Riesgo de neutropenia

Los pacientes tratados con cabazitaxel podrían recibir G-CSF en profilaxis, según las directrices de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (SAOC) y/o las directrices institucionales vigentes, para reducir el riesgo o tratar las complicaciones de la neutropenia (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica). En pacientes con características clínicas de alto riesgo (edad > 65 años, mal estado general, episodios previos de neutropenia febril, campos muy extensos de radiación previa, estado nutricional deficiente, u otras comorbilidades graves) que los predisponen a un aumento de las complicaciones derivadas de la neutropenia prolongada, debe considerarse la profilaxis primaria con G-CSF. El uso de G-CSF ha demostrado limitar la incidencia y gravedad de la neutropenia.

La neutropenia es la reacción adversa más común de cabazitaxel (ver sección 4.8). Es esencial la monitorización semanal de los recuentos sanguíneos completos durante el primer ciclo y antes de cada ciclo posterior de tratamiento de forma que pueda ajustarse la dosis, si fuera necesario.

En caso de neutropenia febril, o neutropenia prolongada debe reducirse la dosis a pesar de que el tratamiento sea el apropiado (ver sección 4.2).

Debe volver a tratarse a los pacientes sólo cuando los neutrófilos se recuperen a un nivel de ≥1.500/mm3 (ver sección 4.3).

 

Trastornos gastrointestinales

Podrían ser manifestaciones tempranas de toxicidad gastrointestinal grave, síntomas tales como dolor abdominal y sensibilidad, fiebre, estreñimiento persistente, diarrea, con o sin neutropenia, y deben ser evaluados y tratados rápidamente. Podría ser necesario el retraso o la interrupción del tratamiento con cabazitaxel.

 

Riesgo de náuseas, vómitos, diarrea y deshidratación

Si los pacientes experimentan diarrea tras la administración de cabazitaxel, pueden ser tratados con medicamentos antidiarreicos de uso común. Deben tomarse las medidas apropiadas para rehidratar a los pacientes. La diarrea puede aparecer más frecuentemente en pacientes que hayan recibido radiación abdomino-pélvica previa. La deshidratación es más frecuente en pacientes de 65 años o más. Se deben tomar las medidas apropiadas para rehidratar a los pacientes y monitorizar y corregir los niveles séricos de electrolitos, especialmente de potasio. Podría ser necesario retrasar el tratamiento o reducir la dosis para la diarrea grado ≥ 3 (ver sección 4.2). Si los pacientes experimentan náuseas o vómitos, podrían ser tratados con los antieméticos frecuentemente utilizados.

 

Riesgo de reacciones gastrointestinales graves

Se han notificado en pacientes tratados con cabazitaxel, hemorragia gastrointestinal (GI) y perforación, íleo (ileus), colitis, incluyendo desenlace mortal (ver sección 4.8). Se recomienda precaución con el tratamiento de pacientes con más riesgo de desarrollar complicaciones gastrointestinales: aquellos con neutropenia, pacientes de edad avanzada, uso concomitante de AINEs, terapia antiplaquetaria o anticoagulantes, y pacientes con antecedentes de radioterapia pélvica o enfermedad gastrointestinal, tales como ulceración o sangrado GI.

 

Neuropatía periférica

Se han observado casos de neuropatía periférica, neuropatía sensorial periférica (por ej. parestesias, disestesias) y neuropatía motora periférica, en pacientes en tratamiento con cabazitaxel. Debe advertirse a los pacientes en tratamiento con cabazitaxel que informen a su médico antes de continuar con el tratamiento si desarrollan síntomas de neuropatía tales como dolor, ardor, hormigueo, falta de sensibilidad, o debilidad. Los médicos deben evaluar la presencia o empeoramiento de la neuropatía antes de cada tratamiento. El tratamiento debe retrasarse hasta la mejora de los síntomas. La dosis de cabazitaxel debe reducirse de 25 mg/m2 a 20 mg/m2 para neuropatía periférica persistente grado ≥ 2 (ver sección 4.2).

 

Anemia

Se ha observado anemia en pacientes en tratamiento con cabazitaxel (ver sección 4.8). Antes del tratamiento con cabazitaxel y si el paciente tiene síntomas o signos de anemia o pérdida de sangre, se debe comprobar la hemoglobina y el hematocrito. Se recomienda precaución en pacientes con hemoglobina < 10 g/dl y se deben tomar medidas adecuadas según indicación clínica.

 

Riesgo de insuficiencia renal

Se han notificado alteraciones renales en asociación con sepsis, deshidratación grave por diarrea, vómitos y uropatía obstructiva. Se han observado casos de insuficiencia renal incluyendo casos con desenlace fatal. Si esto ocurre deben tomarse las medidas apropiadas para identificar la causa y tratar a los pacientes intensivamente.

Durante el tratamiento con cabazitaxel debe garantizarse una hidratación adecuada. Debe advertirse al paciente para que notifique inmediatamente cualquier cambio significativo en el volumen diario de orina. Debe medirse la creatinina sérica basal en cada recuento sanguíneo y siempre que el paciente notifique un cambio en la orina producida. Debe interrumpirse el tratamiento con cabazitaxel en caso de cualquier degradación de la función renal a insuficiencia renal ≥ CTCAE 4.0 Grado 3.

 

Trastornos respiratorios

Se ha notificado neumonía/neumonitis intersticial y enfermedad pulmonar intersticial, y podría estar asociado a desenlace mortal (ver sección 4.8).

Si se desarrollaran nuevos síntomas pulmonares o hubiera un empeoramiento de los mismos, los pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente, examinados inmediatamente, y tratados de manera apropiada. Se recomienda la interrupción del tratamiento con cabazitaxel hasta que el diagnóstico esté disponible. El uso temprano del tratamiento específico para cada situación podría ayudar a mejorar el estado del paciente. Se debe evaluar cuidadosamente el beneficio de la reanudación del tratamiento con cabazitaxel.

 

Riesgo de arritmias cardiacas

Se han notificado arritmias cardiacas, más frecuentemente taquicardia y fibrilación auricular (ver sección 4.8).

 

Pacientes de edad avanzada

Los pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) tienen más probabilidad de experimentar ciertas reacciones adversas incluyendo neutropenia y neutropenia febril (ver sección 4.8).

 

Pacientes con insuficiencia hepática

Está contraindicado el tratamiento con cabazitaxel en pacientes con insuficiencia hepática grave (bilirrubina total ? 3 x LNS) (ver secciones 4.3 y 5.2).

La dosis se debe reducir en pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total >1 a ≤ 1,5 x LNS o AST >1,5 x LNS) (ver secciones 4.2 y 5.2).

 

Interacciones

Se debe evitar la administración concomitante con inhibidores potentes del CYP3A, ya que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de cabazitaxel (ver secciones 4.2 y 4.5). Si no se puede evitar la administración concomitante de un inhibidor potente del CYP3A, se debe considerar realizar una vigilancia estrecha de la toxicidad y una reducción de la dosis de cabazitaxel (ver secciones 4.2 y 4.5).

Se debe evitar la administración concomitante con inductores potentes del CYP3A, ya que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de cabazitaxel (ver secciones 4.2 y 4.5).

 

Excipientes

Este medicamento contiene 1.185 mg de alcohol (etanol) en cada vial de 3 ml de concentrado para solución para perfusión.

 

Una dosis de 2,66 ml de este medicamento administrada a un adulto con un peso de 70 kg sería igual a la exposición a 15 mg/kg de etanol que podría producir un aumento de la concentración de alcohol en sangre de aproximadamente 2,5 mg/100 ml.

 

Por ejemplo, para un adulto que bebe un vaso de vino o 500 ml de cerveza, la concentración de alcohol en sangre sería de, aproximadamente, 50 mg/100 ml.

 

La administración concomitante con medicamentos que contienen, por ejemplo, propilenglicol o etanol podría dar lugar a la acumulación de etanol y provocar efectos adversos.

 

Los estudios in vitro han demostrado que cabazitaxel se metaboliza principalmente a través del CYP3A (80%-90%) (ver sección 5.2).

 

Inhibidores del CYP3A

La administración repetida de ketoconazol (400 mg una vez al día), un inhibidor potente del CYP3A, resultó en una disminución del 20% del aclaramiento de cabazitaxel correspondiente a un aumento del 25% en el AUC. Por tanto, se debe evitar la administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A (por ej., ketoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol)debido a que podría ocurrir un incremento de las concentraciones plasmáticas de cabazitaxel (ver secciones 4.2 y 4.4).

 

La administración concomitante de aprepitant, un inhibidor moderado del CYP3A, no tiene ningún efecto en el aclaramiento de cabazitaxel.

 

Inductores del CYP3A

La administración repetida de rifampicina (600 mg una vez al día), un inductor potente del CYP3A, resultó en un aumento del 21% del aclaramiento de cabazitaxel correspondiente a una disminución del 17% en el AUC. Por tanto, se debe evitar la administración concomitante de inductores potentes del CYP3A (por ej. fenitoína, carbamacepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital) debido a que podría ocurrir una disminución de las concentraciones plasmáticas de cabazitaxel (ver secciones 4.2 y 4.4). Adicionalmente, los pacientes deben abstenerse de tomar hierba de San Juan o hipérico.

 

OATP1B1

In vitro, cabazitaxel también ha mostrado inhibir el transporte de proteínas de los Polipéptidos Transportadores de Aniones Orgánicos OATP1B1. Es posible el riesgo de interacción con los sustratos del OATP1B1 (por ej. estatinas, valsartán, repaglinida), particularmente durante la duración de la perfusión (1 hora) y hasta 20 minutos después de la finalización de la perfusión. Se recomienda un intervalo de tiempo de 12 horas antes de la perfusión y al menos de 3 horas después de la finalización de la perfusión, antes de administrar sustratos del OATP1B1.

 

Vacunas

La administración de vacunas vivas o vivas-atenuadas en pacientes inmunodeprimidos por agentes quimioterápicos puede dar lugar a infecciones graves o fatales. En pacientes en tratamiento con cabazitaxel se debe evitar la vacunación con vacunas vivas-atenuadas. Se pueden administrar vacunas muertas o inactivadas; no obstante, la respuesta a dichas vacunas puede disminuir.

 

Embarazo

No hay datos sobre el uso de cabazitaxel en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva en dosis maternotóxicas (ver sección 5.3) y cabazitaxel atraviesa la barrera placentaria (ver sección 5.3). Como otros medicamentos citotóxicos, cabazitaxel puede causar daño fetal cuando se administra en mujeres embarazadas.

No se recomienda el uso de cabazitaxel durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no utilicen anticonceptivos.

 

Lactancia

Los datos farmacocinéticos disponibles en animales han demostrado excreción de cabazitaxel y sus metabolitos en la leche (ver sección 5.3). No puede excluirse el riesgo para el bebé lactante. Cabazitaxel no se debe utilizar durante la lactancia.

 

Fertilidad

Los estudios en animales demostraron que cabazitaxel afectaba al sistema reproductor en ratas y perros macho sin ningún efecto funcional sobre la fertilidad (ver sección 5.3). Sin embargo, considerando la actividad farmacológica de los taxanos, su potencial genotóxico y el efecto de muchos compuestos de esta clase sobre la fertilidad en estudios animales, no podría excluirse el efecto sobre la fertilidad de los machos en humanos.

 

Debido a los potenciales efectos sobre los gametos masculinos y a la potencial exposición vía líquido seminal, los hombres tratados con cabazitaxel deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante todo el tratamiento y se recomienda continuar utilizándolos hasta 6 meses después de la última dosis de cabazitaxel. Debido a la potencial exposición vía líquido seminal, durante todo el tratamiento los hombres tratados con cabazitaxel deben evitar el contacto con otra persona a través del eyaculado. A los hombres que van a ser tratados con cabazitaxel se les recomienda que consulten sobre la conservación de esperma antes del tratamiento.

 

Cabazitaxel tiene una influencia moderada en la capacidad para conducir y utilizar máquinas ya que puede causar fatiga y mareo. Se debe recomendar a los pacientes que no conduzcan o utilicen máquinas si experimentan estas reacciones adversas durante el tratamiento.

 

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de cabazitaxel en combinación con prednisona o prednisolona se evaluó en 3 estudios aleatorizados, abiertos, controlados (TROPIC, PROSELICA y CARD), con un total de 1.092 pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que fueron tratados con 25 mg/m2 de cabazitaxel una vez cada 3 semanas. Los pacientes recibieron una mediana de 6 a 7 ciclos de cabazitaxel.

 

Las incidencias del análisis combinado agrupado de estos 3 ensayos se presentan a continuación y en la lista tabulada.

 

Las reacciones adversas de todos los grados más frecuentes fueron anemia (99,0 %), leucopenia (93,0 %), neutropenia (87,9 %), trombocitopenia (41,1 %), diarrea (42,1 %), fatiga (25,0 %) y astenia (15,4 %). Las reacciones adversas de grado ≥ 3 más frecuentes que se produjeron en al menos el 5 % de los pacientes fueron neutropenia (73,1 %), leucopenia (59,5 %), anemia (12,0 %), neutropenia febril (8,0 %) y diarrea (4,7 %).

 

En pacientes tratados con cabazitaxel, la interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas ocurrió con frecuencias similares en los 3 estudios (18,3 % en TROPIC, 19,5 % en PROSELICA y 19,8 % en CARD). Las reacciones adversas más frecuentes (> 1,0 %) que dieron lugar a la interrupción del cabazitaxel fueron hematuria, fatiga y neutropenia.

 

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas están descritas en la tabla 2, según el sistema de clasificación de órganos y categorías de frecuencia de MedDRA. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. La intensidad de las reacciones adversas se clasifica según el CTCAE 4.0 (grado ≥3 = G ≥3).

 

Las frecuencias se basan en todos los grados y se definen como: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 

Tabla  2 - : Reacciones adversas y anomalías hematológicas notificadas con cabazitaxel en combinación con prednisona o prednisolona a partir del análisis combinado (n=1.092)

 

Sistema de clasificación de órganos	Reacción adversa	Todos los grados n (%)			Grado ≥ 3 n (%)
		Muy frecuente	Frecuente	Poco frecuente
Infecciones e infestaciones	Infección neutropénica/sepsis *		48 (4.4)		42 (3.8)
	Shock séptico			10 (0.9)	10 (0.9)
	Sepsis		13 (1.2)		13 (1.2)
	Celulitis			8 (0.7)	3 (0.3)
	Infección del tracto urinario		103 (9.4)		19 (1.7)
	Gripe		22 (2.0)		0
	Cistitis		22 (2.0)		2 (0.2)
	Infección de vías respiratorias altas		23 (2.1)		0
	Herpes zoster		14 (1.3)		0
	Candidiasis		11 (1.0)		1 (< 0.1)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Neutropenia a*	950 (87.9)			790 (73.1)
	Anemia a	1 073 (99.0)			130 (12.0)
	Leucopenia a	1 008 (93.0)			645 (59.5)
	Trombocitopenia a	478 (44.1)			44 (4.1)
	Neutropenia febril		87 (8.0)		87 (8.0)
Trastornos del sistema inmunitario	Hipersensibilidad			7 (0.6)	0
Trastornos del metabolismo y la nutrición	Disminución del apetito	192 (17.6)			11 (1.0)
	Deshidratación		27 (2.5)		11 (1.0)
	Hiperglucemia		11 (1.0)		7 (0.6)
	Hipopotasemia			8 (0.7)	2 (0.2)
Trastornos psiquiátricos	Insomnio		45 (4.1)		0
	Ansiedad		13 (1.2)		0
	Estado de confusión		12 (1.1)		2 (0.2)
Trastornos del sistema nervioso	Disgeusia		64 (5.9)		0
	Trastornos del gusto		56 (5.1)		0
	Neuropatía periférica		40 (3.7)		2 (0.2)
	Neuropatía sensorial periférica		89 (8.2)		6 (0.5)
	Polineuropatía			9 (0.8)	2 (0.2)
	Parestesia		46 (4.2)		0
	Hipoestesia		18 (1.6)		1 (< 0.1)
	Mareo		63 (5.8)		0
	Cefalea		56 (5.1)		1 (< 0.1)
	Letargia		15 (1.4)		1 (< 0.1)
	Ciática			9 (0.8)	1 (< 0.1)
Trastornos oculares	Conjuntivitis		11 (1.0)		0
	Aumento de la lacrimación		22 (2.0)		0
Trastornos del oído y del laberinto	Tinnitus			7 (0.6)	0
	Vértigo		15 (1.4)		1 (< 0.1)
Trastornos cardíacos*	Fibrilación auricular		14 (1.3)		5 (0.5)
	Taquicardia		11 (1.0)		1 (< 0.1)
Trastornos vasculares	Hipotensión		38 (3.5)		5 (0.5)
	Trombosis venosa profunda		12 (1.1)		9 (0.8)
	Hipertensión		29 (2.7)		12 (1.1)
	Hipotensión ortostática			6 (0.5)	1 (< 0.1)
	Sofocos		23 (2.1)		1 (< 0.1)
	Rubor			9 (0.8)	0
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Disnea		97 (8.9)		9 (0.8)
	Tos		79 (7.2)		0
	Dolor orofaríngeo		26 (2.4)		1 (< 0.1)
	Neumonía		26 (2.4)		16 (1.5)
	Embolia pulmonar		30 (2.7)		23 (2.1)
Trastornos gastrointestinales	Diarrea	460 (42.1)			51 (4.7)
	Náuse	347 (31.8)			14 (1.3)
	Vómitos	207 (19.0)			14 (1.3)
	Estreñimiento	202 (18.5)			8 (0.7)
	Dolor abdominal		105 (9.6)		15 (1.4)
	Dispepsia		53 (4.9)		0
	Dolor abdominal superior		46 (4.2)		1 (< 0.1)
	Hemorroides		22 (2.0)		0
	Enfermedad por reflujo gastroesofágico		26 (2.4)		1 (< 0.1)
	Hemorragia rectal		14 (1.3)		4 (0.4)
	Sequedad de boca		19 (1.7)		2 (0.2)
	Distensión abdominal		14 (1.3)		1 (< 0.1)
	Estomatitis		46 (4.2)		2 (0.2)
	Íleo *			7 (0.6)	5 (0.5)
	Gastritis			10 (0.9)	0
	Colitis *			10 (0.9)	5 (0.5)
	Perforación gastrointestinal			3 (0.3)	1 (< 0.1)
	Hemorragia gastrointestinal			2 (0.2)	1 (< 0.1)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Alopecia		80 (7.3)		0
	Piel seca		23 (2.1)		0
	Eritema			8 (0.7)	0
	Trastorno de las uñas		18 (1.6)		0
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo	Dolor de espalda	166 (15.2)			24 (2.2)
	Artralgia		88 (8.1)		9 (0.8)
	Dolor en las extremidades		76 (7.0)		9 (0.8)
	Espasmos musculares		51 (4.7)		0
	Mialgia		40 (3.7)		2 (0.2)
	Dolor musculoesquelético de pecho		34 (3.1)		3 (0.3)
	Pérdida de fuerza muscular		31 (2.8)		1 (0.2)
	Dolor en el costado		17 (1.6)		5 (0.5)
Trastornos renales y urinarios	Insuficiencia renal aguda		21 (1.9)		14 (1.3)
	Insuficiencia renal			8 (0.7)	6 (0.5)
	Disuria		52 (4.8)		0
	Cólico renal		14 (1.3)		2 (0.2)
	Hematuria	205 (18.8)			33 (3.0)
	Polaquiuria		26 (2.4)		2 (0.2)
	Hidronefrosis		25 (2.3)		13 (1.2)
	Retención urinaria		36 (3.3)		4 (0.4)
	Incontinencia urinaria		22 (2.0)		0
	Obstrucción de uréteres			8 (0.7)	6 (0.5)
Trastornos del sistema reproductivo y de las mamas	Dolor pélvico		20 (1.8)		5 (0.5)
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración	Fatiga	333 (30.5)			42 (3.8)
	Astenia	227 (20.8)			32 (2.9)
	Pirexia		90 (8.2)		5 (0.5)
	Edema periférico		96 (8.8)		2 (0.2)
	Inflamación de mucosas		23 (2.1)		1 (< 0.1)
	Dolor		36 (3.3)		7 (0.6)
	Dolor torácico		11 (1.0)		2 (0.2)
	Edema			8 (0.7)	1 (< 0.1)
	Escalofríos		12 (1.1)		0
	Malestar general		21 (1.9)		0
Exploraciones	Pérdida de peso		81 (7.4)		0
	Aumento de la aspartato aminotransferasa		13 (1.2)		1 (< 0.1)
	Aumento de las transaminasas			7 (0.6)	1 (< 0.1)

 

a              basado en valores de laboratorio

*              ver detalles en la sección siguiente

 

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

 

Neutropenia y acontecimientos clínicos asociados

El uso de G-CSF ha demostrado limitar la incidencia y gravedad de la neutropenia (ver secciones 4.2 y 4.4).

La incidencia de neutropenia de grado ≥ 3 basada en datos de laboratorio varió según el uso de G-CSF del 44,7 % al 76,7 %, con la incidencia más baja informada cuando se utilizó profilaxis con G-CSF. Del manera similar, la incidencia de neutropenia febril de grado ≥ 3 varió de 3,2 % a 8,6 %.

Se notificaron complicaciones neutropénicas (que incluyen neutropenia febril, infección neutropénica/sepsis y colitis neutropénica) que en algunos casos tuvieron un desenlace fatal, en el 4,0 % de los pacientes cuando se utilizó profilaxis primaria con G-CSF, y en el 12,8 % de los pacientes en caso contrario.

 

Trastornos cardiacos y arritmias

En el análisis combinado, se notificaron eventos cardíacos en el 5,5 % de los pacientes, de los cuales el 1,1 % tuvieron arritmias cardíacas de grado ≥ 3. La incidencia de taquicardia fue de 1,0 %, de los cuales menos del 0,1 % fueron de grado ≥ 3. La incidencia de fibrilación auricular fue del 1,3 %. Los acontecimientos de insuficiencia cardíaca fueron notificados para 2 pacientes (0,2 %), uno de los cuales resultó en desenlace fatal. Se notificó fibrilación ventricular fatal en 1 paciente (0,3 %), y parada cardíaca en 3 pacientes (0.5 %). Ninguno fue considerado por el investigador como relacionado.

 

Hematuria

En el análisis combinado, la frecuencia de hematuria en todos los grados fue del 18,8 % con 25 mg/m2 (ver sección 5.1). Cuando se documentaron las causas de confusión, como progresión de la enfermedad, instrumentación, infección o tratamiento con anticoagulante /AINE/ácido acetilsalicílico se identificaron en casi la mitad de los casos.

 

Otras anomalías de laboratorio

En el análisis combinado, la incidencia de anemia grado ≥ 3, aumento de AST, ALT y bilirrubina, basada en las anomalías de laboratorio, fue del 12,0 %, 1,3 %, 1,0 %, y 0,5 %, respectivamente.

 

Trastornos gastrointestinales

Se ha observado colitis (incluyendo enterocolitis y enterocolitis neutropénica) y gastritis. También se ha notificado hemorragia gastrointestinal, perforación gastrointestinal, e íleo (obstrucción intestinal) (ver sección 4.4).

 

Trastornos respiratorios

Se han notificado con una frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles) casos de neumonía/neumonitis intersticial y enfermedad pulmonar intersticial, algunas veces mortal (ver sección 4.4).

 

Trastornos renales y urinarios

Se ha notificado, de forma poco frecuente, cistitis debida a fenómenos de recuerdo de radiación, incluyendo cistitis hemorrágica.

 

Población pediátrica

Ver sección 4.2.

 

Otras poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

Entre los 1.092 pacientes tratados con cabazitaxel 25 mg/m2 en los estudios para cáncer de próstata, 755 pacientes tenían 65 años o más incluyendo 238 pacientes de más de 75 años.

Se notificaron las siguientes reacciones adversas no hematológicas en porcentajes ≥ 5% más altos en pacientes de 65 años o más, en comparación con los pacientes más jóvenes: fatiga (33,5% frente a 23,7%), astenia (23,7% frente a 14,2%), estreñimiento (20,4 % frente a 14,2 %) y disnea (10,3 % frente a 5,6 %) respectivamente. Neutropenia (90,9 % frente a 81,2 %) y trombocitopenia (48,8 % frente a 36,1 %) fueron también 5 % más altos en pacientes de 65 años de edad o más, en comparación con los pacientes jóvenes.

La neutropenia y la neutropenia febril grado ≥ 3 se notificaron con las tasas de diferencia más altas entre ambos grupos de edad (respectivamente un 14 % y un 4 % más en pacientes ≥ 65 años en comparación con pacientes < 65 años) (ver secciones 4.2 y 4.4).

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas del medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano, Website: www.notificaram.es.

 

No se conoce ningún antídoto para cabazitaxel. Las complicaciones anticipadas de la sobredosis podrían consistir en exacerbación de las reacciones adversas, así como supresión de la médula ósea y alteraciones gastrointestinales. En caso de sobredosis, el paciente debe mantenerse en una unidad especializada y monitorizarse estrechamente. Los pacientes deben recibir G-CSF terapéutico lo más pronto posible tras descubrir la sobredosis. Deben tomarse otras medidas sintomáticas apropiadas.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, taxanos, código ATC: L01CD04.

 

Mecanismo de acción

Cabazitaxel es un agente antineoplásico que actúa mediante la interrupción de la red microtubular en las células. Cabazitaxel se une a la tubulina y promueve la unión de la tubulina en los microtúbulos mientras, simultáneamente, inhibe su desmontaje. Esto da lugar a la estabilización de los microtúbulos, lo que resulta en la inhibición de las funciones celulares mitótica e interfase.

 

Efectos farmacodinámicos

Cabazitaxel demostró un amplio espectro de actividad antitumoral frente a tumores humanos avanzados xenotransplantados en ratones. Cabazitaxel es activo en tumores sensibles a docetaxel. Además, cabazitaxel demostró actividad en modelos tumorales insensibles a la quimioterapia incluyendo docetaxel.

 

Eficacia y seguridad clínica

La eficacia y seguridad de cabazitaxel en combinación con prednisona o prednisolona se evaluó en un ensayo clínico en fase III (estudio EFC6193), aleatorizado, abierto, internacional, multicéntrico, en pacientes con cáncer de próstata metastático resistente a la castración previamente tratados con un régimen que contenía docetaxel.

 

La supervivencia global (OS) fue la variable principal de la eficacia del ensayo.

Las variables secundarias incluyeron Supervivencia Libre de Progresión [SLP (definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión del tumor, progresión del Antígeno Prostático Específico (PSA), progresión del dolor, o muerte debida a cualquier causa, lo que sucediera primero], Tasa de Respuesta Tumoral basada en los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST), progresión del PSA (definida como un aumento ≥ 25% o > 50% en el PSA de los que no responden o de los que responden, respectivamente), respuesta del PSA (disminución del 50%, como mínimo, en los niveles séricos de PSA), progresión del dolor [evaluada utilizando la escala de Intensidad de Dolor Presente (PPI) mediante el cuestionario de McGill-Melzack y una Escala Analgésica (AS)] y respuesta al dolor (definida como una reducción de más de 2 puntos desde el nivel basal medio de PPI, sin aumento concomitante de AS, o una reducción ≥ 50% del uso analgésico desde la AS media basal sin aumento concomitante del dolor).

 

Se aleatorizaron un total de 755 pacientes para recibir cabazitaxel 25 mg/m2 por vía intravenosa cada 3 semanas, un máximo de 10 ciclos con 10 mg diarios vía oral de prednisona o prednisolona (n=378), o para recibir 12 mg/m2 de mitoxantrona, por vía intravenosa, cada 3 semanas, un máximo de 10 ciclos, con 10 mg diarios vía oral de prednisona o prednisolona (n=377).

 

Este ensayo incluyó pacientes mayores de 18 años, con cáncer de próstata metastático resistente a la castración, con enfermedad medible por los criterios RECIST o no medible, con niveles incrementados de PSA o aparición de nuevas lesiones, Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG)-PS de 0 a 2. Los pacientes tenían que tener neutrófilos >1.500/mm3, plaquetas >100.000/mm3, hemoglobina >10 g/dl, creatinina <1,5 x LNS, bilirrubina total <1 x LNS, AST y ALT <1,5 x LNS.

 

Los pacientes con historial de insuficiencia cardiaca congestiva o infarto de miocardio en los últimos 6 meses, o los pacientes con arritmias cardíacas incontroladas, angina de pecho y/o hipertensión no se incluyeron en el ensayo.

 

Los datos demográficos, incluyendo edad, raza y ECOG-PS (de 0 a 2) se distribuyeron de forma equilibrada entre los dos brazos de tratamiento. En el grupo de cabazitaxel, la edad media fue de 68 años, rango (46-92), y la distribución racial fue un 83,9 Caucasiana, un 6,9% Asiática/Oriental, un 5,3% Negra y un 4% Otras.

 

La mediana del número de ciclos fue 6 en el grupo de cabazitaxel y 4 en el grupo de mitoxantrona. El porcentaje de pacientes que completó el tratamiento del ensayo (10 ciclos) fue un 29,4% y un 13,5% en el grupo de cabazitaxel y en el grupo de comparación, respectivamente.

 

La supervivencia global fue significativamente más larga con cabazitaxel, en comparación con mitoxantrona (15,1 meses versus 12,7 meses, respectivamente), con una reducción del 30% en el riesgo de muerte en comparación con mitoxantrona (ver tabla 3 y figura 1).

 

Un subgrupo de 59 pacientes recibieron dosis acumulativas de docetaxel < 225 mg/m2 (29 pacientes en el brazo cabazitaxel, 30 pacientes en el brazo mitoxantrona). No hubo diferencias significativas en la supervivencia global en este grupo de pacientes (HR (95% IC) 0,96 (0,49-1,86)).

 

Tabla 3 – Eficacia de cabazitaxel en el estudio EFC6193 en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración

 

	Cabazitaxel + prednisona n=378	Mitoxantrona + prednisona n=377
Supervivencia global
Número de pacientes con muertes (%)	234 (61,9%)	279 (74%)
Mediana de supervivencia (meses) (95% IC)	15,1 (14,1-16,3)	12,7 (11,6-13,7)
Razón de Riesgos (HR)1 (95% IC)	0,70 (0,59-0,83)
Valor de p	<0,0001
1HR calculado usando el modelo Cox; una razón de riesgos menor de 1 favorece a Cabazitaxel

Figura 1: Curvas de supervivencia global de Kaplan Meier (EFC6193)

 

Número en riesgo			Tiempo (Meses)
mitoxantrona + prednisona	377	300	188	67	11	1
cabazitaxel +prednisona	378	321	231	90	28	4

 

Hubo una mejora en la SLP en el brazo cabazitaxel, en comparación con el brazo de mitoxantrona, 2,8 (2,4-3,0) meses frente a 1,4 (1,4-1,7), respectivamente, HR (95% IC) 0,74 (0,64-0,86), p<0,0001.

 

Hubo una tasa significativamente más alta de respuesta tumoral del 14,4% (95% IC: 9,6-19,3) en los pacientes del brazo cabazitaxel, en comparación con un 4,4% (95% IC: 1,6-7,2) para los pacientes del brazo mitoxantrona, p=0,0005.

 

Las variables secundarias PSA fueron positivas en el brazo cabazitaxel. La mediana de progresión de PSA fue de 6,4 meses (95% IC: 5,1-7,3) para los pacientes del brazo cabazitaxel, comparado con 3,1 meses (95% IC: 2,2-4,4) en el brazo mitoxantrona, HR 0,75 meses (95% IC: 0,63-0,90), p=0,0010. La respuesta del PSA fue del 39,2% en los pacientes del brazo cabazitaxel (95% IC: 33,9-44,5) frente al 17,8% de los pacientes del brazo mitoxantrona (95% IC: 13,7-22,0), p=0,0002.

 

No hubo diferencia estadísticamente significativa entre ambos grupos de tratamiento en la progresión del dolor y en la respuesta al dolor.

 

En un ensayo fase III abierto aleatorizado, internacional, multicéntrico, de no inferioridad (estudio EFC11785), se aleatorizaron 1.200 pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, previamente tratados con una pauta terapéutica que contiene docetaxel, para recibir cabazitaxel a dosis de 25 mg/m2 (n=602) o 20 mg/m2 (n=598). La supervivencia global (OS) fue la variable principal de eficacia.

Este estudio alcanzó su objetivo principal demostrando la no inferioridad de cabazitaxel a 20 mg/m2 comparado con 25 mg/m2 (ver tabla 4). Un porcentaje estadísticamente significativo más alto de pacientes (p<0,001) mostró una respuesta de PSA en el grupo 25 mg/m2 (42,9%) comparado con el grupo 20 mg/m2 (29,5%). Se observó un riesgo estadísticamente significativo mayor de progresión de PSA en pacientes con dosis de 20 mg/m2 (HR 1,195; IC del 95%: 1,025 a 1,393). No hubo diferencias estadísticamente significativas respecto a las otras variables secundarias (SLP, respuesta tumoral y del dolor, progresión tumoral y del dolor, y cuatro subcategorías de FACT-P).

 

Tabla 4 – Supervivencia global en el estudio EFC11785 en el brazo cabazitaxel 25 mg/m2 versus brazo cabazitaxel 20 mg/m2 (Análisis de intención de tratar) – Variable principal de eficacia

 

	CBZ20 + PRED n=598	CBZ25 + PRED n=602
Supervivencia global
Número de muertes, n (%)	497 (83,1%)	501 (83,2%)
Mediana de supervivencia (meses) (95% IC)	13,4 (12,19 a 14,88)	14,5 (13,47 a 15,28)
Razón de Riesgos (HR)a
versus CBZ25+PRED	1,024		-
UCI unilateral 98,89%	1,184		-
LCI unilateral 95%	0,922		-
CBZ20=Cabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25=Cabazitaxel 25 mg/m2, PRED=Prednisona/Prednisolona,

IC= intervalo de confianza, LCI (por sus siglas en inglés)=límite inferior del intervalo de confianza, UCI (por sus siglas en inglés)= límite superior del intervalo de confianza

a   La razón de riesgos está estimada usando el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox. Una razón de riesgos < 1 indica un menor riesgo de cabazitaxel 20 mg/m2 respecto a 25 mg/m2.

 

El perfil de seguridad de cabazitaxel 25 mg/m2 observado en el estudio EFC11785 fue de manera cualitativa y cuantitativa similar al observado en el estudio EFC6193. El estudio EFC11785 demostró un mejor perfil de seguridad para la dosis de cabazitaxel de 20 mg/m2.

 

Tabla 5 – Resumen de los datos de seguridad para el brazo cabazitaxel 25 mg/m2 versus brazo cabazitaxel 20 mg/m2 en el estudio EFC11785

 

	CBZ20+PRED n=580		CBZ25+PRED n=595
Mediana del número de		6/18 semanas		7/21 semanas
ciclos/mediana de la duración del tratamiento
Número de pacientes con reducción de dosis n (%)		De 20 a 15 mg/m2: 58 (10,0%) De 15 a 12 mg/m2: 9 (1,6%)		De 25 a 20 mg/m2: 128 (21,5%) De 20 a 15 mg/m2: 19 (3,2%) De 15 a 12 mg/m2: 1 (0,2%)
Todos los grados de reacciones adversasa (%)
Diarrea		30,7		39,8
Náuseas		24,5		32,1
Fatiga		24,7		27,1
Hematuria		14,1		20,8
Astenia		15,3		19,7
Disminución del apetito		13,1		18,5
Vómitos		14,5		18,2
Estreñimiento		17,6		18,0
Dolor de espalda		11,0		13,9
Neutropenia clínica		3,1		10,9
Infección del tracto urinario		6,9		10,8
Neuropatía sensorial periférica		6,6		10,6
Disgeusia		7,1		10,6
Reacciones adversas grado ≥3b (%)
Neutropenia clínica		2,4		9,6
Neutropenia febril		2,1		9,2
Anomalías hematológicasc(%)
Neutropenia grado ≥ 3		41,8		73,3
Anemia grado ≥ 3		9,9		13,7
Trombocitopenia grado ≥ 3		2,6		4,2

CBZ20=Cabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25=Cabazitaxel 25 mg/m2, PRED=Prednisona/Prednisolona

a  Todos los grados de reacciones adversas con una incidencia mayor del 10%

b  Reacciones adversas grado ≥ 3 con una incidencia mayor del 5%

c  Basado en valores de laboratorio

 

 

En un estudio de fase IV prospectivo, multinacional, aleatorizado, controlado con comparador activo y abierto (estudio LPS14201/CARD), 255 pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm),  tratados previamente en cualquier orden con un régimen que contiene docetaxel y con un agente diana dirigido contra el receptor antiandrogénico AR (abiraterona o enzalutamida, con progresión de la enfermedad dentro de los 12 meses posteriores al inicio del tratamiento), se aleatorizaron para recibir el medicamento de referencia que contenía cabazitaxel 25 mg/m2 cada 3 semanas más prednisona/prednisolona 10 mg al dia (n=129) o agentes diana a la AR (abiraterona 1 000 mg una vez al día más prednisona/prednisolona 5 mg dos veces al día o enzalutamida 160 mg una vez al día) (n=126). La variable primaria fue la supervivencia libre de progresión radiográfica (SLPr) según la definición  del Prostate Cancer Working Group-2 (PCWG2).

Las variables secundarias incluyeron la supervivencia global, la supervivencia libre de progresión, la respuesta del PSA y la respuesta tumoral.

Las características demográficas y de la enfermedad se equilibraron entre los brazos de tratamiento. Al inicio, la mediana de edad general era de 70 años, el 95% de los pacientes tenía un ECOG PS de 0 a 1 y la mediana de la puntuación de Gleason era de 8. El sesenta y uno por ciento (61%) de los pacientes habían recibido tratamiento previo con un agente diana dirigido contra el receptor antiandrogénico AR después de docetaxel previo.

El estudio cumplió su criterio de variable primaria: la SLPr fue significativamente más prolongada con el medicamento de referencia que contenía cabazitaxel en comparación con el agente diana dirigido contra el receptor antiandrogénico AR (8,0 meses frente a 3,7 respectivamente), con una reducción del 46 % en el riesgo de progresión radiográfica en comparación con el agente diana dirigido contra el receptor antiandrogénico AR (ver tabla 6 y figura 2).

 

 

Tabla 6: Eficacia del medicamento de referencia que contiene cabazitaxel en el estudio CARD en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (análisis por intención de tratar) – Progresión radiográfica de supervivencia libre (rPFS)

 

	Medicamento de referencia conteniendo cabazitaxel + prednisona/prednisolona + G-SCF n=129		Agente diana dirigido contra el receptor antiandrogénico RA: Abiraterona + Prednisona/prednisolona o Enzalutamida n=126
Número de eventos en la fecha límite (%)	95 (73.6 %)	101 (80.2 %)
Mediana de rPFS (meses) (95 % CI)	8.0 (5.7 a 9.2)	3.7 (2.8 a 5.1)
Razón de Riesgos (HR) (95 % CI)	0.54 (0.40 a 0.73)
Valor-p 1	< 0.0001

1 Test de orden logarítmico estratificado, umbral de significancia = 0,05

 

 

Figura 2: Variable primaria: Curva de Kaplan-Meier de SLPr (población ITT)

 

             rPFS (meses) (Curvas de Kaplan-Meier por grupo de tratamiento – población ITT)

 

Tiempo (meses)   1: Cabazitaxel 2: Enzalutamida o Abiraterona

Número en riesgo

              Las marcas en las gráficas indican datos censurados

 

 

Los análisis de subgrupos planificados para la SLPr basados en factores de estratificación en la aleatorización arrojaron una razón de riesgos (hazard ratio) de 0,61 (IC del 95%: 0,39 a 0,96) en pacientes que recibieron un agente dirigido a la RA previo antes de docetaxel y un cociente de riesgos instantáneos de 0,48 (IC del 95%: 0,32 a 0,70) en pacientes que recibieron un agente diana dirigido contra el receptor antiandrogénico AR después de docetaxel.

 

El medicamento de referencia que contenía cabazitaxel fue estadísticamente superior a los comparadores dirigidos contra el receptor androgénico (AR) para cada uno de las variables secundarias clave con valor alfa, incluida la supervivencia global (13,6 meses para el brazo del medicamento de referencia que contiene cabazitaxel frente a  11,0 meses para el brazo del agente  diana dirigido contra el receptor antiandrogénico AR, HR 0,64, IC del 95 %: 0,46 a 0,89; p = 0,008), supervivencia libre de progresión (4,4 meses para el medicamento de referencia que contiene cabazitaxel - brazo frente a 2,7 meses para el brazo del agente diana dirigido contra el receptor antiandrogénico AR, HR 0,52; IC del 95 %: 0,40 a 0,68), respuesta de PSA confirmada (36,3 % para el brazo del medicamento de referencia que contiene cabazitaxel frente a  14,3 % para el brazo del agente diana dirigido contra el receptor antiandrogénico AR, p = 0,0003) y mejor respuesta tumoral (36,5 % para el brazo del medicamento de referencia que contiene cabazitaxel frente a  11,5 % para el brazo del agente diana dirigido contra el receptor antiandrogénico AR, p = 0,004).

 

El perfil de seguridad del medicamento de referencia que contiene cabazitaxel 25 mg/m2 observado en el estudio CARD fue en general consistente con el observado en los estudios TROPIC y PROSELICA (ver sección 4.8). La incidencia de eventos adversos de grado ≥ 3 fue del 53,2 % en el brazo del medicamento de referencia que contenía cabazitaxel frente al 46,0 % en el brazo de agente diana dirigido contra el receptor antiandrogénico AR. La incidencia de eventos adversos graves de grado ≥ 3 fue del 31,7 % en el grupo de medicamento de referencia que contenía cabazitaxel frente al 37,1 % en el brazo de agente  diana dirigido contra el receptor antiandrogénico AR. La incidencia de pacientes que interrumpieron permanentemente el tratamiento del estudio debido a eventos adversos fue del 19,8 % en el brazo de medicamento de referencia que contenía cabazitaxel frente al 8,1 % en el brazo del agente diana dirigido contra el receptor antiandrogénico AR. La incidencia de pacientes que tuvieron un evento adverso que condujo a la muerte fue del 5,6 % en el brazo del medicamento de referencia que contenía cabazitaxel frente al 10,5 % en el brazo del agente diana dirigido contra el receptor antiandrogénico AR.

 

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido la obligación al titular de presentar los resultados de los ensayos realizados con el medicamento de referencia que contiene cabazitaxel en los diferentes grupos de la población pediátrica en la indicación de cáncer de próstata (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

Cabazitaxel se evaluó en un estudio abierto, multicéntrico de fase 1/2 realizado en un total de 39 pacientes pediátricos (de entre 4 y 18 años para la parte de la fase 1 del estudio y de 3 a 16 años para la parte de la fase 2 del estudio). La parte de la fase 2 no demostró la eficacia de cabazitaxel como agente único en la población pediátrica con glioma pontino intrínseco difuso (GPID) recurrente o refractario y glioma de alto grado (GAG) tratada con 30 mg/m2.

 

 

 

Se realizó un análisis farmacocinético poblacional en 170 pacientes incluyendo pacientes con tumores sólidos avanzados (n=69), cáncer de mama metastásico (n=34) y cáncer de próstata metastásico (n=67). Estos pacientes recibieron cabazitaxel, en dosis de 10 a 30 mg/m2, semanalmente o cada 3 semanas.

 

Absorción

Después de 1 hora de administración intravenosa de 25 mg/m2 de cabazitaxel en pacientes con cáncer de próstata metastásico (n=67), la Cmáx fue de 226 ng/ml (coeficiente de variación (CV): 107%) y se alcanzó al final de la perfusión de 1 hora (Tmáx). El AUC media fue 991 ng.h/ml (CV: 34%).

No se observó ninguna desviación importante de la proporcionalidad con la dosis de 10 a 30 mg/m2, en pacientes con tumores sólidos avanzados (n=126).

 

Distribución

El volumen de distribución (Vss) fue 4870 l (2640 l/m2 para un paciente con un área de superficie corporal (BSA) media de 1,84 m2), en estado estacionario.

In vitro, la unión de cabazitaxel a las proteínas séricas humanas fue del 89-92% y no fue saturable hasta 50.000 ng/ml, lo que cubre la concentración máxima observada en los ensayos clínicos. Cabazitaxel se une, principalmente, a la albúmina sérica humana (82,0%) y a lipoproteínas (87,9% para HDL, 69,8% para LDL y 55,8% para VLDL). In vitro, las tasas de concentración sangre-plasma en sangre humana oscilaron de 0,90 a 0,99, lo que indica que cabazitaxel se distribuyó igualmente entre la sangre y el plasma.

 

Metabolismo

Cabazitaxel se metaboliza principalmente en el hígado (> 95%), principalmente por la isoenzima CYP3A (80%-90%). Cabazitaxel es el principal compuesto circulante en el plasma humano. Se detectaron siete metabolitos en plasma (incluyendo 3 metabolitos activos derivados de O- demetilaciones), de los cuales el principal supone el 5% de la exposición padre. Se excretan alrededor de 20 metabolitos de cabazitaxel en orina y heces humanas.

 

Basándose en los estudios in vitro, el riesgo potencial de inhibición por cabazitaxel en concentraciones clínicamente significativas es posible en medicamentos que son el principal substrato del CYP3A.

Sin embargo, un estudio clínico ha mostrado que cabazitaxel (25 mg/m2 administrado como una perfusión única de 1 hora) no modificó los niveles plasmáticos de midazolam, un sustrato sonda del CYP3A.

Por tanto, a dosis terapéuticas, no se espera ningún impacto clínico en pacientes en la administración conjunta de sustratos del CYP3A con cabazitaxel.

No hay riesgo potencial de inhibición de medicamentos que son sustrato de otros enzimas CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 y 2D6), ni tampoco riesgo potencial de inducción por cabazitaxel sobre medicamentos que son sustratos de CYP1A, CYP2C9 y CYP3A. Cabazitaxel no inhibió in vitro la vía principal de biotransformación de warfarina a 7-hidroxiwarfarina, que está mediada por CYP2C9. Por tanto, no es de esperar ninguna interacción farmacocinética in vivo de cabazitaxel sobre warfarina.

 

Cabazitaxel no inhibió in vitro las proteínas multifármaco-resistentes (MRP): MRP1 y MRP2 o los Transportadores de Cationes Orgánicos (OCT1). Cabazitaxel inhibió el transporte de P-glicoproteína (PgP) (digoxina, vinblastina), proteínas resistentes al cáncer de mama (BCRP) (metotrexato), o los Polipéptidos Transportadores de Aniones Orgánicos OATP1B3 (CCK8) en concentraciones al menos 15 veces a las observadas a nivel clínico mientras que inhibió el transporte del OATP1B1 (estradiol-17β-glucuronida) en concentraciones de sólo 5 veces a las observadas a nivel clínico. Por tanto el riesgo de interacción con sustratos de MRP, OCT1, PgP, BCRP y OATP1B3 es improbable in vivo, con la dosis de 25 mg/m2. Es posible el riesgo de interacción con transportadores OATP1B1, particularmente durante la duración de la perfusión (1 hora) y hasta 20 minutos después de la finalización de la perfusión (ver sección 4.5).

 

Eliminación

Tras 1 hora de perfusión intravenosa de 25 mg/m2 de [14C]-cabazitaxel en pacientes, aproximadamente el 80% de la dosis administrada se eliminó en 2 semanas. Cabazitaxel se excreta principalmente en las heces, como numerosos metabolitos (el 76% de la dosis), mientras que la excreción renal de cabazitaxel y metabolitos supone menos del 4% de la dosis (2,3% como medicamento sin modificar en orina).

 

Cabazitaxel tuvo un aclaramiento plasmático elevado, 48,5 l/h (26,4 l/h/m2 para pacientes con una BSA media de 1,84 m2) y una semivida terminal larga de 95 horas.

 

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

En el análisis farmacocinético poblacional en 70 pacientes de 65 años y mayores (57 de 65 a 75 y 13 pacientes de más de 75 años), no se observó ningún efecto de la edad sobre la farmacocinética de cabazitaxel.

 

Pacientes pediátricos

No se ha establecido la seguridad y efectividad de cabazitaxel en niños y adolescentes menores de 18 años.

 

Insuficiencia hepática

Cabazitaxel se elimina principalmente vía metabolismo hepático.

En un estudio realizado en 43 pacientes con cáncer e insuficiencia hepática, la insuficiencia hepática leve (bilirrubina total >1 a ≤ 1,5 x LNS o AST >1,5 x LNS) o moderada (bilirrubina total > 1,5 a ≤3,0 x LNS) no mostró ninguna influencia en la farmacocinética de cabazitaxel. La dosis máxima tolerada (DMT) de cabazitaxel fue de 20 y 15 mg/m2, respectivamente.

En 3 pacientes con insuficiencia hepática grave (bilirrubina total > 3 LNS), se observó una disminución del 39% en el aclaramiento cuando se comparó con pacientes con insuficiencia hepática leve, evidenciando algún efecto de la insuficiencia hepática grave en la farmacocinética de cabazitaxel. No se ha establecido la DMT de cabazitaxel en pacientes con insuficiencia hepática grave.

De acuerdo a los datos de seguridad y tolerancia, la dosis de cabazitaxel se debe reducir en pacientes con insuficiencia hepática leve (ver secciones 4.2, 4.4). Cabazitaxel está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3).

 

Insuficiencia renal

Cabazitaxel se excreta mínimamente a través de los riñones (el 2,3% de la dosis). El análisis farmacocinético poblacional realizado en 170 pacientes que incluía 14 pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina en el intervalo de 30 a 50 ml/min.) y 59 pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina en el intervalo de 50 a 80 ml/min.) demostró que la insuficiencia renal leve o moderada no tenía efectos significativos sobre la farmacocinética de cabazitaxel. Esto fue confirmado por un estudio comparativo farmacocinético en pacientes con tumores sólidos con función renal normal (8 pacientes), insuficiencia renal moderada (8 pacientes) e insuficiencia renal grave (9 pacientes), que recibieron varios ciclos de cabazitaxel en perfusión única IV hasta 25 mg/m2.

Las reacciones adversas no observadas en estudios clínicos, pero sí en perros tras una dosis única, administrada cada 5 días o semanalmente, a niveles de exposición por debajo de los niveles clínicos de exposición y con posible importancia para el uso clínico, fueron necrosis arteriolar/periarterolar en el hígado, hiperplasia del ducto biliar y/o necrosis hepatocelular (ver sección 4.2).

 

Las reacciones adversas no observadas en los estudios clínicos, pero sí en ratas durante los estudios de toxicidad a dosis repetidas a niveles de exposición por encima de los niveles clínicos de exposición y con posible relevancia para el uso clínico, fueron alteraciones oculares, caracterizadas por  inflamación/degeneración subcapsular de las fibras del cristalino. Estos efectos fueron parcialmente reversibles a las 8 semanas.

 

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con cabazitaxel.

Cabazitaxel no indujo mutaciones en el test de mutación reversa en bacterias (Ames). No fue clastogénico en un ensayo in vitro en linfocitos humanos (no indujo aberración cromosómica estructural, sino que aumentó el número de células poliploides) e indujo un aumento de micronúcleos en el ensayo in vivo en ratas. No obstante estos resultados de genotoxicidad son inherentes a la actividad farmacológica del compuesto (inhibición de la despolimerización de tubulina) y se han observado con medicamentos que muestran la misma actividad farmacológica.

 

Cabazitaxel no afectó a los rendimientos de apareamiento o a la fertilidad de las ratas macho tratadas. Sin embargo, en los estudios de toxicidad de dosis repetidas, se observó degeneración de la vesícula seminal y atrofia del túbulo seminífero en los testículos de las ratas, y se observó degeneración testicular (necrosis mínima de la célula epitelial en el epidídimo) en perros. Las exposiciones en animales fueron similares o menores que las observadas en humanos que recibieron dosis clínicamente relevantes de cabazitaxel.

 

Cabazitaxel indujo toxicidad embriofetal en ratas hembra tratadas intravenosamente, una vez al día, de los días 6 a 17 de gestación, asociada con toxicidad maternal y consistente en muertes fetales y disminución del peso medio fetal, asociado con retraso en la osificación del esqueleto. Las exposiciones en animales fueron menores que las observadas en humanos que recibieron dosis clínicamente relevantes de cabazitaxel. Cabazitaxel atraviesa la barrera placentaria en ratas.

 

En ratas, cabazitaxel y sus metabolitos se excretan en leche materna, en una cantidad de hasta el 1,5% de la dosis administrada en 24 horas.

 

Evaluación del Riesgo Medioambiental (ERA)

Los resultados de los estudios de evaluación del riesgo medioambiental indicaron que el uso de cabazitaxel no causa riesgo significativo para el entorno acuático (ver sección 6.6 para la eliminación del producto no utilizado).

 

 

 

Polisorbato 80

Etanol anhidro

Ácido cítrico

 

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto los mencionados en la sección 6.6.

No deben utilizarse envases de perfusión de PVC o sets de perfusión de poliuretano para la preparación y administración de la solución para perfusión.

 

Viales sin abrir

48 meses

 

Después de la apertura del vial

Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 4 semanas, a temperatura entre 2ºC y 8ºC.

Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se usan inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían ser más de 24 horas a 2ºC - 8ºC. Las soluciones de cabazitaxel son para un solo uso.

 

Después de la adición en la bolsa de perfusión

Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso, en bolsas de perfusión  libres de PVC,  durante 14 días, a temperatura entre 2ºC y 8ºC y durante 48 horas a 25ºC.

Desde un punto de vista microbiológico, la solución de perfusión debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían ser más de 24 h a 2ºC - 8ºC, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

 

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

 

Para las condiciones de conservación del medicamento después de la dilución, ver sección 6.3.

 

 

Vial de vidrio transparente (tipo I) con un tapón de caucho de halobutilo, sellado con una cápsula de aluminio y un tapón expulsor flip-off de plástico, que contiene 3 ml de concentrado. Se encuentra disponible en tamaño de envase de 1 vial.

 

 

Cabazitaxel solo debe ser preparado y administrado por personal entrenado en el manejo de agentes citotóxicos. Las trabajadoras embarazadas no deben manipular el producto. Como para cualquier otro agente antineoplásico, se debe actuar con precaución cuando se manejan y preparan soluciones de cabazitaxel, teniendo en cuenta el uso de dispositivos de seguridad, equipo de protección personal (por ej., guantes) y procedimientos de preparación. Si cabazitaxel, en cualquiera de las etapas de su preparación, entrara en contacto con la piel, lavar inmediata y minuciosamente con agua y jabón. Si entrara en contacto con membranas mucosas, lavar inmediata y minuciosamente con agua.

 

Preparación de la solución para perfusión lista para su uso

 

NO utilice otros medicamentos de cabazitaxel que consisten en 2 viales (concentrado y disolvente) u otros medicamentos con cabazitaxel consistentes en 1 vial (solo concentrado) con otra concentración de cabazitaxel (por ej., 10 mg/ml) con  Cabazitaxel Stada 20 mg/ml concentrado para solución para perfusión, el cual contiene únicamente 1 vial con 3 ml (60 mg/3 ml) de concentrado.

 

Cabazitaxel Stada 20 mg/ml concentrado para solución para perfusión NO requiere dilución previa con disolvente y está preparado para adicionarse a la solución para perfusión.

 

Etapa 1

Si los viales se almacenan refrigerados, deje que los viales necesarios de cabazitaxel concentrado para solución para perfusión alcancen la temperatura de 20 – 25°C durante 5 minutos antes de su uso.

Puede ser necesario utilizar más de un vial de cabazitaxel 20 mg/ml concentrado para solución para perfusión para obtener la dosis requerida para el paciente. Extraiga asépticamente la cantidad requerida de concentrado de cabazitaxel para solución para perfusión utilizando una jeringa calibrada con una aguja 21G.

Cada ml del medicamento contiene 20 mg de cabazitaxel.

Etapa 2

El volumen necesario de cabazitaxel concentrado para solución para perfusión (20  mg/ml de cabazitaxel) debe inyectarse en un recipiente estéril sin PVC de solución de glucosa al 5 % o de solución para perfusión de cloruro sódico al 9 mg/ml (0,9 %). Por ejemplo, una dosis de 45 mg de cabazitaxel requeriría 2,25 ml del concentrado tomado directamente del vial del producto. La concentración de la solución para perfusión debe estar comprendida entre 0,10 mg/ml y 0,26 mg/ml.

Etapa 3

Retire la jeringa y mezcle manualmente el contenido de la bolsa o botella de perfusión con un movimiento de balanceo.

Etapa 4

Al igual que con todos los productos parenterales, la solución para perfusión resultante debe inspeccionarse visualmente antes de su uso. Como la solución para perfusión está sobresaturada, puede cristalizar con el tiempo. En este caso, la solución no debe usarse y debe descartarse.

La solución para perfusión debe usarse de inmediato. Sin embargo, el tiempo de almacenamiento en uso puede ser mayor bajo las condiciones específicas mencionadas en la sección 6.3.

 

Es obligatorio el uso de un filtro en línea de 0,22 micrómetros de tamaño de poro nominal (también denominado 0,2 micrómetros) durante la administración.

No deben utilizarse envases de perfusión de PVC o sets de perfusión de poliuretano para la preparación y administración de cabazitaxel.

Cabazitaxel no debe mezclarse con ningún otro medicamento que no sean los mencionados.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

 

Laboratorio STADA, S.L.

Frederic Mompou 5

08960 Sant Just Desvern (Barcelona)

España

 

 

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