Nastilox 75 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Cada comprimido recubierto con película contiene 75 mg de clopidogrel (como besilato).

 

Excipiente con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película contiene 2,6 mg de lactosa monohidrato.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Comprimido recubierto con película.

 

Los comprimidos recubiertos con película de 75 mg de Nastilox son de color rosa, redondos, biconvexos, con un diámetro de 9,1 mm ± 0,1 mm y un grosor de 4,2 mm ± 0,2 mm.

Prevención secundaria de acontecimientos aterotrombóticos

Clopidogrel está indicado en:

 

• Pacientes adultos que han sufrido recientemente un infarto de miocardio (desde pocos días antes hasta un máximo de 35 días) o un ictus isquémico (desde 7 días antes hasta un máximo de 6 meses después), o que padecen una enfermedad arterial periférica confirmada.

 

• Pacientes adultos que presentan un síndrome coronario agudo:

• Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q), incluidos pacientes a los que se les ha colocado un stent después de una intervención coronaria percutánea, en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS).
• Infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, en combinación con AAS en pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea (incluidos pacientes a los que se ha colocado un stent) o en pacientes sometidos a tratamiento farmacológico que reúnen los requisitos para recibir terapia trombolítica/fibrinolítica.

 

En pacientes con accidente isquémico transitorio (AIT) de riesgo moderado o alto o con ictus isquémico (II) menor

Clopidogrel en combinación con AAS está indicado en:

• Pacientes adultos con AIT de riesgo moderado o alto (puntuación ABCD2[1] ≥ 4) o II menor (NIHSS[2] ≤3) en las 24 horas siguientes al episodio de AIT o II.

 

Prevención de acontecimientos aterotrombóticos y tromboembólicos en la fibrilación auricular

En pacientes adultos con fibrilación auricular que presenten al menos un factor de riesgo de acontecimientos vasculares, que no sean aptos para recibir tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK) y que tengan un riesgo bajo de sangrado, clopidogrel está indicado en combinación con AAS para la prevención de acontecimientos aterotrombóticos y tromboembólicos, incluido el ictus.

 

Para obtener más información, consultar sección 5.1.

Posología

 

• Adultos y personas de edad avanzada

 

Clopidogrel se debe administrar como dosis única diaria de 75 mg.

 

En pacientes que padecen síndrome coronario agudo:

• Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q): el tratamiento con clopidogrel se debe iniciar con una dosis única de carga de 300 mg o 600 mg. Se puede considerar una dosis de carga de 600 mg en pacientes < 75 años cuando esté prevista una intervención coronaria percutánea (ver sección 4.4). Se debe continuar el tratamiento con clopidogrel con una dosis de 75 mg una vez al día (en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS) en una dosis de entre 75 y 325 mg diarios). Debido a que dosis superiores de AAS se asocian con un mayor riesgo de sangrado, se recomienda que la dosis de AAS no sea superior a 100 mg. No se ha establecido formalmente la duración óptima del tratamiento. Los datos de los ensayos clínicos respaldan el uso hasta 12 meses, y el beneficio máximo se observó a los 3 meses (ver sección 5.1).
• Infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST:
• En pacientes sometidos a tratamiento farmacológico que reúnan los requisitos para recibir terapia trombolítica/fibrinolítica, clopidogrel se debe administrar como dosis única diaria de 75 mg, comenzando con una dosis de carga de 300 mg en combinación con AAS y con o sin trombolíticos. En pacientes mayores de 75 años sometidos a tratamiento farmacológico, el tratamiento con clopidogrel se deber iniciar sin administrar dosis de carga. El tratamiento combinado se debe iniciar lo antes posible tras la aparición de los primeros síntomas y se debe continuar durante al menos cuatro semanas. En este contexto, no se ha estudiado el beneficio de la administración de clopidogrel en combinación con AAS durante más de cuatro semanas (ver sección 5.1).
•                        Cuando se pretende realizar una intervención coronaria percutánea (ICP):
• El tratamiento con clopidogrel se debe iniciar con una dosis de carga de 600 mg en pacientes a los que se vaya a realizar una ICP primaria y en pacientes sometidos a una ICP más de 24 horas después de recibir terapia fibrinolítica. En pacientes ≥75 años la DC de 600 mg se debe administrar con precaución (ver sección 4.4).
• Se debe administrar una dosis de carga de 300 mg de clopidogrel en pacientes sometidos a ICP en las 24 horas siguientes a recibir terapia fibrinolítica. Se debe continuar el tratamiento con clopidogrel con una dosis de 75 mg una vez al día, en combinación con AAS en una dosis de entre 75 y 100 mg diarios. El tratamiento combinado se debe iniciar lo antes posible tras la aparición de los primeros síntomas y se debe continuar durante un máximo de 12 meses (ver sección 5.1)

 

Pacientes adultos con AIT con riesgo moderado o alto o con II menor:

Los pacientes adultos con AIT de riesgo moderado o alto (puntuación ABCD2 ≥4) o II menor (NIHSS ≤3) deben recibir una dosis de carga de clopidogrel de 300 mg seguida de una dosis de clopidogrel de 75 mg una vez al día y AAS (75-100 mg una vez al día). El tratamiento con clopidogrel y AAS se debe iniciar en las 24 horas siguientes al acontecimiento y continuarse durante 21 días, seguido de tratamiento antiplaquetario con un solo fármaco.

 

En pacientes con fibrilación auricular, clopidogrel se debe administrar en una dosis única diaria de 75 mg. En combinación con el clopidogrel hay que iniciar y mantener tratamiento con AAS (75-100 mg diarios) (ver sección 5.1).

 

Si se olvida una dosis:

• en las 12 horas siguientes a la hora programada habitual para la toma: los pacientes deben tomar la dosis de inmediato y, posteriormente, tomar la dosis siguiente a la hora programada habitual;
• durante más de 12 horas: los pacientes deben tomar la siguiente dosis a la hora programada habitual y no deben doblar la dosis.

 

Poblaciones especiales

 

•                  Pacientes de edad avanzada

 

Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q):

• Se puede considerar una dosis de carga de 600 mg en pacientes < 75 años cuando esté prevista una intervención coronaria percutánea (ver sección 4.4).

 

Infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST:

• En pacientes mayores de 75 años sometidos a tratamiento farmacológico que reúnan los requisitos para recibir terapia trombolítica/fibrinolítica, el tratamiento con clopidogrel se deber iniciar sin administrar dosis de carga.

 

En pacientes sometidos a ICP primaria y en pacientes sometidos a ICP más de 24 horas después de

recibir terapia fibrinolítica:

• En pacientes ≥75 años la DC de 600 mg se debe administrar con precaución (ver sección 4.4).

 

• Población pediátrica

Clopidogrel no debe utilizarse en niños por motivos de eficacia (ver sección 5.1).

 

• Insuficiencia renal

La experiencia terapéutica es limitada en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.4).

 

• Insuficiencia hepática

La experiencia terapéutica es limitada en pacientes con enfermedad hepática moderada que pueden presentar diátesis hemorrágica (ver sección 4.4).

 

Forma de administración

 

Por vía oral.

Puede administrarse con o sin alimentos.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 2 o en la sección 6.1.

• Insuficiencia hepática grave.
• Sangrado patológico activo, como úlcera péptica o sangrado intracraneal.

Sangrado y trastornos hematológicos

Debido al riesgo de sangrado y de reacciones adversas hematológicas, en el caso de que durante el tratamiento aparezcan síntomas clínicos sugestivos de sangrado, se debe valorar la necesidad de realizar un hemograma u otras pruebas que se consideren apropiadas (ver sección 4.8). Al igual que ocurre con otros medicamentos antiplaquetarios, clopidogrel se debe administrar con precaución en pacientes que presenten un riesgo elevado de sangrado debido a traumatismo, por cirugía o bien derivado de otras patologías, así como en pacientes a los que se administra clopidogrel junto con AAS, heparina, inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa o fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluidos inhibidores de la COX-2, o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o inductores potentes de CYP2C19 u otros medicamentos asociados con riesgo de sangrado como pentoxifilina (ver sección 4.5). Debido al mayor riesgo de hemorragia, no se recomienda el tratamiento antiplaquetario triple (clopidogrel + AAS + dipiridamol) para la prevención secundaria del ictus en pacientes con ictus isquémico no cardioembólico en fase aguda o AIT (ver secciones 4.5 y 4.8). Se debe vigilar atentamente a los pacientes con el fin de detectar cualquier signo de sangrado, incluido un sangrado oculto, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento o tras intervenciones cardíacas invasivas o cirugía. No se recomienda la administración concomitante de clopidogrel con anticoagulantes orales, ya que podrá aumentar la intensidad de los sangrados (ver sección 4.5).

 

Si el paciente se va a someter a una intervención quirúrgica programada y temporalmente no se desea un efecto antiplaquetario, el tratamiento con clopidogrel se debe suspender 7 días antes de la intervención. Antes de someterse a cualquier intervención quirúrgica y antes de iniciar cualquier otro tratamiento, los pacientes deben informar a su médico y a su odontólogo de que están tomando clopidogrel. Clopidogrel prolonga el tiempo de hemorragia y se debe administrar con precaución en pacientes que presenten lesiones con propensión a sangrar (sobre todo las gastrointestinales e intraoculares).

 

Se debe advertir a los pacientes sobre la posibilidad de que cualquier sangrado tarde más de lo habitual en detenerse cuando estén en tratamiento con clopidogrel (solo o en combinación con AAS), y que deben informar a su médico de cualquier sangrado inusual (tanto por su localización como por su duración).

 

No se recomienda el uso de clopidogrel en dosis de carga de 600 mg en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST ni en pacientes de ≥75 años debido al aumento del riesgo de sangrado en esta población.

 

Debido a los escasos datos clínicos en pacientes de ≥75 años con IMEST sometidos a ICP, y al mayor riesgo de sangrado, el uso de una dosis de carga de clopidogrel de 600 mg solo se debe considerar después de una valoración individual del riesgo de sangrado del paciente por parte del médico.

 

Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT)

Muy raramente se han notificado casos de púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) tras la administración de clopidogrel, en ocasiones tras una exposición corta. La PTT se caracteriza por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática asociada con alteraciones neurológicas, disfunción renal y fiebre. Se trata de una enfermedad potencialmente mortal que requiere tratamiento inmediato, incluida plasmaféresis.

 

Hemofilia adquirida

Se han notificado casos de hemofilia adquirida después de la administración de clopidogrel. Debe considerarse la hemofilia adquirida, en los casos confirmados de prolongación aislada del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) con o sin sangrado. Los pacientes con diagnóstico confirmado de hemofilia adquirida deben ser controlados y tratados por especialistas, y el tratamiento con clopidogrel se debe suspender.

 

Ictus isquémico reciente

• Inicio del tratamiento
• • En los pacientes con II en fase aguda menor o un AIT de riesgo moderado o alto, el tratamiento antiplaquetario doble (clopidogrel y AAS) se debe iniciar como máximo 24 horas después del inicio del acontecimiento.
  • No existen datos sobre la relación beneficio-riesgo del tratamiento antiplaquetario doble a corto plazo en pacientes con II menor en fase aguda menor o AIT de riesgo moderado a alto, con antecedentes de hemorragia intracraneal (no traumática).
  • En pacientes con II no menor, la monoterapia con clopidogrel se debe iniciar solo después de los primeros 7 días del acontecimiento.
• Pacientes con II no menor (NIHSS > 4)

En vista de la falta de datos, no se recomienda el uso del tratamiento antiplaquetario doble (ver sección 4.1).

• II menor o AIT de riesgo moderado a alto recientes en pacientes en los que está indicada o prevista una intervención

No hay datos que apoyen el uso del tratamiento antiplaquetario doble en pacientes en los que esté indicado el tratamiento con endarterectomía carotídea o trombectomía intravascular, ni en pacientes en los que está prevista la realización de trombólisis o la administración de terapia con anticoagulantes. No se recomienda el tratamiento antiplaquetario doble en estas situaciones.

 

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19)

Farmacogenética: En pacientes que son metabolizadores lentos del CYP2C19, clopidogrel a las dosis recomendadas es metabolizado en menor cantidad al metabolito activo de clopidogrel y tiene un menor efecto sobre la función plaquetaria. Existen pruebas para identificar el genotipo de CYP2C19 del paciente.

 

Dado que clopidogrel es parcialmente metabolizado a su metabolito activo por el CYP2C19, es previsible que el uso de medicamentos que inhiben la actividad de esta enzima reduzca los niveles del metabolito activo de clopidogrel. La relevancia clínica de esta interacción es dudosa. Como precaución se debe desaconsejar el uso concomitante de inhibidores potentes o moderados de CYP2C19 (ver sección 4.5 para obtener una lista de inhibidores de CYP2C19, ver también sección 5.2).

 

Es previsible que el uso de medicamentos que inducen la actividad de CYP2C19 eleve los niveles del metabolito activo de clopidogrel y podría aumentar el riesgo de sangrado. Como precaución, se debe desaconsejar el uso concomitante de inductores potentes de CYP2C19 (ver sección 4.5).

 

Sustratos de CYP2C8

Se requiere precaución en pacientes tratados de forma concomitante con clopidogrel y medicamentos que sean sustratos de CYP2C8 (ver sección 4.5).

 

Reacciones cruzadas entre tienopiridinas

Se debe evaluar si los pacientes tienen antecedentes de hipersensibilidad a las tienopiridinas (como clopidogrel, ticlopidina, prasugrel), ya que se ha descrito reactividad cruzada entre tienopiridinas (ver sección 4.8). Las tienopiridinas pueden causar reacciones alérgicas de leves a graves como erupción y angioedema, o reacciones hematológicas cruzadas como trombocitopenia y neutropenia. Los pacientes que hayan sufrido anteriormente una reacción alérgica o hematológica a una tienopiridina pueden tener mayor riesgo de presentar la misma u otra reacción a otra tienopiridina. Se recomienda vigilar la aparición de signos de hipersensibilidad en pacientes con alergia conocida a las tienopiridinas.

 

Insuficiencia renal

La experiencia terapéutica con clopidogrel es limitada en pacientes con insuficiencia renal. Por lo tanto, clopidogrel debe utilizarse con precaución en estos pacientes (ver sección 4.2).

 

Insuficiencia hepática

La experiencia es limitada en pacientes con enfermedad hepática moderada que pueden presentar diátesis hemorrágica. Por lo tanto, clopidogrel debe utilizarse con precaución en esta población (ver sección 4.2).

 

Excipientes

Nastilox contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

 

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, está esencialmente “exento de sodio”.

Medicamentos asociados con riesgo de sangrado: Existe un mayor riesgo de sangrado debido al potencial efecto aditivo. La administración concomitante de medicamentos asociados a un riesgo de sangrado se debe realizar con precaución (ver sección 4.4).

 

Anticoagulantes orales: No se recomienda la administración concomitante de clopidogrel con anticoagulantes orales, ya que puede aumentar la intensidad de los sangrados (ver sección 4.4). Aunque la administración de clopidogrel en una dosis de 75 mg/día no modificó la farmacocinética de la S-warfarina ni la razón normalizada internacional (INR) en pacientes que recibían un tratamiento a largo plazo con warfarina, la coadministración de clopidogrel con warfarina aumenta el riesgo de sangrado debido a efectos independientes sobre la hemostasia.

 

Inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa: Clopidogrel se debe administrar con precaución en pacientes que reciben inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa concomitantes (ver sección 4.4).

 

Ácido acetilsalicílico (AAS): El AAS no modificó la inhibición mediada por clopidogrel de la agregación plaquetaria inducida por ADP, pero clopidogrel potenció el efecto del AAS sobre la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Sin embargo, la administración concomitante de 500 mg de AAS dos veces al día durante un día no aumentó significativamente la prolongación del tiempo de hemorragia inducido por la administración de clopidogrel. Es posible que se produzca una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y el ácido acetilsalicílico, que conlleve un aumento del riesgo de sangrado. Por lo tanto, la administración concomitante de ambos medicamentos debe realizarse con precaución (ver sección 4.4). No obstante, clopidogrel y AAS se han administrado juntos durante un periodo de hasta un año (ver sección 5.1).

 

Heparina: en un estudio clínico realizado en sujetos sanos, la administración de clopidogrel no obligó a modificar la dosis de heparina ni alteró el efecto de esta sobre la coagulación. La coadministración de heparina no tuvo ningún efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por clopidogrel. Es posible que se produzca una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y heparina, que conlleve un aumento del riesgo de sangrado. Por lo tanto, la administración concomitante de ambos medicamentos debe realizarse con precaución (ver sección 4.4).

 

Trombolíticos: La seguridad de la administración concomitante de clopidogrel, agentes trombolíticos fibrino y no fibrinoespecíficos y heparinas se evaluó en pacientes que habían sufrido un infarto agudo de miocardio. La incidencia de sangrado clínicamente significativo fue similar a la observada cuando se coadministran agentes trombolíticos y heparina con AAS (ver sección 4.8).

 

AINE: En un estudio clínico realizado en voluntarios sanos, la administración concomitante de clopidogrel y naproxeno aumentó la presencia de sangre oculta en heces. Sin embargo, debido a la falta de estudios de interacción con otros AINE, actualmente no está claro si existe un mayor riesgo de sangrado gastrointestinal con todos los AINE. En consecuencia, la coadministración de AINE (incluidos los inhibidores de la Cox-2) y clopidogrel debe realizarse con precaución (ver sección 4.4).

 

ISRS: Dado que los ISRS afectan a la activación plaquetaria e incrementan el riesgo de sangrado, la administración concomitante de ISRS con clopidogrel debería realizarse con precaución.

 

Otros tratamientos concomitantes:

 

Inductores de CYP2C19

Dado que clopidogrel es parcialmente metabolizado a su metabolito activo por el CYP2C19, es previsible que el uso de medicamentos que inducen la actividad de esta enzima aumente los niveles del metabolito activo de clopidogrel.

 

La rifampicina es un inductor potente de CYP2C19, por lo que produce un aumento del nivel del metabolito activo de clopidogrel y una inhibición plaquetaria, lo que podría potenciar especialmente el riesgo de sangrado. Como precaución, se debe desaconsejar el uso concomitante de inductores potentes de CYP2C19 (ver sección 4.4).

 

Inhibidores de CYP2C19

Dado que clopidogrel es parcialmente metabolizado a su metabolito activo por el CYP2C19, es previsible que el uso de medicamentos que inhiben la actividad de esta enzima reduzca los niveles del metabolito activo de clopidogrel. La relevancia clínica de esta interacción es dudosa. Como precaución, se debe desaconsejar el uso concomitante de inhibidores potentes o moderados de CYP2C19 (ver secciones 4.4 y 5.2).

 

Entre los medicamentos que son inhibidores potentes o moderados de CYP2C19 se incluyen, por ejemplo, omeprazol y esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, carbamazepina y efavirenz.

 

Inhibidores de la bomba de protones (IBP): La administración de 80 mg de omeprazol una vez al día al mismo tiempo que clopidogrel o bien con un intervalo de 12 horas entre las administraciones de los dos medicamentos disminuyó la exposición al metabolito activo en un 45 % (con la dosis de carga) y un 40 % (con la dosis de mantenimiento). Esta disminución se asoció a una reducción del 39 % (con dosis de carga) y del 21 % (con la dosis de mantenimiento) de la inhibición de la agregación plaquetaria. Es previsible que esomeprazol tenga una interacción similar con clopidogrel.

 

Tanto en estudios observacionales como clínicos se han notificados datos contradictorios sobre las implicaciones clínicas de esta interacción farmacocinética (FC)/farmacodinámica (FD) en cuanto a acontecimientos cardiovasculares graves. Como precaución, se debe desaconsejar el uso concomitante de omeprazol o esomeprazol (ver sección 4.4).

 

Se han observado reducciones menos pronunciadas de la exposición al metabolito con pantoprazol o lansoprazol.

Las concentraciones plasmáticas del metabolito activo se redujeron un 20 % (con la dosis de carga) y un 14 % (con la dosis de mantenimiento) durante el tratamiento concomitante con 80 mg de pantoprazol una vez al día. Esto se asoció a una reducción de la inhibición media de la agregación plaquetaria en un 15 % y un 11 %, respectivamente. Estos resultados indican que clopidogrel puede administrarse con pantoprazol.

 

No existen datos justificativos de que otros medicamentos que disminuyen la acidez gástrica, como los bloqueantes H2 o los antiácidos, interfieran en la actividad antiplaquetaria de clopidogrel.

 

Terapia antirretroviral (TAR) potenciada: Los pacientes con infección por el VIH tratados con terapias antirretrovirales (TAR) potenciadas presentan un riesgo alto de acontecimientos vasculares.

 

Se ha demostrado una reducción significativa de la inhibición plaquetaria en los pacientes con infección por el VIH tratados con TAR potenciada con ritonavir o cobicistat. Aunque la relevancia clínica de estos hallazgos es dudosa, ha habido notificaciones espontáneas de pacientes con infección por el VIH tratados con TAR potenciada con ritonavir que han presentado acontecimientos reoclusivos después de una desobstrucción o han sufrido acontecimientos trombóticos durante un programa de tratamiento con dosis de carga de clopidogrel. La inhibición plaquetaria media puede disminuir con el uso concomitante de clopidogrel y ritonavir. Por lo tanto, se debe desaconsejar el uso concomitante de clopidogrel con TAR potenciadas.

 

Otros medicamentos: Se han realizado otros estudios clínicos en los que se administró clopidogrel junto con otros medicamentos para investigar el potencial de interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas. No se observaron interacciones farmacodinámicas clínicamente significativas cuando clopidogrel se administró conjuntamente con atenolol, nifedipino, o ambos.

Además, la actividad farmacodinámica de clopidogrel no se vio afectada significativamente por la administración concomitante de fenobarbital o estrógenos.

 

La farmacocinética de la digoxina o la teofilina no se vio modificada por la administración concomitante de clopidogrel. Los antiácidos no modificaron el grado de absorción de clopidogrel.

 

Los datos obtenidos del estudio CAPRIE indican que la fenitoína y la tolbutamida, que son metabolizadas por el CYP2C9, pueden administrarse conjuntamente con clopidogrel de forma segura.

 

Medicamentos que son sustratos del CYP2C8: Se ha demostrado que clopidogrel aumenta la exposición a repaglinida en voluntarios sanos. En los estudios in vitro se ha demostrado que el aumento de la exposición a repaglinida se debe a la inhibición del CYP2C8 por el metabolito glucurónido de clopidogrel. Debido al riesgo de concentraciones plasmáticas elevadas, la administración concomitante de clopidogrel y medicamentos que se eliminan principalmente por el metabolismo del CYP2C8 (p. ej., repaglinida, paclitaxel) se debe realizar con precaución (ver sección 4.4).

 

Aparte de la información específica sobre interacciones con medicamentos descrita anteriormente, no se han realizado estudios de interacción entre clopidogrel y algunos medicamentos administrados con frecuencia a pacientes con enfermedades aterotrombóticas. No obstante, los pacientes que participaron en ensayos clínicos con clopidogrel recibieron diversos medicamentos concomitantes, como diuréticos, betabloqueantes, IECA, antagonistas del calcio, hipocolesterolemiantes, vasodilatadores coronarios, antidiabéticos (incluida insulina), antiepilépticos y antagonistas de la GPIIb/IIIa, sin que se observaran interacciones adversas clínicamente significativas.

 

Al igual que con otros inhibidores orales de P2Y12, la administración concomitante de agonistas opioideos puede retrasar y reducir la absorción de clopidogrel, presumiblemente debido a un vaciado gástrico más lento. Se desconoce su relevancia clínica. Considerar el uso de un agente antiplaquetario parenteral en pacientes con síndrome coronario agudo que requieran la administración concomitante de morfina u otros agonistas opioideos.

 

Rosuvastatina: Se ha demostrado que clopidogrel multiplica por 2 (AUC) y 1,3 (Cmáx) la exposición a rosuvastatina en los pacientes tras la administración de una dosis de clopidogrel de 300 mg, y la multiplica por 1,4 (AUC) sin efecto sobre laCmáx tras la administración repetida de una dosis de clopidogrel de 75 mg.

Embarazo

Dado que no se dispone de datos clínicos sobre la exposición a clopidogrel durante el embarazo, es preferible no utilizar clopidogrel durante el embarazo como medida de precaución.

 

Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el desarrollo posnatal (ver sección 5.3).

 

Lactancia

Se desconoce si clopidogrel se excreta en la leche materna. Los estudios han demostrado la excreción de clopidogrel en la leche de animales. Como medida de precaución, se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con Nastilox.

 

Fertilidad

No se ha demostrado que clopidogrel altere la fertilidad en estudios en animales.

La influencia de Nastilox sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

 

La seguridad de clopidogrel se ha evaluado en más de 44 000 pacientes que han participado en estudios clínicos, incluidos más de 12 000 pacientes tratados durante 1 año o más. En general, el tratamiento con clopidogrel en una dosis de 75 mg/día fue similar al tratamiento con AAS en una dosis de 325 mg/día en CAPRIE, independientemente de la edad, el sexo y la raza. A continuación, se exponen las reacciones adversas de interés clínico observadas en los estudios CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT y ACTIVE-A. Además de la experiencia obtenida con los estudios clínicos, se han recibido notificaciones espontáneas de reacciones adversas.

 

El sangrado es la reacción más frecuente notificada tanto en los estudios clínicos como en la experiencia poscomercialización, en la que se notificó principalmente durante el primer mes de tratamiento.

 

En CAPRIE, en pacientes tratados con clopidogrel o AAS, la incidencia global de cualquier tipo de sangrado fue del 9,3 %. La incidencia de casos graves fue similar con clopidogrel y AAS.

 

En CURE, no se observó un mayor número de sangrados mayores con clopidogrel más AAS en los 7 días posteriores a la cirugía de injerto de derivación coronaria en los pacientes que interrumpieron el tratamiento más de cinco días antes de la intervención. En los pacientes que mantuvieron el tratamiento en los cinco días anteriores a la cirugía de injerto de derivación coronaria, la tasa de acontecimientos fue del 9,6 % con clopidogrel más AAS y del 6,3 % con placebo más AAS.

 

En CLARITY, se observó un aumento global del número de sangrado en el grupo de tratamiento con clopidogrel más AAS frente al grupo tratado con placebo más AAS. La incidencia de sangrado mayor fue similar entre los grupos. Esto se observó en todos los subgrupos de pacientes definidos por las características basales y el tipo de terapia fibrinolítica o con heparina.

 

En COMMIT, la tasa global de sangrado mayor no cerebral o de sangrado cerebral fue baja y similar en ambos grupos.

 

En ACTIVE-A, la tasa de sangrado mayor fue más elevada en el grupo de tratamiento con clopidogrel + AAS que en el grupo tratado con placebo + AAS (6,7 % frente a 4,3 %). Los sangrados mayores tuvieron un origen mayoritariamente extracraneal en ambos grupos (5,3 % en el grupo tratado con clopidogrel + AAS; 3,5 % en el grupo de tratamiento con placebo + AAS), principalmente del tracto gastrointestinal (3,5 % frente a 1,8 %). Hubo un número mayor de sangrados intracraneales en el grupo de tratamiento con clopidogrel + AAS en comparación con el grupo tratado con placebo + AAS (1,4 % frente a 0,8 %, respectivamente). No hubo diferencias estadísticamente significativas en las tasas de sangrado mortal (1,1 % en el grupo de tratamiento con clopidogrel + AAS y 0,7 % en el grupo tratado con placebo + AAS) ni de ictus hemorrágicos (0,8 % y 0,6 %, respectivamente) entre los grupos.

 

En TARDIS, los pacientes con ictus isquémico reciente que recibieron tratamiento antiplaquetario intensivo con tres medicamentos (AAS + clopidogrel + dipiridamol) presentaron más sangrados y de mayor gravedad en comparación con los que recibieron clopidogrel en monoterapia o AAS y dipiridamol combinados (OR común ajustada 2,54; IC del 95 %: 2,05-3,16; p < 0,0001).

 

Lista tabulada de reacciones adversas

 

En la siguiente tabla se presentan las reacciones adversas que se produjeron durante los estudios clínicos o procedentes de notificaciones espontáneas. Su frecuencia se define utilizando las siguientes convenciones: frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada clase de órgano del sistema, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.

Órgano del sistema Clase	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	Muy rara, frecuencia no conocida*
Trastornos de la sangre y del sistema linfático		Trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia	Neutropenia, incluida neutropenia grave	Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) (ver sección 4.4), anemia aplásica, pancitopenia, agranulocitosis, trombocitopenia grave, hemofilia A adquirida, granulocitopenia, anemia
Trastornos cardíacos				Síndrome de Kounis (angina vasoespástica alérgica/infarto de miocardio alérgico) en el contexto de una reacción de hipersensibilidad debida a clopidogrel*
Trastornos del sistema inmunológico				Enfermedad del suero, reacciones anafilactoides, hipersensibilidad cruzada a fármaco entre tienopiridinas (como ticlopidina, prasugrel) (ver sección 4.4)*, insulina síndrome autoinmune, que puede provocar hipoglucemia grave, especialmente en pacientes con el subtipo HLA DRA4 (más frecuente en la población japonesa)*
Trastornos psiquiátricos				Alucinaciones, confusión
Trastornos del sistema nervioso		Sangrado intracraneal (se han notificado algunos casos con desenlace mortal), cefalea, parestesia, mareo		Alteraciones del gusto, ageusia
Trastornos oculares		Sangrado del ojo (conjuntival, ocular, retiniano)
Trastornos del oído y del laberinto			Vértigo
Trastornos vasculares	Hematoma			Hemorragia grave, hemorragia de herida operatoria, vasculitis, hipotensión
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Epistaxis			Sangrado del tracto respiratorio (hemoptisis, hemorragia pulmonar), broncoespasmo, neumonitis intersticial, neumonía eosinofílica
Trastornos gastrointestinales	Hemorragia gastrointestinal, diarrea, dolor abdominal, dispepsia	Úlcera gástrica y úlcera duodenal, gastritis, vómitos, náuseas, estreñimiento, flatulencia	Hemorragia retroperitoneal	Hemorragia gastrointestinal y retroperitoneal con desenlace mortal, pancreatitis, colitis (incluida colitis ulcerosa o linfocítica), estomatitis
Trastornos hepatobiliares				Insuficiencia hepática aguda, hepatitis, pruebas de función hepática anormales
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Cardenales	Erupción, prurito, sangrado cutáneo (púrpura)		Dermatitis ampollosa (necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens Johnson, eritema multiforme, pustulosis exantemática generalizada aguda [AGEP]), angioedema, síndrome de hipersensibilidad inducida por fármacos, erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), erupción eritematosa o exfoliativa, urticaria, eccema, liquen plano
Trastornos del aparato reproductor y de la mama			Ginecomastia
Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y óseos				Sangrado musculoesquelético (hemartrosis), artritis, artralgia, mialgia
Trastornos renales y urinarios		Hematuria		Glomerulonefritis, creatinina en sangre elevada
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Sangrado en la zona de punción			Fiebre
Exploraciones complementarias		Tiempo de hemorragia prolongado, recuento de neutrófilos disminuido; recuento de plaquetas disminuido

* Información relacionada con clopidogrel con frecuencia «no conocida».

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

La sobredosis tras la administración de clopidogrel puede provocar un tiempo de hemorragia prolongado y complicaciones hemorrágicas posteriores. En caso de observarse sangrados, se debe considerar la administración de un tratamiento adecuado.

No se ha encontrado ningún antídoto contra la actividad farmacológica de clopidogrel. Si se requiere una corrección rápida de la prolongación del tiempo de hemorragia, la transfusión de plaquetas puede revertir los efectos de clopidogrel.

Grupo farmacoterapéutico: inhibidores de la agregación plaquetaria excl. heparina, código ATC: B01AC-04.

 

Mecanismo de acción

Clopidogrel es un profármaco, uno de cuyos metabolitos es un inhibidor de la agregación plaquetaria. Clopidogrel debe ser metabolizado por las enzimas del CYP450 para producir el metabolito activo que inhibe la agregación plaquetaria. El metabolito activo de clopidogrel inhibe selectivamente la unión del difosfato de adenosina (ADP) a su receptor plaquetario P2Y12 y la activación posterior del complejo de glicoproteínas GPIIb/IIIa mediada por ADP, inhibiendo de esta forma la agregación plaquetaria. Debido a la unión irreversible, las plaquetas expuestas quedan afectadas durante el resto de su vida útil (aproximadamente 7-10 días) y la recuperación de la normalidad en la función plaquetaria se produce a una velocidad que depende del recambio plaquetario. La agregación plaquetaria inducida por agonistas distintos del ADP también se inhibe bloqueando la amplificación de la activación plaquetaria por el ADP liberado.

 

Debido a que el metabolito activo se forma por enzimas del CYP450, algunas de las cuales son polimórficas o están sujetas a inhibición por otros medicamentos, no todos los pacientes tendrán una inhibición plaquetaria adecuada.

 

Efectos farmacodinámicos

La administración de dosis repetidas de 75 mg al día produjo una inhibición sustancial de la agregación plaquetaria inducida por ADP desde el primer día; esta aumentó progresivamente y alcanzó el estado de equilibrio entre el día 3 y el día 7. En el estado de equilibrio, el nivel medio de inhibición observado con una dosis de 75 mg al día se situó entre el 40 % y el 60 %. La agregación plaquetaria y el tiempo de hemorragia volvieron paulatinamente a los valores iniciales, por lo general, en los 5 días posteriores a la suspensión del tratamiento.

 

Eficacia clínica y seguridad

La seguridad y la eficacia de clopidogrel se han evaluado en 7 estudios con enmascaramiento doble en los que participaron más de 100 000 pacientes: el estudio CAPRIE, una comparación de clopidogrel con AAS, y los estudios CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT y ACTIVE-A, en los que se comparó clopidogrel con placebo, en ambos casos administrados en combinación con AAS y otros tratamientos de referencia.

 

Infarto de miocardio (IM) reciente, ictus reciente o enfermedad arterial periférica confirmada

En el estudio CAPRIE se incluyó a 19 185 pacientes con aterotrombosis manifestada por infarto de miocardio reciente (< 35 días), ictus isquémico reciente (entre 7 días y 6 meses) o enfermedad arterial periférica (EAP) confirmada. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a clopidogrel 75 mg/día o AAS 325 mg/día y fueron objeto de seguimiento entre 1 y 3 años. En el subgrupo de infarto de miocardio, la mayoría de los pacientes recibieron AAS durante los primeros días después del infarto agudo de miocardio.

 

Clopidogrel redujo significativamente la incidencia de nuevos acontecimientos isquémicos (criterio de valoración combinado de infarto de miocardio, ictus isquémico y muerte por causas vasculares) en comparación con AAS. En el análisis por intención de tratar, se observaron 939 acontecimientos en el grupo de tratamiento con clopidogrel y 1020 acontecimientos con AAS (reducción del riesgo relativo [RRR] 8,7 %, [IC del 95 %: 0,2 a 16,4]; p = 0,045), lo que corresponde, por cada 1 000 pacientes tratados durante 2 años, a 10 [IC: 0 a 20] pacientes adicionales en los que se evita la aparición de un nuevo acontecimiento isquémico. El análisis de la mortalidad total como criterio secundario de valoración no mostró diferencias significativas entre clopidogrel (5,8 %) y AAS (6,0 %).

 

En un análisis de subgrupos basado en la afección por la que se les incluyó en el estudio (infarto de miocardio, ictus isquémico y EAP), el beneficio pareció ser superior (alcanzado la significación estadística, con un valor de p = 0,003) en los pacientes incluidos que presentaban EAP (especialmente los que también tenían antecedentes de infarto de miocardio) (RRR = 23,7 %; IC: 8,9 a 36,2) y más débil (sin diferencias significativas con respecto a AAS) en los pacientes con ictus (RRR = 7,3 %; IC: –5,7 a 18,7 [p = 0,258]). En los pacientes a los que se incluyó en el ensayo por haber sufrido solo un infarto de miocardio reciente, clopidogrel fue numéricamente inferior, pero no difirió estadísticamente de AAS (RRR = –4,0 %; IC: –22,5 a 11,7 [p = 0,639]). Además, según un análisis de subgrupos por edad, el beneficio de clopidogrel en pacientes mayores de 75 años fue menor que el observado en pacientes de ≤75 años.

 

Dado que el ensayo CAPRIE no tenía potencia suficiente para evaluar la eficacia de subgrupos individuales, no está claro si las diferencias en la reducción del riesgo relativo en las distintas afecciones por las que los pacientes fueron incluidos en el estudio son reales o fruto del azar.

 

Síndrome coronario agudo

En el estudio CURE se incluyó a 12 562 pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q) y que acudieron al centro en las 24 horas siguientes al inicio del episodio más reciente de dolor torácico o síntomas sugestivos de isquemia. Los pacientes debían presentar cambios en el ECG indicativos de una nueva isquemia o valores elevados de las enzimas cardíacas o de la troponina I o T de al menos el doble del límite superior de la normalidad. Se les asignó aleatoriamente clopidogrel (dosis de carga de 300 mg seguida de 75 mg/día, n = 6 259) o placebo (n = 6 303), ambos administrados en combinación con AAS (75-325 mg una vez al día) y otros tratamientos de referencia Los pacientes recibieron tratamiento durante un máximo de un año. En CURE, 823 (6,6 %) pacientes recibieron tratamiento concomitante con antagonistas de los receptores de las GPIIb/IIIa. Se administraron heparinas a más del 90 % de los pacientes y la incidencia relativa de sangrado entre clopidogrel y placebo no se vio afectada significativamente por el tratamiento concomitante con heparinas.

 

El número de pacientes que presentó el criterio principal de valoración (muerte por causas cardiovasculares [CV], infarto de miocardio [IM] o ictus]) fue de 582 (9,3 %) en el grupo tratado con clopidogrel y de 719 (11,4 %) en el grupo tratado con placebo, lo que supone una reducción del riesgo relativo del 20 % (IC del 95 %: 10-28 %; p = 0,00009) en el grupo tratado con clopidogrel (reducción del riesgo relativo del 17 % cuando los pacientes fueron tratados con un abordaje conservador, del 29 % cuando fueron sometidos a angioplastia coronaria transluminal percutánea [ACTP] con o sin stent y del 10 % cuando fueron sometidos a injerto anastomótico coronario [AACI]). Se previnieron nuevos acontecimientos cardiovasculares (criterio principal de valoración), con reducciones del riesgo relativo del 22 % (IC: 8,6; 33,4), 32 % (IC: 12,8; 46,4), 4 % (IC: – 26,9; 26,7), 6 % (IC: – 33,5; 34,3) y 14 % (IC: –31,6; 44,2), durante los intervalos de estudio de 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 y 9-12 meses, respectivamente. Por lo tanto, después de 3 meses de tratamiento, el beneficio observado en el grupo tratado con clopidogrel + AAS no aumentó mucho más, mientras que el riesgo de hemorragia persistió (ver sección 4.4).

 

El uso de clopidogrel en CURE se asoció a una disminución de la necesidad de terapia trombolítica (RRR = 43,3 %; IC: 24,3 %; 57,5 %) y de inhibidores de la GPIIb/IIIa (RRR = 18,2 %; IC: 6,5 %; 28,3 %).

 

El número de pacientes que presentaron el otro criterio principal de valoración (muerte por causas CV, IM, ictus o isquemia refractaria) fue de 1 035 (16,5 %) en el grupo tratado con clopidogrel y de 1 187 (18,8 %) en el grupo del placebo, lo que supone una reducción del riesgo relativo del 14 % (IC del 95 %: 6-21 %; p = 0,0005) en el grupo tratado con clopidogrel. Este beneficio se debió principalmente a la reducción estadísticamente significativa de la incidencia de IM (287 [4,6 %] en el grupo tratado con clopidogrel y 363 [5,8 %] en el grupo del placebo]. No se observó ningún efecto sobre la tasa de rehospitalización por angina inestable.

 

Los resultados obtenidos en poblaciones con diferentes características (p. ej., angina inestable o IM sin onda Q, niveles de riesgo de bajo a alto, diabetes, necesidad de revascularización, edad, sexo, etc.) estuvieron en consonancia con los resultados del análisis principal. En particular, en un análisis a posteriori realizado en 2 172 pacientes (17 % de la población total de CURE) a los que se colocó un stent (Stent-CURE), los datos mostraron que con clopidogrel, en comparación con placebo, se obtenía una RRR significativa del 26,2 % a favor de clopidogrel para el primer criterio principal de valoración (muerte por causas CV, IM, ictus) y también una RRR significativa del 23,9 % para el segundo criterio principal de valoración (muerte por causas CV, IM, ictus o isquemia refractaria). Además, el perfil de seguridad de clopidogrel en este subgrupo de pacientes no suscitó ninguna preocupación especial. Así pues, los resultados de este subgrupo concuerdan con los resultados generales del ensayo.

 

Los beneficios observados con clopidogrel fueron independientes de otros tratamientos cardiovasculares administrados tanto en la fase aguda como a largo plazo (como heparina/HBPM, antagonistas de GPIIb/IIIa, medicamentos hipolipidemiantes, betabloqueantes e inhibidores de la ECA). La eficacia de clopidogrel se observó independientemente de la dosis de AAS (75-325 mg una vez al día).

 

Infarto de miocardio con elevación del segmento ST

 

En pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IMEST), la seguridad y la eficacia de clopidogrel se han evaluado en 2 estudios aleatorizados, con enmascaramiento doble y controlados con placebo, CLARITY, un análisis prospectivo de subgrupos de CLARITY (CLARITY PCI) y COMMIT.

 

En el ensayo CLARITY se incluyó a 3 491 pacientes que presentaron un IM con elevación del segmento ST de menos de 12 horas de evolución y en los que se había programado la administración de terapia trombolítica. Los pacientes recibieron clopidogrel (dosis de carga de 30 mg, seguida de 75 mg/día, n 1 752) o placebo (n = 1 739), ambos en combinación con AAS (de 150 a 325 mg como dosis de carga, seguida de 75 a 162 mg/día), un agente fibrinolítico y, cuando procedía, heparina. Se hizo un seguimiento de los pacientes durante 30 días. El criterio principal de valoración fue la aparición de una oclusión de una arteria relacionada con el infarto en la angiografía realizada antes del alta hospitalario, o la muerte o un IM recurrente antes de la angiografía coronaria. Para los pacientes que no se sometieron a angiografía, el criterio principal de valoración fue la muerte o el infarto de miocardio recurrente hasta el día 8 o el momento del alta hospitalaria. La población de pacientes incluyó un 19,7 % de mujeres y un 29,2 % de pacientes de ≥ 65 años. El 99,7 % de los pacientes recibieron fibrinolíticos (fibrinoespecíficos: 68,7 %, no fibrinoespecíficos: 31,1 %), el 89,5 % heparina, el 78,7 % betabloqueantes, el 54,7 % inhibidores de la ECA y el 63 % estatinas.

 

El 15 % de los pacientes del grupo de tratamiento con clopidogrel y el 21,7 % del grupo del placebo alcanzaron el criterio principal de valoración, lo que supone una reducción absoluta del 6,7 % y una reducción de la probabilidad del 36 % a favor de clopidogrel (IC del 95 %: 24, 47 %; p < 0,001), principalmente relacionada con una reducción de la oclusión de las arterias relacionadas con el infarto. Este beneficio pudo observarse en todos los subgrupos especificados de antemano, incluidos los subgrupos por edad y sexo de los pacientes, por localización del infarto y por tipo de fibrinolítico o heparina utilizados.

 

En el análisis de subgrupos de CLARITY PCI participaron 18 63 pacientes con IMEST sometidos a ICP. Los pacientes que recibieron una dosis de carga (DC) de 300 mg de clopidogrel (n = 933) presentaron una reducción significativa de la incidencia de muerte por causas cardiovasculares, IM o ictus tras la ICP en comparación con los que recibieron placebo (n = 930) (3,6 % con tratamiento previo con clopidogrel frente a 6,2 % con placebo, OR: 0,54; IC del 95 %: 0,35-0,85; p = 0,008). Los pacientes que recibieron una DC de 300 mg de clopidogrel presentaron una reducción significativa de la incidencia de muerte por causas cardiovasculares, IM o ictus hasta 30 días después de la ICP en comparación con los que recibieron placebo (7,5 % con tratamiento previo con clopidogrel frente a 12,0 % con placebo, OR: 0,59; IC del 95 %: 0,43-0,81; p = 0,001). Sin embargo, este criterio de valoración compuesto no fue estadísticamente significativo como criterio secundario de valoración cuando se evaluó en la población global del estudio CLARITY. No se observaron diferencias significativas en las tasas de sangrado mayor o menor entre ambos tratamientos (2,0 % con tratamiento previo con clopidogrel frente a 1,9 % con placebo, p > 0,99). Los resultados de este análisis respaldan el uso temprano de una dosis de carga de clopidogrel en el IMEST y la estrategia de tratamiento sistemático con clopidogrel antes de la ICP en los pacientes a los que se va a realizar esta intervención.

 

En el ensayo COMMIT, con un diseño factorial 2 × 2, se incluyó a 45 852 pacientes que acudieron al centro en las 24 horas posteriores a la aparición de los síntomas del presunto IM y que presentaban alteraciones en el ECG (es decir, elevación del segmento ST, depresión del segmento ST o bloqueo de rama izquierda). Los pacientes recibieron clopidogrel (75 mg/día, n = 22 961) o placebo (n = 22 891), en combinación con AAS (162 mg/día), durante 28 días o hasta el alta hospitalaria. Los criterios principales de valoración fueron la muerte por cualquier causa y la primera aparición de reinfarto o ictus o la muerte. La población incluyó un 27,8 % de mujeres, un 58,4 % de pacientes de ≥ 60 años (26 % de ≥ 70 años) y un 54,5 % de pacientes que recibieron fibrinolíticos.

 

Clopidogrel redujo significativamente el riesgo relativo de muerte por cualquier causa en un 7 % (p = 0,029), y el riesgo relativo de la combinación de reinfarto, ictus o muerte en un 9 % (p = 0,002), lo que supone una reducción absoluta del 0,5 % y 0,9 %, respectivamente. Este beneficio se observó con independencia de la edad, el sexo y el tratamiento con o sin fibrinolíticos, y fue ya evidente a las 24 horas.

 

Dosis de carga de 600 mg de clopidogrel en pacientes con síndrome coronario agudo sometidos a ICP

 

CURRENT-OASIS-7 (Uso de dosis óptimas de clopidogrel y ácido acetilsalicílico para reducir acontecimientos recurrentes. Séptima organización para evaluar estrategias en síndromes isquémicos)

En este ensayo factorial aleatorizado se incluyó a 25 086 pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) en los que estaba previsto realizar una ICP temprana. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente una dosis doble (600 mg el día 1, luego 15 mg los días 2-7 y posteriormente 75 mg diarios) frente a la dosis estándar (300 mg el día 1 y luego 75 mg diarios) de clopidogrel, y dosis altas (300-325 mg diarios) frente a dosis bajas (75-100 mg diarios) de AAS. A los 24 835 pacientes con SCA incluidos se les hizo una angiografía coronaria y 17 263 fueron sometidos a una ICP. En los 17 263 pacientes sometidos a ICP, la dosis doble de clopidogrel redujo la tasa del criterio principal de valoración en comparación con la dosis estándar (3,9 % frente a 4,5 %, HR ajustado = 0,86; IC del 95 %: 0,74-0,99; p = 0,039) y disminuyó significativamente la trombosis de stent (1,6 % frente a 2,3 %, HR: 0,68; IC del 95 %: 0,55-0,85; p = 0,001). El sangrado mayor fue más frecuente con la dosis doble de clopidogrel que con la dosis estándar (1,6 % frente a 1,1 %; HR: 1,41; IC del 95 %: 1,09-1,83; p = 0,009). En este ensayo, se ha demostrado una eficacia sistemática de la dosis de carga de 600 mg de clopidogrel en pacientes de ≥ 75 años y en pacientes de < 75 años.

 

ARMYDA-6 MI (tratamiento antiplaquetario para reducir daño miocárdico durante la angioplastia en el infarto de miocardio)

En este ensayo aleatorizado, prospectivo, internacional y multicéntrico se evaluó el tratamiento previo con una DC de clopidogrel de 600 mg frente a 300 mg en el contexto de una ICP urgente por IMEST. Los pacientes recibieron una DC de clopidogrel de 600 mg (n = 103) o una DC de clopidogrel de 300 mg (n = 98) antes de la ICP, y luego se les prescribió 75 mg/día desde el día siguiente a la ICP hasta 1 año. Los pacientes que recibieron una DC de 600 mg de clopidogrel presentaron un tamaño del infarto significativamente menor que los que recibieron una DC de 300 mg. Hubo una menor frecuencia de flujo TIMI de grado < 3 tras la ICP con la DC de 600 mg (5,8 % frente a 16,3 %, p = 0,031), una mejor FEVI en el momento del alta hospitalaria (52,1 % ± 9,5 % frente a 48,8 % ± 11,3 %, p = 0,026), y una reducción del número de episodios cardiovasculares adversos graves a los 30 días (5,8 % frente a 15 %, p = 0,049). No se observó ningún aumento de los sangrados ni de las complicaciones en la zona de entrada (criterios secundarios de valoración el día 30).

 

HORIZONS-AMI (armonización de resultados con revascularización y stents en infarto agudo

de miocardio)

Este ensayo consistente en un análisis a posteriori se realizó para evaluar si una DC de clopidogrel de 600 mg proporciona una inhibición más rápida y mayor de la activación plaquetaria. En el análisis se examinó el efecto de una DC de 600 mg en comparación con 300 mg en los resultados clínicos a 30 días en 3311 pacientes del ensayo principal (n = 1 153, grupo de la DC de 300 mg; n = 2 158, grupo de la DC de 600 mg) antes de la cateterización cardíaca, a la que siguió una dosis de 75 mg/día durante ≥ 6 meses después del alta hospitalaria. Los resultados mostraron tasas no ajustadas de mortalidad a 30 días significativamente inferiores (1,9 frente a 3,1 %, p = 0,03), reinfarto (1,3 % frente a 2,3 %, p = 0,02) y trombosis de stent confirmada o probable (1,7 % frente a 2,8 %, p = 0,04) con la DC de 600 mg, sin observarse tasas de sangrado superiores. En el análisis multivariable, una DC de 600 mg fue un factor pronóstico independiente de tasas más bajas de episodios adversos cardiovasculares graves a 30 días (HR: 0,72 [IC del 95 %: 0,53-0,98], p = 0,04). La tasa de sangrado mayor (no asociado a AACI) fue del 6,1 % en el grupo de la DC de 600 mg y del 9,4 % en el grupo de la DC de 300 mg (p = 0,0005). La tasa de sangrado menor fue del 11,3 % en el grupo de la DC de 600 mg y del 13,8 % en el grupo de la DC de 300 mg (p = 0,03).

 

Tratamiento a largo plazo (12 meses) con clopidogrel en pacientes con IMEST después de una ICP

 

CREDO (Clopidogrel en la reducción de acontecimientos adversos durante la observación)

Este ensayo aleatorizado, con enmascaramiento doble y controlado con placebo se realizó en Estados Unidos y Canadá para evaluar el beneficio del tratamiento a largo plazo (12 meses) con clopidogrel después de una ICP. Se asignó aleatoriamente a 2 116 pacientes una DC de clopidogrel de 300 mg (n = 1 053) o placebo (n = 1063) entre 3 y 24 horas antes de la ICP. Todos los pacientes recibieron también 325 mg de ácido acetilsalicílico. Posteriormente, todos los pacientes recibieron clopidogrel en una dosis de 75 mg/día hasta el día 28 en ambos grupos. Desde el día 29 hasta los 12 meses, los pacientes del grupo de tratamiento con clopidogrel recibieron 75 mg/día de clopidogrel y los del grupo de control recibieron placebo. En ambos grupos se administró AAS durante todo el estudio (de 81 a 325 mg/día). Al cabo de 1 año, se observó una reducción significativa del riesgo combinado de muerte, IM o ictus con clopidogrel (reducción relativa del 26,9 %, IC del 95 %: 3,9-44,4 %; p = 0,02; reducción absoluta del 3 %) en comparación con placebo. No se observó un aumento significativo de la tasa de sangrado mayor (8,8 % con clopidogrel frente a 6,7 % con placebo, p = 0,07) o de sangrado menor (5,3 % con clopidogrel frente a 5,6 % con placebo, p = 0,84) al cabo de 1 año. El principal hallazgo de este estudio es que la continuación del tratamiento con clopidogrel y AAS durante al menos 1 año permite una reducción estadística y clínicamente significativa de los acontecimientos trombóticos graves.

 

EXCELLENT (eficacia de Xience/Promus frente a Cypher para reducir las pérdidas tardías tras la colocación de un stent)

Este ensayo prospectivo, abierto y aleatorizado se realizó en Corea del Sur para evaluar si el tratamiento antiplaquetario doble (TAPD) durante 6 meses sería no inferior al TAPD administrado durante 12 meses tras la implantación de stents farmacoactivos. En el estudio se incluyó a 1 443 pacientes sometidos a implantación a los que se asignó aleatoriamente TAPD durante 6 meses (AAS 100-200 mg/día más clopidogrel 75 mg/día durante 6 meses y después AAS en monoterapia hasta 12 meses) o TAPD durante 12 meses (AAS 100-200 mg/día más clopidogrel 75 mg/día durante 12 meses). No se observaron diferencias significativas en la incidencia de fallo del vaso objetivo (compuesto de muerte por causas cardíacas, IM o revascularización del vaso objetivo), que fue el criterio principal de valoración que se comparó entre los grupos de TAPD de 6 y 12 meses de duración (HR: 1,14; IC del 95 %: 0,70-1,86; p = 0,60). Además, el estudio no mostró diferencias significativas en el criterio de valoración de la seguridad (compuesto de muerte, IM, ictus, trombosis de stent o sangrado mayor según TIMI) entre los grupos de TAPD de 6 y 12 meses (HR: 1,15; IC del 95 %: 0,64-2,06; p = 0,64). El hallazgo principal de este estudio fue que la administración de TAPD durante 6 meses no era inferior a la administración del TAPD durante 12 meses en cuanto al riesgo de fracaso del vaso objetivo.

 

Desescalada de agentes inhibidores de P2Y12 en el síndrome coronario agudo

El cambio de tratamiento con un inhibidor del receptor P2Y12 más potente a clopidogrel en asociación con ácido acetilsalicílico tras la fase aguda en el síndrome coronario agudo (SCA) se ha evaluado en dos estudios aleatorizados realizados por iniciativa de investigadores (EII) —TOPIC y TROPICAL-ACS— de los que se dispone de datos de resultados clínicos.

 

El beneficio clínico aportado por los inhibidores más potentes de P2Y12, ticagrelor y prasugrel, en sus estudios fundamentales está relacionado con una reducción significativa de los acontecimientos isquémicos recurrentes (incluidos la trombosis aguda y subaguda del stent [TS], el infarto de miocardio [IM] y la revascularización urgente). Aunque el beneficio isquémico fue constante durante todo el primer año, se observó una mayor reducción de la recurrencia isquémica tras un SCA durante los primeros días posteriores al inicio del tratamiento. Por el contrario, los análisis a posteriori demostraron aumentos estadísticamente significativos del riesgo de sagrado con los inhibidores de P2Y12 más potentes, que se produjeron predominantemente durante la fase de mantenimiento, después del primer mes tras el SCA. Los ensayos TOPIC y TROPICAL-ACS se diseñaron para estudiar cómo mitigar los acontecimientos hemorrágicos al tiempo que se mantenía la eficacia.

 

TOPIC (momento de la inhibición plaquetaria después del síndrome coronario agudo)

En este ensayo aleatorizado y abierto se incluyó a pacientes con SCA que precisaron una intervención coronaria percutánea (ICP). A los pacientes tratados con ácido acetilsalicílico y un bloqueante P2Y12 más potente y que no presentaban acontecimientos adversos después de un mes se les asignó el cambio a ácido acetilsalicílico más clopidogrel en dosis fijas (tratamiento antiplaquetario doble [TAPD] con desescalada) o la continuación de su tratamiento farmacológico (TAPD sin cambios).

 

En total, se analizó a 645 de 646 pacientes con IM con elevación del segmento ST (IMEST) o IM sin elevación del segmento ST (IMSEST) o angina inestable (TAPD con desescalada [n = 322]; TAPD sin cambios [n = 323]). Se hizo un seguimiento al año de 316 pacientes (98,1 %) en el grupo de TAPD con desescalada y de 318 pacientes (98,5 %) en el grupo de TAPD sin cambios. La mediana de seguimiento para ambos grupos fue de 359 días. Las características de la cohorte estudiada fueron similares en los dos grupos.

 

La variable principal, un compuesto de muerte por causas cardiovasculares, ictus, revascularización urgente y sangrado BARC (Consorcio de Investigación Académica sobre Hemorragias) tipo ≥ 2 al cabo de 1 año del SCA, se produjo en 43 pacientes (13,4 %) en el grupo de TAPD con desescalada y en 85 pacientes (26,3 %) en el grupo de TADP sin cambios (p < 0,01). Esta diferencia estadísticamente significativa se debió principalmente a un menor número de acontecimientos de sangrado, sin que se registraran diferencias en los criterios de valoración isquémicos (p = 0,36), mientras que los sangrados BARC tipo ≥ 2 se produjeron con menos frecuencia en el grupo de TAPD con desescalada (4,0 %) frente al 14,9 % en el grupo de TAPD sin cambios (p < 0,01) Los acontecimientos de sangrado definidos como todos los tipos de sangrado según BARC se produjeron en 30 pacientes (9,3 %) en el grupo de TAPD con desescalada y en 76 pacientes (23,5 %) en el grupo de TADP sin cambios (p < 0,01).

 

TROPICAL-ACS (prueba de capacidad de respuesta a la inhibición plaquetaria durante el tratamiento antiplaquetario crónico por síndromes coronarios agudos)

En este ensayo aleatorizado y abierto se incluyó a 2 610 pacientes con SCA con positividad para biomarcadores tras una ICP satisfactoria. Se asignó aleatoriamente a los pacientes prasugrel en una dosis de 5 ó 10 mg/día (días 0-14) (n = 1 306), o prasugrel en una dosis de 5 o 10 mg/día (días 0-7) seguido de desescalada con clopidogrel en una dosis de 75 mg/día (días 8-14) (n = 1 304), en combinación con AAS (< 100 mg/día). El día 14 se realizaron pruebas de función plaquetaria (PFP). Los pacientes que solo recibieron prasugrel continuaron con este fármaco durante 11,5 meses.

 

Los pacientes con desescalada se sometieron a pruebas de hiperreactividad plaquetaria (HRP). Si la HRP era de ≥ 46 unidades, los pacientes volvieron a recibir prasugrel en una dosis de 5 o 10 mg/día durante 11,5 meses; si la HRP era de < 46 unidades, los pacientes continuaron con clopidogrel en una dosis de 75 mg/día durante 11,5 meses. Por lo tanto, en el grupo de desescalada guiada los pacientes recibieron prasugrel (40 %) o clopidogrel (60 %). Todos los pacientes continuaron el tratamiento con ácido acetilsalicílico y tuvieron un seguimiento de un año.

 

El criterio principal de valoración (la incidencia combinada de muerte por causas CV, IM, ictus y sangrado BARC de tipo ≥ 2 a los 12 meses) se cumplió, observándose ausencia de inferioridad. Noventa y cinco pacientes (7 %) del grupo de desescalada guiada y 118 pacientes (9 %) del grupo de control (p = 0,0004 para la ausencia de inferioridad) presentaron un acontecimiento. La desescalada guiada no produjo un aumento del riesgo combinado de acontecimientos isquémicos (2,5 % en el grupo de desescalada frente a 3,2 % en el grupo de control; p = 0,0115 para ausencia de inferioridad), ni en el criterio secundario de valoración clave de sangrado BARC de tipo ≥ 2 (5 % en el grupo de desescalada frente a 6 % en el grupo de control [p = 0,23]). La incidencia acumulada de todos los acontecimientos de sangrado (clase BARC 1 a 5) fue del 9 % (114 acontecimientos) en el grupo de desescalada guiada frente al 1 % (137 acontecimientos) en el grupo de control (p = 0,14).

 

Tratamiento antiplaquetario doble (TAPD) en el II leve en la fase aguda o el AIT de riesgo moderado a alto

 

El TAPD con una combinación de clopidogrel y AAS para prevenir el ictus tras un II menor en la fase aguda o un AIT de riesgo moderado a alto se ha evaluado en dos estudios aleatorizados realizados por iniciativa de investigadores (EII) —CHANCE y POINT— de los que se dispone de datos de resultados clínicos de seguridad y eficacia.

 

CHANCE (clopidogrel en pacientes de alto riesgo con acontecimientos cerebrovasculares no incapacitantes en la fase aguda)

En este ensayo clínico aleatorizado, con enmascaramiento doble, multicéntrico y controlado con placebo se incluyó a 5 170 pacientes chinos con AIT en la fase aguda (puntuación ABCD2 ≥ 4) o ictus leve en la fase aguda (NIHSS ≤ 3). Los pacientes de ambos grupos recibieron AAS en abierto el día 1 (con una dosis que variaba entre 75 y 300 mg, a discreción del médico responsable). Los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de tratamiento con clopidogrel + AAS recibieron una dosis de carga de 300 mg de clopidogrel el día 1, seguida de una dosis de 75 mg de clopidogrel diarios los días 2 a 90, y AAS en una dosis de 75 mg diarios los días 2 a 21. Los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de tratamiento con AAS recibieron una versión placebo de clopidogrel los días 1 a 90 y AAS en una dosis de 75 mg diarios los días 2 a 90.

 

La variable principal de eficacia fue cualquier nuevo acontecimiento de ictus (isquémico y hemorrágico) en los primeros 90 días posteriores a un II leve en fase aguda o a un AIT de alto riesgo. Se produjo uno de estos acontecimientos en 212 pacientes (8,2 %) del grupo de tratamiento con clopidogrel + AAS en comparación con 303 pacientes (11,7 %) del grupo de tratamiento con AAS (cociente de riesgos instantáneos [HR] 0,68; intervalo de confianza [IC] del 95 %, 0,57-0,81; p < 0,001). Se produjeron II en 204 pacientes (7,9 %) del grupo de tratamiento con clopidogrel + AAS en comparación con 295 (11,4 %) del grupo de tratamiento con AAS (HR 0,67; IC del 95 %, 0,56-0,81; p < 0,001). Se produjeron ictus hemorrágicos en 8 pacientes de cada uno de los dos grupos de estudio (0,3 % de cada grupo). Se produjeron hemorragias moderadas o graves en siete pacientes (0,3 %) del grupo de tratamiento con clopidogrel + AAS y en ocho (0,3 %) del grupo de tratamiento con AAS (p = 0,73). La tasa de cualquier acontecimiento de sangrado fue del 2,3 % en el grupo de tratamiento con clopidogrel + AAS frente al 1,6 % en el grupo de tratamiento con AAS (HR 1,41; IC del 95 %, 0,95-2,10; p = 0,09).

 

POINT (inhibición orientada a plaquetas en nuevos AIT e ictus isquémicos leves)

En este ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, con enmascaramiento doble y controlado con placebo se incluyó a 4 881 pacientes internacionales con AIT en la fase aguda (puntuación ABCD2 ≥ 4) o ictus leve (NIHSS ≤ 3). Todos los pacientes de ambos grupos recibieron AAS en abierto los días 1 a 90 (50-325 mg, a discreción del médico responsable). Los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de tratamiento con clopidogrel recibieron una dosis de carga de 600 mg de clopidogrel el día 1, seguida de 75 mg de clopidogrel diarios los días 2 a 90. Los pacientes asignados aleatoriamente al grupo del placebo recibieron placebo de clopidogrel los días 1 a 90.

 

La variable principal de eficacia fue una combinación de acontecimientos isquémicos graves (II, IM o muerte por un acontecimiento vascular isquémico) el día 90. Este tipo de acontecimientos se produjeron en 121 pacientes (5,0 %) que recibieron clopidogrel más AAS en comparación con 160 pacientes (6,5 %) que recibieron AAS en monoterapia (HR 0,75; IC del 95 %, 0,59-0,95; p = 0,02). La variable secundaria de II se observó en 112 pacientes (4,6 %) que recibieron clopidogrel más AAS en comparación con 155 pacientes (6,3 %) que recibieron AAS en monoterapia (HR 0,72; IC del 95 %, 0,56-0,92; p = 0,01). La variable principal de seguridad de hemorragia mayor se produjo en 23 de 2 432 pacientes (0,9 %) tratados con clopidogrel más AAS y en 10 de 2 449 pacientes (0,4 %) tratados con AAS en monoterapia (HR 2,32; IC del 95 %, 1,10-4,87; p = 0,02). Se produjeron hemorragias menores en 40 pacientes (1,6 %) tratados con clopidogrel más AAS y en 13 (0,5 %) tratados con AAS en monoterapia (HR 3,12; IC del 95 %, 1,67-5,83; p < 0,001).

 

Análisis cronológico de CHANCE y POINT

No se observó ningún beneficio en términos de eficacia si se continuaba el TAPD durante más de 21 días. Se realizó una distribución temporal de los acontecimientos isquémicos graves y las hemorragias mayores según la asignación al tratamiento para analizar el efecto de la evolución temporal a corto plazo con el TAPD.

Tabla 1- Distribución temporal de los acontecimientos isquémicos graves y las hemorragias mayores según la asignación de tratamiento en CHANCE y POINT

 

 

		N.º de acontecimientos
Resultados en CHANCE y POINT	Asignación de tratamiento	Total	1.ª semana	2.ª semana	3.ª semana
Acontecimientos isquémicos graves	AAS (n =5 035)	458	330	36	21
	CLP + AAS (n = 5016)	328	217	30	14
	Diferencia	130	113	6	7
Hemorragia mayor	AAS (n = 5 035)	18	4	2	1
	CLP + AAS (n=5 016)	30	10	4	2
	Diferencia	–12	6	−2	−1

 

Fibrilación auricular

En los estudios ACTIVE-W y ACTIVE-A, ensayos independientes del programa ACTIVE, se incluyó a pacientes con fibrilación auricular (FA) que presentaban al menos un factor de riesgo de acontecimientos vasculares. Basándose en los criterios de inclusión, los médicos incluyeron en el estudio ACTIVE-W a pacientes que eran tributarios de tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK) (como warfarina). El estudio ACTIVE-A se incluyó a pacientes que no podrían recibir tratamiento con AVK porque no podían o no querían.

 

En el estudio ACTIVE-W se demostró que el tratamiento anticoagulante con antagonistas de la vitamina K era más eficaz que con clopidogrel y AAS.

 

El estudio ACTIVE-A (N = 7 554) fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, con enmascaramiento doble y controlado con placebo en el que se comparó clopidogrel en una dosis de 75 mg/día + AAS (N = 3 772) con placebo + AAS (N = 3 782). La dosis recomendada de AAS era de 75 a 100 mg/día. Los pacientes recibieron tratamiento durante un máximo de 5 años.

 

Los pacientes asignados aleatoriamente en el programa ACTIVE fueron los que presentaban FA documentada; es decir, FA permanente o al menos 2 episodios de FA intermitente en los últimos 6 meses, y tenían al menos uno de los siguientes factores de riesgo: edad de ≥ 75 años o edad entre 55 y 74 años y diabetes mellitus que requería tratamiento farmacológico, o bien IM anterior documentado o bien enfermedad de las arterias coronarias documentada; hipertensión sistémica tratada; ictus, accidente isquémico transitorio (AIT) o embolia sistémica no relacionada con el SNC previos; disfunción del ventrículo izquierdo con fracción de eyección del ventrículo izquierdo de < 45 %; o enfermedad vascular periférica documentada. La puntuación media de CHADS2 fue de 2,0 (intervalo, 0-6).

 

Los principales criterios de exclusión de los pacientes fueron enfermedad ulcerosa péptica documentada en los 6 meses anteriores; hemorragia intracerebral previa; trombocitopenia significativa (recuento de plaquetas < 50 × 109/l); necesidad de clopidogrel o anticoagulantes orales (ACO); o intolerancia a cualquiera de los dos compuestos.

 

El 73 % de los pacientes incluidos en el estudio ACTIVE-A no podía tomar AVK debido a la evaluación del médico, la imposibilidad de cumplir la monitorización de la INR (razón normalizada internacional), la predisposición a caídas o traumatismos craneoencefálicos, o el riesgo específico de sangrado; en el 26 % de los pacientes, la decisión del médico se basó en que el paciente no quería tomar AVK. 

 

El 41,8 % de los pacientes eran mujeres. La media de edad era de 71 años; el 41,6 % de los pacientes tenía ≥ 75 años. El 23,0 % de los pacientes recibía antiarrítmicos, el 52,1 % betabloqueantes, el 54,6 % inhibidores de la ECA y el 25,4 % estatinas.

 

El número de pacientes que alcanzó el criterio principal de valoración (tiempo transcurrido hasta el primer acontecimiento de ictus, IM, embolia sistémica no relacionada con el SNC o muerte por causas vasculares) fue de 832 (22,1 %) en el grupo tratado con clopidogrel + AAS y de 924 (24,4 %) en el grupo tratado con placebo + AAS (reducción del riesgo relativo 11,1 %; IC del 95 %: 2,4-19,1 %; p = 0,013), debido principalmente a una gran reducción de la incidencia de ictus. Se produjeron ictus en 296 (7,8 %) pacientes tratados con clopidogrel + AAS y en 408 (10,8 %) pacientes tratados con placebo + AAS (reducción del riesgo relativo 28,4 %; IC del 95 %: 16,8-38,3 %; p = 0,00001).

 

Población pediátrica

En un estudio de escalada de dosis de 86 neonatos o niños pequeños de hasta 24 meses de edad con riesgo de trombosis (PICOLO), se evaluó clopidogrel en dosis consecutivas de 0,01; 0,1 y 0,2 mg/kg en toda la población y de 0,15 mg/kg solo en neonatos. Con la dosis de 0,2 mg/kg se alcanzó un porcentaje medio de inhibición del 49,3 % (agregación plaquetaria inducida por ADP de 5 microM), similar al observado en los adultos tratados con una dosis de 75 mg/día de clopidogrel.

 

En un estudio aleatorizado, con enmascaramiento doble y con grupos paralelos (CLARINET), 906 pacientes pediátricos (niños pequeños, incluidos neonatos) con cardiopatía congénita cianótica paliada con una derivación arterial sistémica-pulmonar fueron asignados aleatoriamente clopidogrel en una dosis de 0,2 mg/kg (n = 467) o placebo (n = 439) junto con un tratamiento de fondo concomitante hasta el momento de la cirugía de segunda etapa. El tiempo medio transcurrido entre la paliación con la derivación y la primera administración del medicamento del estudio fue de 20 días. Aproximadamente el 88 % de los pacientes recibieron AAS concomitante (intervalo posológico de 1 a 23 mg/kg/día). No hubo diferencias significativas entre los grupos en el criterio principal de valoración compuesto de muerte, trombosis de la derivación o intervención de tipo cardíaco antes de los 120 días de edad después de un acontecimiento considerado de naturaleza trombótica (89 [19,1 %] en el grupo de tratamiento con clopidogrel y 90 [20,5 %] en el grupo del placebo) (ver sección 4.2). El sangrado fue la reacción adversa notificada con más frecuencia tanto en el grupo de tratamiento con clopidogrel como en el del placebo; sin embargo, no hubo diferencias significativas en la tasa de sangrado entre los grupos. En el seguimiento de la seguridad a largo plazo de este estudio, 26 pacientes con la derivación todavía colocada al año de edad recibieron clopidogrel hasta los 18 meses de edad. No se observaron nuevos problemas de seguridad durante este seguimiento a largo plazo.

 

Los ensayos CLARINET y PICOLO se realizaron utilizando una solución reconstituida de clopidogrel. En un estudio de biodisponibilidad relativa en adultos, la solución reconstituida de clopidogrel mostró un grado similar y una tasa ligeramente superior de absorción del principal metabolito circulante (inactivo) en comparación con el comprimido autorizado.

Absorción

Clopidogrel se absorbe rápidamente tras la administración de dosis orales únicas y repetidas de 75 mg/día. Las concentraciones plasmáticas máximas medias de clopidogrel inalterado (aproximadamente 2,2-2,5 ng/ml después de una dosis oral única de 75 mg) se alcanzaron aproximadamente 45 minutos después de la administración. La absorción es al menos del 50 %, según la excreción urinaria de los metabolitos de clopidogrel.

 

Distribución

Clopidogrel y el principal metabolito circulante (inactivo) se unen de forma reversible in vitro a las proteínas plasmáticas humanas (98 % y 94 %, respectivamente). La unión es insaturable in vitro en un amplio intervalo de concentraciones.

 

Biotransformación

Clopidogrel se metaboliza ampliamente en el hígado. Tanto in vitro como in vivo, clopidogrel se metaboliza a través de dos vías metabólicas principales: una mediada por esterasas y que conduce a la hidrólisis en su derivado inactivo de ácido carboxílico (85 % de los metabolitos circulantes), y otra mediada por múltiples citocromos P450. Clopidogrel se metaboliza primero en un metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. El metabolismo posterior del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel da lugar a la formación del metabolito activo, un derivado tiol de clopidogrel. El metabolito activo se forma principalmente por el CYP2C19 con contribuciones de varias otras enzimas del CYP, incluidas CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4. El metabolito activo tiol, que se ha aislado in vitro, se une rápida e irreversiblemente a los receptores plaquetarios, inhibiendo de este modo la agregación plaquetaria.

 

La Cmáx del metabolito activo se multiplica por dos después de una dosis única de carga de 300 mg de clopidogrel, lo mismo que sucede tras cuatro días de tratamiento con la dosis de mantenimiento de 75 mg. La Cmáx se alcanza aproximadamente entre 30 y 60 minutos después de la administración.

 

Eliminación

Tras una dosis oral de clopidogrel radiomarcado con 14C en humanos, aproximadamente el 50 % se excretó en la orina y alrededor del 46 % en las heces en las 120 horas posteriores a la administración. Después de una dosis oral única de 75 mg, clopidogrel tiene una semivida de aproximadamente 6 horas. La semivida de eliminación del principal metabolito circulante (inactivo) fue de 8 horas tras la administración de dosis únicas y repetidas.

 

Farmacogenética

CYP2C19 interviene en la formación tanto del metabolito activo como del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinética y los efectos antiplaquetarios del metabolito activo de clopidogrel, medidos mediante ensayos de agregación plaquetaria ex vivo, difieren en función del genotipo de CYP2C19.

 

El alelo CYP2C19*1 corresponde a un metabolismo plenamente funcional, mientras que los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 son no funcionales. Los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 representan la mayoría de los alelos de función reducida en los metabolizadores lentos de raza blanca (85 %) y asiáticos (99 %). Otros alelos asociados a metabolismo nulo o reducido son menos frecuentes e incluyen CYP2C19*4, *5, *6, *7 y *8. Un paciente que sea un metabolizador lento poseerá dos alelos de pérdida de función como los definidos anteriormente. Las frecuencias publicadas de los genotipos de metabolizadores lentos de CYP2C19 son de aproximadamente el 2 % de los pacientes de raza blanca, el 4 % de los negros y el 14 % de los chinos. Existen pruebas para determinar el genotipo de CYP2C19 de un paciente.

 

En un estudio cruzado en 40 sujetos sanos, con 10 sujetos en cada uno de los cuatro grupos de metabolizadores de CYP2C19 (ultrarrápido, rápido, intermedio y lento), se evaluaron las respuestas farmacocinéticas y antiplaquetarias utilizando 300 mg seguidos de 75 mg/día y 600 mg seguidos de 150 mg/día, cada uno durante un total de 5 días (estado de equilibrio). No se observaron diferencias sustanciales en la exposición al metabolito activo ni en la inhibición media de la agregación plaquetaria (IAP) entre los metabolizadores ultrarrápidos, rápidos e intermedios. En los metabolizadores lentos, la exposición al metabolito activo disminuyó en un 63-71 % en comparación con los metabolizadores rápidos. Tras el tratamiento con dosis de 300 mg/75 mg, las respuestas antiplaquetarias disminuyeron en los metabolizadores lentos, con una IAP media (5 microM de ADP) del 24 % (24 horas) y 37 % (día 5) en comparación con una IAP del 39 % (24 horas) y 58 % (día 5) en los metabolizadores rápidos y del 37 % (24 horas) y 60 % (día 5) en los metabolizadores intermedios. Cuando los metabolizadores lentos recibieron la pauta de 600 mg/150 mg, la exposición al metabolito activo fue mayor que con la pauta de 300 mg/75 mg. Además, la IAP fue del 32 % (24 horas) y 61 % (día 5), que fueron unos valores mayores que los obtenidos en los metabolizadores lentos tratados con la pauta de 300 mg/75 mg y similares a observados en los otros grupos de metabolizadores de CYP2C19 tratados con la pauta de 300 mg/75 mg. No se ha establecido una pauta posológica apropiada para esta población de pacientes en ensayos clínicos de resultados.

 

En consonancia con los resultados anteriores, en un metanálisis de 6 estudios en 335 sujetos tratados con clopidogrel en estado de equilibrio, se demostró que la exposición al metabolito activo disminuyó en un 28 % en los metabolizadores intermedios y en un 72 % en los metabolizadores lentos, mientras que la inhibición de la agregación plaquetaria (5 microM de ADP) disminuyó con diferencias en la IAP del 5,9 % y el 21,4 %, respectivamente, en comparación con los metabolizadores rápidos.

 

La influencia del genotipo de CYP2C19 en los resultados clínicos de los pacientes tratados con clopidogrel no se ha evaluado en ensayos prospectivos, aleatorizados y controlados. Sin embargo, se han realizado varios análisis retrospectivos para evaluar este efecto en pacientes tratados con clopidogrel de los que se dispone de resultados de genotipado: CURE (n = 2 721), CHARISMA (n = 2 428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1 477) y ACTIVE-A (n = 601), así como varios estudios de cohortes publicados.

 

En TRITON-TIMI 38 y en 3 de los estudios de cohortes (Collet, Sibbing, Giusti), el grupo combinado de pacientes con un metabolismo intermedio o lento presentó una mayor tasa de acontecimientos cardiovasculares (muerte, infarto de miocardio e ictus) o de trombosis del stent en comparación con los metabolizadores rápidos.

 

En CHARISMA y en un estudio de cohortes (Simon), solo se observó una mayor tasa de acontecimientos en los metabolizadores lentos en comparación con los metabolizadores rápidos.

 

En CURE, CLARITY, ACTIVE-A y uno de los estudios de cohortes (Trenk), no se observó una mayor tasa de acontecimientos en función del tipo de metabolizador del paciente.

 

Ninguno de estos análisis tenía el tamaño adecuado para detectar diferencias en los resultados en los metabolizadores lentos.

 

Poblaciones especiales

 

Se desconoce la farmacocinética del metabolito activo de clopidogrel en estas poblaciones especiales.

 

Insuficiencia renal

Después de la administración de dosis repetidas de 75 mg de clopidogrel al día en sujetos con enfermedad renal grave (aclaramiento de creatinina de 5 a 15 ml/min), la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menor (25 %) que la observada en sujetos sanos; sin embargo, la prolongación del tiempo de hemorragia fue similar a la observada en sujetos sanos que recibieron 75 mg de clopidogrel al día. Además, la tolerabilidad clínica fue buena en todos los pacientes.

 

Insuficiencia hepática

Después de la administración de dosis repetidas de 75 mg de clopidogrel al día durante 10 días en pacientes con insuficiencia hepática grave, la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue similar a la observada en sujetos sanos. La prolongación media del tiempo de hemorragia también fue similar en los dos grupos.

 

Raza

La prevalencia de alelos de CYP2C19 que dan lugar a un metabolismo intermedio y lento de CYP2C19 difiere según la raza/etnia (ver Farmacogenética). En la literatura médica se dispone de datos escasos en poblaciones asiáticas para evaluar la implicación clínica del genotipado de este CYP sobre los resultados clínicos.

Durante los estudios preclínicos en ratas y babuinos, los efectos observados con más frecuencia fueron alteraciones hepáticas. Estos hallazgos se observaron con dosis que daban lugar a una exposición al menos 25 veces superior a la observada en humanos que recibieron la dosis clínica de 75 mg/día y fueron consecuencia de un efecto sobre las enzimas metabolizadoras hepáticas. No se observó ningún efecto sobre las enzimas metabolizadoras hepáticas en humanos que recibieron clopidogrel a la dosis terapéutica.

 

Con dosis muy elevadas, también se registró una baja tolerabilidad gástrica (gastritis, erosiones gástricas o vómitos) de clopidogrel en ratas y babuinos.

 

No se evidenciaron efectos cancerígenos cuando se administró clopidogrel durante a ratones 78 semanas y a ratas durante 104 semanas en dosis de hasta 77 mg/kg al día (lo que representa una exposición al menos 25 veces superior a la observada en humanos que reciben la dosis clínica de 75 mg/día).

 

Clopidogrel se ha sometido a diversos estudios de genotoxicidad in vitro e in vivo y no ha mostrado actividad genotóxica.

 

Clopidogrel no afectó a la fertilidad de ratas macho y hembra y no fue teratógeno ni en ratas ni en conejos. Cuando se administró a ratas lactantes, clopidogrel provocó un ligero retraso en el desarrollo de las crías. En los estudios farmacocinéticos específicos realizados con clopidogrel radiomarcado se ha demostrado que el compuesto original o sus metabolitos se excretan en la leche. Por consiguiente, no puede descartarse un efecto directo (toxicidad leve) o indirecto (baja palatabilidad).

Núcleo:

Celulosa microcristalina (tipo PH-102)

Manitol (E-421)

Hidroxipropilcelulosa

Crospovidona de tipo A

Ácido cítrico monohidrato

Macrogol 6000

Ácido esteárico 50

Fumarato de estearilo y sodio

 

Recubrimiento:

Hipromelosa

Lactosa monohidrato

Óxido de hierro rojo (E-172)

Triacetina

Dióxido de titanio (E-171)

No procede.

3 años

No conservar a temperatura superior a 25 ºC.

28, 50, 84 comprimidos recubiertos con película

 

Blísteres blancos de PVC/PE/PVDC/aluminio acondicionados en una caja de cartón.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Kern Pharma, S.L.

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Febrero 2025

Diciembre 2024

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) http://www.aemps.gob.es.