Ivacaftor Teva 150 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Cada comprimido recubierto con película contiene 150 mg de ivacaftor.

 

Excipiente con efecto conocido:

Cada comprimido recubierto con película contiene 173,6 mg de lactosa (como lactosa monohidrato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

Comprimido recubierto con película (comprimido).

Comprimidos recubiertos con película ovalados (16,7mm x 8,5mm), azules, grabados con "TV" en una cara y con “L15” en la otra.

 

 

Ivacaftor Teva está indicado:

-     En monoterapia para el tratamiento de adultos, adolescentes y niños a partir de 6 años de edad con un peso de 25 kg o más con fibrosis quística (FQ) y una mutación R117H en el gen CFTR o una de las siguientes mutaciones de apertura del canal (Clase III) en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR): G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N o S549R (ver las secciones 4.4 y 5.1).

 

Ivacaftor solo debe prescribirse por médicos con experiencia en el tratamiento de la fibrosis quística. Si se desconoce el genotipo del paciente, se debe utilizar un método de genotipificación exacto y validado antes de iniciar el tratamiento para confirmar la presencia de una mutación indicada en el gen CFTR (ver sección 4.1). Se debe determinar la fase de la variante poli‑T identificada con la mutación R117H de acuerdo con las recomendaciones clínicas locales.

 

Posología

 

Los adultos, adolescentes y niños a partir de 6 años de edad deben ser tratados según la Tabla 1.

 

Tabla 1: Recomendaciones posológicas

Edad/peso	Dosis de la mañana	Dosis de la noche
Ivacaftor en monoterapia
A partir de 6 años de edad, ≥ 25 kg	Un comprimido de 150 mg de ivacaftor	Un comprimido de 150 mg de ivacaftor

 

La dosis de la mañana y la dosis de la noche se deben tomar con un intervalo de 12 horas aproximadamente y con alimentos que contengan grasas (ver Forma de administración).

 

Dosis olvidadas

Si han transcurrido 6 horas o menos desde la dosis olvidada de la mañana o de la noche, se debe indicar al paciente que la tome lo antes posible y luego tomar la siguiente dosis a la hora habitual programada. Si han transcurrido más de 6 horas desde la hora a la que normalmente se toma de la dosis, se debe indicar al paciente que espere hasta la siguiente dosis programada.

 

Uso concomitante de inhibidores del CYP3A

 

Durante la administración concomitante con inhibidores moderados o potentes del CYP3A, se debe ajustar la dosis de ivacaftor como se detalla en la Tabla 2. Se deben modificar los intervalos de administración de acuerdo con la respuesta clínica y la tolerabilidad (ver secciones 4.4 y 4.5).

 

 

Tabla 2: Recomendaciones posológicas para el uso concomitante con inhibidores moderados o potentes de CYP3A

Edad/peso	Inhibidores moderados de CYP3A	Inhibidores potentes de CYP3A
Ivacaftor en monoterapia
A partir de 6 años, ≥ 25 kg	Un comprimido por la mañana de 150 mg de ivacaftor una vez al día.   Ninguna dosis de ivacaftor por la noche.	Un comprimido por la mañana de 150 mg de ivacaftor dos veces a la semana, con un intervalo de 3 o 4 días aproximadamente.   Ninguna dosis de ivacaftor por la noche.

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

 

Se dispone de datos muy limitados para pacientes de edad avanzada tratados con ivacaftor administrado en monoterapia. No es necesario realizar un ajuste de la dosis específico en esta población de pacientes (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia renal

 

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. Se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de la creatinina menor o igual a 30 ml/min) o enfermedad renal terminal (ver las secciones 4.4 y 5.2).

 

Insuficiencia hepática

 

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A).

 

En pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B) o con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C), se debe ajustar la dosis de ivacaftor según se detalla en la Tabla 3 (ver las secciones 4.4, 4.8 y 5.2).

 

Tabla 3: Recomendaciones posológicas en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave

Edad/peso	Moderada (Child-Pugh Clase B)	Grave (Child-Pugh Clase C)
Ivacaftor en monoterapia
A partir de 6 años de edad ≥ 25 kg	Un comprimido por la mañana de 150 mg de ivacaftor una vez al día.   Ninguna dosis de ivacaftor por la noche.	No se recomienda el uso, a menos que se espere que los beneficios superen los riesgos.   Si se usa, un comprimido por la mañana de 150 mg de ivacaftor cada dos días o con una frecuencia menor de acuerdo con la respuesta clínica y la tolerabilidad.   Ninguna dosis de ivacaftor por la noche.

 

Población pediátrica

 

No se ha establecido la seguridad y eficacia de ivacaftor en monoterapia en niños menores de 1 mes, ni en niños menores de 6 meses nacidos prematuramente (menos de 37 semanas de edad gestacional. No se dispone de datos.

 

Los datos disponibles en pacientes menores de 6 años con una mutación R117H en el gen CFTR son limitados. Los datos disponibles en pacientes a partir 6 años de edad están descritos en las secciones 4.8, 5.1 y 5.2.

 

Ivacaftor Teva solo está disponible en comprimidos recubiertos con película de 150 mg. Por lo tanto, no es posible administrar Ivacaftor Teva a pacientes pediátricos que requieran una dosis inferior a 150 mg. En estos casos, se deben utilizar otros medicamentos de ivacaftor que ofrezcan dicha opción de dosificación.

 

Forma de administración

 

Vía oral.

 

Se debe indicar a los pacientes que ingieran los comprimidos enteros. Los comprimidos no se deben masticar, triturar ni partir antes de tomarlos, ya que actualmente no hay datos clínicos que respalden otras formas de administración.

 

Los comprimidos de ivacaftor se deben tomar con alimentos que contengan grasas.

 

Se deben evitar alimentos o bebidas que contienen pomelo durante el tratamiento (ver sección 4.5).

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Únicamente los pacientes con FQ con una mutación de apertura del canal (Clase III) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R o una mutación G970R o R117H en al menos un alelo del gen CFTR fueron incluidos en los estudios 770-102, 770-103, 770-111 y 770-110 (ver sección 5.1).

 

En el estudio 770-111 fueron incluidos cuatro pacientes con la mutación G970R. En tres de los cuatro pacientes, el cambio en la prueba de cloruro en el sudor fue < 5 mmol/l y este grupo no demostró una mejoría clínicamente relevante en el VEF1 después de 8 semanas de tratamiento. No se pudo establecer la eficacia clínica en los pacientes con la mutación G970R en el gen CFTR (ver sección 5.1).

 

Los resultados de eficacia de un estudio de fase 2 en pacientes con FQ homocigóticos para la mutación F508del en el gen CFTR no mostraron una diferencia estadísticamente significativa en el VEF1 a lo largo de 16 semanas de tratamiento con ivacaftor en comparación con placebo (ver sección 5.1). Por lo tanto, no se recomienda el uso de ivacaftor en monoterapia en estos pacientes.

 

En el estudio 770-110, se ha demostrado menos evidencia de un efecto positivo de ivacaftor en pacientes con una mutación R117H-7T asociada a una menor gravedad de la enfermedad (ver sección 5.1).

 

No se debe prescribir ivacaftor en un esquema combinado con tezacaftor/ivacaftor apacientes con FQ heterocigóticos para la mutación F508del con una segunda mutación en el gen CFTR que no se mencione en la sección 4.1.

 

Transaminasas elevadas y daño hepático

 

En un paciente con cirrosis e hipertensión portal, se ha notificado insuficiencia hepática que ha llevado a un trasplante mientras recibía ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Este medicamento se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedad hepática avanzada preexistente (p. ej., cirrosis, hipertensión portal) y solo si se espera que los beneficios superen los riesgos. Si se utiliza en estos pacientes, deben ser supervisados estrechamente tras el inicio del tratamiento (ver las secciones 4.2, 4.8 y 5.2).

 

Es frecuente el aumento moderado de las transaminasas (alanina aminotransferasa [ALAT] o aspartato aminotransferasa [ASAT]) en los sujetos con FQ. Se han observado aumentos de las transaminasas en algunos pacientes tratados con ivacaftor en monoterapia y en esquemas combinados con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. En pacientes que toman ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, estos aumentos se han asociado a veces con aumentos concomitantes de la bilirrubina total. Por lo tanto, se recomienda evaluar las transaminasas (ALAT y ASAT) y bilirrubina total en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con ivacaftor, cada 3 meses durante el primer año de tratamiento y anualmente a partir de entonces. En todos los pacientes con antecedentes de enfermedad hepática o de aumentos de las transaminasas, se debe considerar un control más frecuente de las pruebas de la función hepática. En caso de un aumento significativo de las transaminasas (p. ej., pacientes con ALAT o ASAT > 5 veces el límite superior de la normalidad [LSN], o ALAT o ASAT > 3 veces el LSN con bilirrubina > 2 veces el LSN), se debe interrumpir la administración y hacer un seguimiento estrecho de los análisis de laboratorio hasta que remitan las anomalías. Una vez remita el aumento de las transaminasas, se deben considerar los beneficios y riesgos de reanudar el tratamiento (ver secciones 4.2, 4.8 y 5.2).

 

Insuficiencia hepática

 

No se recomienda utilizar ivacaftor, en monoterapia o en un esquema combinado con tezacaftor/ivacaftor, en pacientes a partir de 6 años de edad con insuficiencia hepática grave, a menos que los beneficios esperados superen los riesgos. Estos pacientes no deben ser tratados con ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (ver la Tabla 3 en la sección 4.2 y las secciones 4.8 y 5.2).

 

En los pacientes a partir de 6 años de edad con insuficiencia hepática moderada, no se recomienda el uso de ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Únicamente se debe considerar el tratamiento cuando exista una clara necesidad médica y se espere que los beneficios superen los riesgos. Si se utiliza, se debe usar con precaución a una dosis reducida (ver la Tabla 3 en la sección 4.2 y las secciones 4.8 y 5.2).

 

Depresión

 

Se ha notificado depresión (incluidas las ideas y el intento de suicidio) en pacientes tratados con ivacaftor, principalmente en un esquema combinado con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, que suele aparecer en los tres meses siguientes al inicio del tratamiento y en pacientes con antecedentes de trastornos psiquiátricos. En algunos casos, se notificó una mejoría de los síntomas tras la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento. Se debe avisar a los pacientes (y a los cuidadores) acerca de la necesidad de vigilar la aparición de un estado de ánimo deprimido, ideas de suicidio o cambios inusuales de comportamiento y acudir al médico inmediatamente si estos síntomas aparecen.

 

Insuficiencia renal

 

Se recomienda precaución mientras se utiliza ivacaftor en pacientes con insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal (ver las secciones 4.2 y 5.2).

 

Mutaciones que probablemente no respondan al tratamiento modulador

 

No se espera que los pacientes con un genotipo que presenta dos mutaciones en CFTR que se sabe que no producen la proteína CFTR (es decir, dos mutaciones de Clase I) respondan al tratamiento modulador de la proteína CFTR.

 

Estudios clínicos que comparan ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor

 

No se ha realizado ningún estudio clínico para comparar directamente ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor en pacientes no portadores de variantes F508del.

 

Pacientes después de un trasplante de órganos

 

Ivacaftor no se ha estudiado en pacientes con FQ que se han sometido a un trasplante de órganos. Por lo tanto, no se recomienda utilizar en pacientes trasplantados. Ver sección 4.5 para las interacciones con ciclosporina o tacrolimus.

 

Acontecimientos de erupción

 

La incidencia de los acontecimientos de erupción con ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor fue mayor en las mujeres que en los hombres, particularmente en las mujeres que tomaban anticonceptivos hormonales. No se puede excluir que los anticonceptivos hormonales tengan un papel en la aparición de la erupción. En los pacientes que toman anticonceptivos hormonales y desarrollan una erupción, se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento con ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor y anticonceptivos hormonales. Después de la resolución de la erupción, se debe considerar si es adecuado reanudar ivacaftor en un esquema combinado de ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor sin anticonceptivos hormonales. Si la erupción no se repite, se puede considerar la reanudación de los anticonceptivos hormonales (ver sección 4.8).

 

Interacciones con otros medicamentos

 

Inductores de CYP3A

 

La exposición a ivacaftor disminuye significativamente con el uso concomitante de inductores de CYP3A, pudiendo dar lugar a una posible pérdida de la eficacia de ivacaftor; por lo tanto, no se recomienda la administración de ivacaftor junto con inductores potentes de CYP3A (ver sección 4.5).

 

Inhibidores de CYP3A

 

La exposición a ivacaftor, tezacaftor y elexacaftor aumenta cuando se administra con inhibidores potentes o moderados de CYP3A. Se debe ajustar la dosis de ivacaftor cuando se utilice de forma concomitante con inhibidores potentes o moderados de CYP3A (ver la Tabla 2 en la sección 4.2 y la sección 4.5).

 

Población pediátrica

 

Se han notificado casos de opacidad del cristalino/cataratas no congénitas sin afectar a la visión en pacientes pediátricos tratados con ivacaftor y con esquemas que contienen ivacaftor. Aunque en algunos casos había otros factores de riesgo (tales como el uso de corticoesteroides y la exposición a la radiación), no se puede descartar un posible riesgo asociado al tratamiento con ivacaftor. Se recomienda realizar exploraciones oftalmológicas basales y de seguimiento en los pacientes pediátricos que inician el tratamiento con ivacaftor (ver sección 5.3).

 

Excipientes con efecto conocido

 

Lactosa
 

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

 

Sodio
 

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido recubierto con película; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

 

Ivacaftor es un sustrato de CYP3A4 y CYP3A5. Es un inhibidor débil de CYP3A y de la glucoproteína P (P-gp) y un posible inhibidor de CYP2C9. Los estudios in vitro demostraron que ivacaftor no es un sustrato de P-gp.

 

Medicamentos que afectan a la farmacocinética de ivacaftor

 

Inductores de CYP3A

 

La administración conjunta de ivacaftor con rifampicina, un inductor potente de CYP3A, disminuyó la exposición a ivacaftor (AUC) en un 89 % y a hidroximetil-ivacaftor (M1) aunque en menor grado que a ivacaftor. No se recomienda la administración conjunta de ivacaftor con inductores potentes de CYP3A, tales como rifampicina, rifabutina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína y hierba de San Juan (Hypericum perforatum) (ver sección 4.4).

 

No se recomienda un ajuste de la dosis cuando se utilice ivacaftor junto con inductores débiles o moderados de CYP3A.

 

Inhibidores de CYP3A

 

Ivacaftor es un sustrato sensible de CYP3A. La administración conjunta con ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A, aumentó la exposición a ivacaftor (determinada como área bajo la curva [AUC]) en 8,5 veces y a su metabolito M1, aunque en menor grado que a ivacaftor. Se recomienda disminuir la dosis de ivacaftor si se administra con inhibidores potentes de CYP3A, tales como ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicina y claritromicina (ver la Tabla 2 en la sección 4.2 y la sección 4.4).

 

La administración conjunta con fluconazol, un inhibidor moderado de CYP3A, aumentó la exposición a ivacaftor en 3 veces y a su metabolito M1 aunque en menor grado que a ivacaftor. Se recomienda disminuir la dosis de ivacaftor en los pacientes que tomen de forma concomitante inhibidores moderados de CYP3A, tales como fluconazol, eritromicina y verapamilo (ver la Tabla 2 en la sección 4.2 y la sección 4.4).

 

La administración conjunta de ivacaftor con zumo de pomelo, que contiene uno o más componentes que inhiben de forma moderada CYP3A, puede aumentar la exposición a ivacaftor. Se deben evitar los alimentos o bebidas que contengan pomelo durante el tratamiento con ivacaftor (ver sección 4.2).

 

Capacidad de ivacaftor para interactuar con transportadores

 

Los estudios in vitro demostraron que ivacaftor no es un sustrato de OATP1B1 ni de OATP1B3. Ivacaftor y sus metabolitos son sustratos de BCRP in vitro. Debido a su alta permeabilidad intrínseca y baja probabilidad de excretarse de forma intacta, no se espera que la administración conjunta de inhibidores de BCRP altere la exposición a ivacaftor o de su metabolito M1-IVA, ni tampoco que cualquier posible cambio en la exposición de su metabolito M6-IVA sea clínicamente relevante.

 

Ciprofloxacino

 

La administración conjunta de ciprofloxacino con ivacaftor no afectó a la exposición a ivacaftor. No es necesario ajustar la dosis cuando ivacaftor se administra conjuntamente con ciprofloxacino.

 

Medicamentos a los que afecta ivacaftor

 

La administración de ivacaftor puede aumentar la exposición sistémica de los medicamentos que son sustratos sensibles de CYP2C9, y/o P-gp, y/o CYP3A, lo que puede aumentar o prolongar su efecto terapéutico y las reacciones adversas.

 

Sustratos de CYP2C9

 

Ivacaftor puede inhibir CYP2C9. Por lo tanto, se recomienda controlar la razón internacional normalizada (INR) durante la administración conjunta de warfarina con ivacaftor. Los otros medicamentos cuya exposición puede verse aumentada incluyen glimepirida y glipizida; estos medicamentos se deben utilizar con precaución.

 

Digoxina y otros sustratos de P-gp

 

La administración conjunta con digoxina, un sustrato sensible de la P-gp, aumentó la exposición a digoxina 1,3 veces, lo que es coherente con la inhibición débil de la P-gp por ivacaftor. La administración de ivacaftor puede aumentar la exposición sistémica a los medicamentos que son sustratos sensibles de P-gp, lo que puede aumentar o prolongar su efecto terapéutico y las reacciones adversas. Se recomienda tener precaución y controlar de forma adecuada cuando se administre junto con digoxina u otros sustratos de P-gp con un índice terapéutico estrecho, como ciclosporina, everolimus, sirolimus o tacrolimus.

 

Sustratos de CYP3A

 

La administración conjunta con midazolam (oral), un sustrato de CYP3A sensible, aumentó la exposición a midazolam en 1,5 veces, lo que es coherente con la inhibición débil de CYP3A por ivacaftor. No es necesario ajustar la dosis de los sustratos de CYP3A como midazolam, alprazolam, diazepam o triazolam cuando se administran junto con ivacaftor.

 

Anticonceptivos hormonales

 

Se ha estudiado ivacaftor con un anticonceptivo oral de estrógeno/progesterona y se observó que no afectaba significativamente a la exposición al anticonceptivo oral. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis de los anticonceptivos orales.

 

Población pediátrica

 

Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

 

Embarazo

 

No hay datos o estos son limitados (datos en menos de 300 embarazos) relativos al uso de ivacaftor en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de ivacaftor durante el embarazo.

 

Lactancia

 

Los datos limitados muestran que ivacaftor se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con ivacaftor tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

 

Fertilidad

 

No se dispone de datos sobre el efecto de ivacaftor en la fertilidad en humanos. Ivacaftor tuvo un efecto en la fertilidad en ratas (ver sección 5.3).

 

La influencia de ivacaftor sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Ivacaftor puede producir mareos (ver sección 4.8) y, por lo tanto, se debe aconsejar a los pacientes que experimenten mareos que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que los síntomas remitan.

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas más frecuentes experimentadas en pacientes a partir de 6 años de edad que recibieron ivacaftor son cefalea (23,9 %), dolor orofaríngeo (22,0 %), infección del tracto respiratorio superior (22,0 %), congestión nasal (20,2 %), dolor abdominal (15,6 %), nasofaringitis (14,7 %), diarrea (12,8 %), mareo (9,2 %), erupción (12,8 %) y bacterias en el esputo (12,8 %). El aumento de las transaminasas ocurrió en el 12,8 % de los pacientes tratados con ivacaftor frente al 11,5 % de los pacientes tratados con placebo.

 

En pacientes de 2 a menos de 6 años, las reacciones adversas más frecuentes fueron congestión nasal (26,5 %), infección del tracto respiratorio superior (23,5 %), aumento de las transaminasas (14,7 %), erupción (11,8 %) y bacterias en el esputo (11,8 %).

 

Las reacciones adversas graves incluyeron dolor abdominal (0,9 %) y aumento de las transaminasas (1,8 %) en los pacientes que recibieron ivacaftor, mientras que se notificaron reacciones adversas graves de erupciones en el 1,5 % de los pacientes a partir de 12 años de edad tratados un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (ver sección 4.4).

 

Tabla de reacciones adversas

 

La Tabla 4 muestra las reacciones adversas observadas con ivacaftor en monoterapia en los ensayos clínicos (estudios controlados con placebo y estudios no controlados), en los que la duración de la exposición a ivacaftor osciló entre 16 semanas y 144 semanas. En la Tabla 4 se proporcionan también las reacciones adversas adicionales observadas con ivacaftor en un esquema combinado con tezacaftor/ivacaftor y/o en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. La frecuencia de las reacciones adversas se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se presentan de mayor a menor gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.

 

 

Tabla 4: Reacciones adversas

Clasificación por órganos y sistemas	Reacciones adversas	Frecuencia
Infecciones e infestaciones	Infección del tracto respiratorio superior	Muy frecuentes
	Nasofaringitis	Muy frecuentes
	Gripe†	Frecuentes
	Rinitis	Frecuentes
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Hipoglucemia†	Frecuentes
Trastornos psiquiátricos	Depresión	Frecuencia no conocida
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea	Muy frecuentes
	Mareos	Muy frecuentes
Trastornos del oído y del laberinto	Dolor de oído	Frecuentes
	Molestia en el oído	Frecuentes
	Acúfenos	Frecuentes
	Hiperemia de la membrana timpánica	Frecuentes
	Trastorno vestibular	Frecuentes
	Congestión del oído	Poco frecuentes
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Dolor orofaríngeo	Muy frecuentes
	Congestión nasal	Muy frecuentes
	Respiración anormal†	Frecuentes
	Rinorrea†	Frecuentes
	Congestión sinusal	Frecuentes
	Eritema faríngeo	Frecuentes
	Sibilancias†	Poco frecuentes
Trastornos gastrointestinales	Dolor abdominal	Muy frecuentes
	Diarrea	Muy frecuentes
	Dolor en la zona superior del abdomen†	Frecuentes
	Flatulencia†	Frecuentes
	Náuseas*	Frecuentes
Trastornos hepatobiliares	Aumento de las transaminasas	Muy frecuentes
	Alanina-aminotransferasa elevada†	Muy frecuentes
	Aspartato-aminotransferasa elevada †	Frecuentes
	Daño hepático^	Frecuencia no conocida
	Aumento de la bilirubina total^	Frecuencia no conocida
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Erupción	Muy frecuentes
	Acné†	Frecuentes
	Prurito†	Frecuentes
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Masa en mama	Frecuentes
	Inflamación mamaria	Poco frecuentes
	Ginecomastia	Poco frecuentes
	Trastorno del pezón	Poco frecuentes
	Dolor del pezón	Poco frecuentes
Exploraciones complementarias	Bacterias en el esputo	Muy frecuentes
	Creatinfosfoquinasa en sangre elevada†	Frecuentes
	Presión arterial elevada†	Poco frecuentes

*  Reacción adversa y frecuencia notificadas en los estudios clínicos de ivacaftor en combinación con tezacaftor/ivacaftor.

† Reacción adversa y frecuencia notificadas en los estudios clínicos de ivacaftor en combinación con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor.

^ Daño hepático (aumento de ALAT y ASAT y de bilirrubina total) notificado a partir de datos postcomercialización de ivacaftor combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Esto también incluyó la insuficiencia hepática que llevó al trasplante en un paciente con cirrosis preexistente e hipertensión portal. La frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles.

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Aumento de las transaminasas

 

Durante los estudios clínicos 770-102 y 770-103 controlados con placebo, de 48 semanas de duración, de ivacaftor en monoterapia en pacientes a partir de 6 años de edad, la incidencia de niveles máximos de las transaminasas (ALAT o ASAT) > 8, > 5 o > 3 veces el LSN fue del 3,7 %, 3,7 % y 8,3 % en los pacientes tratados con ivacaftor y del 1,0 %, 1,9 % y 8,7 % en los pacientes tratados con placebo, respectivamente. Dos pacientes, uno en el grupo de placebo y uno en el grupo de ivacaftor suspendieron de forma definitiva el tratamiento por las transaminasas elevadas, ambos con valores > 8 veces el LSN. Ningún paciente tratado con ivacaftor experimentó un aumento de las transaminasas > 3 veces el LSN asociado a un aumento de bilirrubina total > 1,5 veces el LSN. En los pacientes tratados con ivacaftor, la mayoría de los aumentos de las transaminasas de hasta 5 veces el LSN remitió sin necesidad de interrumpir el tratamiento. Se interrumpió la administración de ivacaftor en la mayoría de los pacientes con un aumento de las transaminasas > 5 veces el LSN. En todos los casos en los que se interrumpió la administración debido a las transaminasas y posteriormente se reanudó, se pudo volver a instaurar la administración de ivacaftor con éxito (ver sección 4.4).

 

Durante los estudios de fase 3, controlados con placebo (hasta 24 semanas) de tezacaftor/ivacaftor, la incidencia de niveles máximos de las transaminasas (ALAT o ASAT) > 8, > 5 o > 3 veces el LSN fue del 0,2 %, 1,0 % y 3,4 % en los pacientes tratados, y del 0,4 %, 1,0 % y 3,4 % en los pacientes tratados con placebo. Un paciente (0,2 %) del grupo de tratamiento y 2 pacientes (0,4 %) del grupo de placebo interrumpieron permanentemente el tratamiento debido a las transaminasas elevadas. Ningún paciente tratado con tezacaftor/ivacaftor presentó un aumento de las transaminasas > 3 veces el LSN asociado a un aumento de la bilirrubina total > 2 veces el LSN.

 

Durante el estudio de fase 3, controlado con placebo de 24 semanas de duración de ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, estas cifras fueron del 1,5 %, 2,5 % y 7,9 % en los pacientes tratados con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, y del 1,0 %, 1,5 % y 5,5 % en los pacientes tratados con placebo. La incidencia de reacciones adversas de aumento de transaminasas fue del 10,9 % en los pacientes tratados con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor y del 4,0 % en los pacientes tratados con placebo.

 

Se han notificado casos de interrupción del tratamiento después de la comercialización debido a las transaminasas elevadas (ver sección 4.4).

 

Acontecimientos de erupción

 

En el estudio 445-102, la incidencia de acontecimientos de erupción (p. ej., erupción, erupción prurítica) fue del 10,9 % en los pacientes tratados con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor y del 6,5 % en los pacientes tratados con placebo. Los acontecimientos de erupción fueron, por lo general, de intensidad leve a moderada. La incidencia de acontecimientos de erupción por sexo del paciente fue del 5,8 % en hombres y del 16,3 % en mujeres entre los pacientes tratados con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor y del 4,8 % en hombres y 8,3 % en mujeres entre los pacientes tratados con placebo. En los pacientes tratados con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, la incidencia de acontecimientos de erupción fue del 20,5 % en mujeres que tomaban anticonceptivo hormonales y del 13,6 % en mujeres que no tomaban anticonceptivos hormonales (ver sección 4.4).

 

Creatinfosfoquinasa elevada

 

En el estudio 445-102, la incidencia de valores máximos de creatinfosfoquinasa > 5 veces el LSN fue del 10,4 % en los pacientes tratados con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor y del 5,0 % en los pacientes tratados con placebo. Los aumentos observados de la creatinfosfoquinasa fueron, por lo general, transitorios y asintomáticos, y muchos de ellos fueron precedidos de ejercicio. Ningún paciente tratado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor interrumpió el tratamiento por la creatinfosfoquinasa elevada.

 

Presión arterial elevada

 

En el estudio 445-102, el aumento máximo desde el valor basal de la presión arterial sistólica y diastólica medias fue de 3,5 mmHg y 1,9 mmHg, respectivamente, en los pacientes tratados con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (valor basal: 113 mmHg sistólica y 69 mmHg diastólica) y de 0,9 mmHg y 0,5 mmHg, respectivamente, en los pacientes tratados con placebo (valor basal: 114 mmHg sistólica y 70 mmHg diastólica)

 

La proporción de pacientes con una presión arterial sistólica > 140 mmHg o una presión arterial diastólica > 90 mmHg en al menos dos ocasiones fue del 5,0 % y 3,0 %, respectivamente, en los pacientes tratados con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, en comparación con el 3,5 % y 3,5 %, respectivamente, en los pacientes tratados con placebo.

 

Población pediátrica

 

Ivacaftor en monoterapia

 

Se evaluó la seguridad de ivacaftor en monoterapia durante 24 semanas en 43 pacientes de entre 1 mes y menos de 24 meses de edad (con 7 pacientes menores de 4 meses de edad), en 34 pacientes de entre 2 y menos de 6 años de edad, en 61 pacientes de entre 6 y menos de 12 años de edad y en 94 pacientes de entre 12 y menos de 18 años de edad.

 

El perfil de seguridad de ivacaftor (en monoterapia o en combinación) es generalmente consistente entre pacientes pediátricos y adultos.

 

La incidencia de aumento de las transaminasas (ALAT o ASAT) observada en los estudios 770-103, 770-111, 770-110 (pacientes de 6 a menos de 12 años), el estudio 770-108 (pacientes de 2 a menos de 6 años) y el estudio 770-124 (pacientes de 1 a menos de 24 meses), se describe en la Tabla 5. En los estudios controlados con placebo, la incidencia de aumento de las transaminasas fue similar entre el tratamiento con ivacaftor (15,0 %) y el placebo (14,6 %). Los picos máximos en los resultados de las pruebas de la función hepática fueron por lo general mayores en los pacientes pediátricos que en los pacientes de mayor edad. En todas las poblaciones, los picos máximos en los resultados de las pruebas de la función hepática volvieron a los niveles basales tras la interrupción del tratamiento, y en casi todos los casos en los que se interrumpió la administración debido al aumento de las transaminasas y posteriormente se reanudó, se pudo volver a instaurar la administración de ivacaftor con éxito (ver sección 4.4). Se observaron casos indicativos de reexposición positiva.

 

En el estudio 770-108, se suspendió permanentemente el tratamiento con ivacaftor en un paciente. En el estudio 770-124, en la cohorte de pacientes con edades comprendidas entre 1 mes y menos de 4 meses, un paciente de 1 mes (14,3 %) presentó valores de transaminasas de ALAT > 8 veces el LSN y ASAT > 3 a ≤ 5 veces el LSN, lo que dio lugar a la interrupción del tratamiento con ivacaftor (ver sección 4.4 para el manejo de las transaminasas elevadas).

 

Tabla 5: Aumento de las transaminasas en pacientes de 1 mes a <12 años tratados con ivacaftor en monoterapia

Grupo de edad	n	% de pacientes > 3 veces el LSN	% de pacientes > 5 veces el LSN	% de pacientes > 8 veces el LSN
6 a < 12 años	40	15,0% (6)	2,5% (1)	2,5% (1)
2 a < 6 años	34	14,7% (5)	14,7% (5)	14,7% (5)
12 a < 24 meses	18	27,8% (5)	11,1% (2)	11,1% (2)
1 a < 12 meses	24	8,3% (2)	4,2% (1)	4,2% (1)

 

Ivacaftor en un esquema combinado con tezacaftor/ivacaftor

 

Se evaluó la seguridad de tezacaftor/ivacaftor en combinación con ivacaftor en 124 pacientes de 6 a menos de 12 años de edad. La dosis de 100 mg de tezacaftor /150 mg de ivacaftor y 150 mg de ivacaftor no se ha investigado en estudios clínicos en niños de 6 a menos de 12 años de edad con un peso de 30 a < 40 kg.

 

El perfil de seguridad es por lo general coherente entre niños y adolescentes, y también es coherente con el de los pacientes adultos.

 

Durante el estudio de fase 3 abierto de 24 semanas en pacientes de 6 a menos de 12 años de edad (estudio 661-113 parte B, n = 70), la incidencia de valores máximos de transaminasas (ALAT o ASAT) > 8, > 5 y > 3 veces el LSN fue del 1,4 %, 4,3 % y 10,0 %, respectivamente. Ningún paciente tratado con tezacaftor/ivacaftor presentó un aumento de las transaminasas > 3 veces el LSN asociado a una bilirrubina total elevada > 2 veces el LSN ni interrumpió el tratamiento con tezacaftor/ivacaftor debido a los aumentos de las transaminasas. Un paciente interrumpió el tratamiento debido a las transaminasas elevadas, y posteriormente reanudó el tratamiento con tezacaftor/ivacaftor con éxito (ver sección 4.4 para el manejo de las transaminasas elevadas).

 

Ivacaftor en combinación con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

 

Se evaluaron los datos de seguridad de ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor en combinación con ivacaftor en los estudios 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 y 445-124 en 272 pacientes de 2 a menos de 18 años de edad. El perfil de seguridad es generalmente coherente entre los pacientes pediátricos y adultos.

 

Durante el estudio 445-106 en pacientes de 6 a menos de 12 años de edad, la incidencia de valores máximos de transaminasas (ALAT o ASAT) > 8, > 5 y > 3 veces el LSN fue del 0,0 %, 1,5 % y 10,6 %, respectivamente. Ningún paciente tratado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor presentó un aumento de las transaminasas > 3 veces el LSN asociadas a una bilirrubina total elevada > 2 veces el LSN ni interrumpió el tratamiento debido a los aumentos de las transaminasas (ver sección 4.4).

 

Durante el estudio 445-111 en pacientes de 2 a menos de 6 años de edad, la incidencia de valores máximos de transaminasas (ALAT o ASAT) > 8, > 5 y > 3 veces el LSN fue del 1,3 %, 2,7 % y 8,0 %, respectivamente. Ningún paciente tratado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor presentó un aumento de las transaminasas > 3 veces el LSN asociado a una bilirrubina total elevada > 2 veces el LSN ni interrumpió el tratamiento debido a los aumentos de las transaminasas (ver sección 4.4).

 

Erupción

 

Durante el estudio 445-111 en pacientes de 2 a menos de 6 años de edad, 15 (20,0 %) sujetos presentaron al menos 1 acontecimiento de erupción, 4 (9,8 %) mujeres y 11 (32,4 %) varones.

 

Opacidad lenticular

 

Un paciente presentó un acontecimiento adverso de opacidad lenticular.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaRAM.es.

 

No existe un antídoto específico para la sobredosis de ivacaftor. El tratamiento de la sobredosis consiste en las medidas de soporte generales que incluyen control de las constantes vitales, pruebas de la función hepática y observación del estado clínico del paciente.

 

Grupo farmacoterapéutico: Otros productos del sistema respiratorio, código ATC: R07AX02

 

Mecanismo de acción

 

Ivacaftor en monoterapia

 

Ivacaftor es un potenciador de la proteína CFTR, es decir, ivacaftor in vitro aumenta la apertura del canal de CFTR para intensificar el transporte de cloruro en las mutaciones de apertura del canal especificadas (indicadas en la sección 4.1) con una probabilidad reducida de apertura del canal en comparación con CFTR normal. Asimismo, ivacaftor potenció la probabilidad de apertura del canal de R117H del gen CFTR, que tiene tanto una probabilidad baja de apertura del canal como una amplitud reducida de corriente del canal (conductancia). La mutación G970R causa un defecto de empalme (splicing defect) que da lugar a un nivel bajo o nulo de proteína CFTR en la superficie celular, lo que puede explicar los resultados observados en los sujetos con esta mutación en el estudio 770-111 (ver Efectos farmacodinámicos y Eficacia clínica y seguridad).

 

Las respuestas in vitro observadas en los experimentos de fijación de membranas de un solo canal utilizando membranas de células de roedores que expresaban las formas de CFTR mutantes no corresponden a la respuesta farmacodinámica in vivo (p. ej., cloruro en el sudor) o al beneficio clínico. No se ha elucidado por completo el mecanismo exacto que lleva a ivacaftor a potenciar la actividad de apertura de formas normales de CFTR y algunas formas de CFTR mutantes en este sistema.

 

 

Efectos farmacodinámicos

 

Ivacaftor en monoterapia

 

En los estudios 770-102 y 770-103 en pacientes con la mutación G551D en un alelo del gen CFTR, ivacaftor dio lugar a disminuciones rápidas (15 días), sustanciales (el cambio medio en cloruro en el sudor desde el valor basal hasta la semana 24 fue de -48 mmol/l \[IC 95 %: -51, -45] y de -54 mmol/l \[IC 95 %: -62, -47], respectivamente) y sostenidas (hasta 48 semanas) en la concentración de cloruro en el sudor.

 

En la parte 1 del estudio 770-111 en pacientes con una mutación de apertura del canal no G551D en el gen CFTR, el tratamiento con ivacaftor dio lugar a un cambio medio rápido (15 días) e importante desde el valor basal en el cloruro en el sudor de -49 mmol/L (IC 95 %: -57, -41) durante las 8 semanas de tratamiento. Sin embargo, en los pacientes con la mutación G970R en el gen CFTR, el cambio absoluto medio (DE) del cloruro en el sudor en la semana 8 fue de -6,25 (6,55) mmol/l. En la parte 2 del estudio se observaron resultados similares a los de la parte 1. En la visita de seguimiento a las 4 semanas (4 semanas después de finalizar la administración de ivacaftor), los valores medios del cloruro en el sudor para cada grupo presentaron una tendencia hacia los niveles pretratamiento.

 

En el estudio 770-110 en pacientes a partir de 6 años de edad con FQ con mutación R117H en el gen CFTR, la diferencia entre tratamientos en el cambio medio del cloruro en el sudor desde el valor basal hasta las 24 semanas de tratamiento fue de -24 mmol/l (IC 95 %: -28, -20). En los análisis de subgrupos por edad, la diferencia entre tratamientos fue de -21,87 mmol/l (IC 95 %: -26,46, -17,28) en pacientes a partir de 18 años de edad y de -27,63 mmol/l (IC 95 %: -37,16, -18,10) en los pacientes de 6 a 11 años. Dos pacientes de 12 a 17 años fueron incluidos en este estudio.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Ivacaftor en monoterapia

 

Estudios 770-102 y 770-103: estudios en pacientes con FQ con mutaciones de apertura del canal G551D

 

Se ha evaluado la eficacia de ivacaftor en dos estudios de fase 3, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, multicéntricos, de pacientes clínicamente estables con FQ que presentaban la mutación G551D en el gen CFTR en al menos un alelo y tenían un VEF1 ≥ 40 % del valor predicho.

 

Los pacientes de ambos estudios fueron aleatorizados 1:1 a recibir 150 mg de ivacaftor o placebo cada 12 horas con alimentos grasos durante 48 semanas, además de los tratamientos prescritos para FQ (p. ej., tobramicina, dornasa alfa). No estaba permitido el uso de cloruro de sodio hipertónico inhalado.

 

El estudio 770-102 evaluó a 161 pacientes a partir de 12 años de edad; 122 (75,8 %) pacientes presentaban la mutación F508del en el segundo alelo. Al inicio del estudio, los pacientes del grupo placebo utilizaron algunos medicamentos a una frecuencia mayor que los del grupo de ivacaftor. Estos medicamentos incluyeron dornasa alfa (73,1 % frente a 65,1 %), salbutamol (53,8 % frente a 42,2 %), tobramicina (44,9 % frente a 33,7 %) y salmeterol/fluticasona (41,0 % frente a 27,7 %). En la línea base, el valor medio predicho de VEF1 era del 63,6 % (intervalo: 31,6 % a 98,2 %) y la edad media era de 26 años (intervalo: 12 a 53 años).

 

El estudio 770-103 evaluó a 52 pacientes de 6 a 11 años en el momento de la selección; el peso corporal medio (DE) era de 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8 %) pacientes presentaban la mutación F508del en el segundo alelo. En la línea base, el valor medio predicho de VEF1 era del 84,2 % (intervalo: 44,0 % a 133,8 %) y la edad media era de 9 años (intervalo: 6 a 12 años);8 (30,8 %) pacientes del grupo de placebo y 4 (15,4 %) pacientes del grupo de ivacaftor tenían un VEF1 inferior al 70 % del predicho en la línea base.

 

La variable primaria de eficacia en ambos estudios fue el cambio absoluto medio desde el valor basal en el porcentaje predicho VEF1 hasta la semana 24 de tratamiento.

 

La diferencia del tratamiento entre ivacaftor y placebo para el cambio absoluto medio (IC del 95 %) en el porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal hasta la semana 24 fue de 10,6 puntos porcentuales (8,6; 12,6) en el estudio 770-102 y de 12,5 puntos porcentuales (6,6; 18,3) en el estudio 770-103. La diferencia del tratamiento entre ivacaftor y placebo para el cambio relativo medio (IC del 95 %) en el porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal hasta la semana 24fue del 17,1 % (13,9; 20,2) en el estudio 770-102 y del 15,8 (8,4; 23,2) en el estudio 770-103. El cambio medio desde el valor basal hasta la semana 24 en VEF1 (l) fue de 0,37 l en el grupo de ivacaftor y de 0,01 l en el grupo de placebo en el estudio 770-102 y de 0,30 l en el grupo de ivacaftor y de 0,07 l en el grupo de placebo en el estudio 770-103. En ambos estudios, las mejorías en VEF1 fueron de inicio rápido (día 15) y duraron hasta la semana 48.

 

La diferencia del tratamiento entre ivacaftor y placebo para el cambio absoluto medio (IC del 95%) en el porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal hasta la semana 24 en pacientes de 12 a 17 años fue de 11,9 puntos porcentuales (5,9; 17,9) en el estudio 770-102. La diferencia del tratamiento entre ivacaftor y placebo para el cambio absoluto medio (IC del 95%) en el porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal hasta la semana 24 en pacientes con un valor basal de VEF1 predicho superior al 90 % fue de 6,9 puntos porcentuales (-3,8; 17,6) en el estudio 770-103.

 

Los resultados correspondientes a las variables secundarias clínicamente relevantes se muestran en la Tabla 6.

 

Tabla 6: Efecto de ivacaftor en otras variables de eficacia en los estudios 770-102 y 770-103

Variable	Estudio 770-102		Estudio 770-103
	Diferencia del tratamientoa (IC del 95%)	Valor p	Diferencia del tratamientoa (IC del 95%)	Valor p
Cambio absoluto medio desde el valor basal en la puntuación del dominio respiratorio del CFQ‑R? (puntos)?
Hasta la semana 24	8,1	< 0,0001	6,1	0,1092
	(4,7; 11,4)		(-1,4; 13,5)
Hasta la semana 48	8,6	< 0,0001	5,1	0,1354
	(5,3; 11,9)		(-1,6; 11,8)
Riesgo relativo de exacerbación pulmonar
Hasta la semana 24	0,40d	0,0016	NA	NA
Hasta la semana 48	0,46d	0,0012	NA	NA
Cambio absoluto medio desde el valor basal en el peso corporal (kg)
En la semana 24	2,8	< 0,0001	1,9	0,0004
	(1,8; 3,7)		(0,9; 2,9)
En la semana 48	2,7	0,0001	2,8	0,0002
	(1,3; 4,1)		(1,3; 4,2)
Cambio absoluto medio desde el valor basal en el IMC (kg/m²)
En la semana 24	0,94	< 0,0001	0,81	0,0008
	(0,62; 1,26)		(0,34; 1,28)
En la semana 48	0,93	< 0,0001	1,09	0,0003
	(0,48; 1,38)		(0,51; 1,67)
Cambio medio desde el valor basal en puntuaciones Z
Puntuaciones z del peso por edad en la semana 48?	0,33	0,0260	0,39	< 0,0001
	(0,04; 0,62)		(0,24; 0,53)
Puntuación z del IMC por edad en la semana 48	0,33	0,0490	0,45	< 0,0001
	(0,002; 0,65)		(0,26; 0 65)

IC: intervalo de confianza; NA: no analizado debido a la baja incidencia de acontecimientos.

?     Diferencia del tratamiento = efecto de ivacaftor − efecto de placebo.

?     CFQ‑R: El cuestionario revisado de la calidad de vida para fibrosis quística es una determinación de la calidad de vida relacionada con la salud, específica a la enfermedad, para la FQ.

?    Los datos del estudio 770‑102 fueron agrupados a partir del CFQ‑R para adultos/adolescentes y del CFQ‑R para niños de 12 a 13 años; los datos del estudio 770‑103 se obtuvieron a partir del CFQ‑R para niños de 6 a 11 años.

?      Proporción de riesgo del tiempo hasta la primera exacerbación pulmonar.

?       En sujetos menores de 20 años (gráficos de crecimiento CDC).

 

Estudio 770-111: estudio en pacientes con FQ con mutaciones de apertura del canal no G551D

 

El estudio 770-111 fue un estudio de fase 3, en dos partes, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y cruzado (parte 1) seguido de un periodo de extensión abierta de 16 semanas de duración (parte 2) para evaluar la eficacia y seguridad de ivacaftor en pacientes con FQ a partir de 6 años de edad con una mutación G970R o una mutación de apertura del canal no G551D en el gen CFTR (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P o G1349D).

 

En la parte 1, los pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir 150 mg de ivacaftor o placebo cada 12 horas con alimentos que contenían grasas durante 8 semanas además de los tratamientos prescritos que recibían para la FQ, y después pasaron al otro tratamiento durante las siguientes 8 semanas después de un periodo de lavado de 4 a 8 semanas. No se permitió el uso de solución salina hipertónica inhalada. En la parte 2, todos los pacientes recibieron ivacaftor de la forma indicada en la parte 1 durante 16 semanas adicionales. La duración del tratamiento continuado con ivacaftor fue de 24 semanas para los pacientes aleatorizados a la secuencia de tratamiento placebo/ivacaftor de la parte 1 y de 16 semanas para los pacientes aleatorizados a la secuencia de tratamiento ivacaftor/placebo en la parte 1.

 

Se incluyó en el estudio a 39 pacientes (edad media: 23 años) con un porcentaje predicho medio de VEF1 basal ≥ 40 % (porcentaje predicho medio de VEF1 del 78 % [intervalo 43 % al 119 %]). Un 62 % (24/39) de los pacientes eran portadores de la mutación F508del del gen CFTR en el segundo alelo. Un total de 36 pacientes pasaron a la parte 2 (18 por secuencia de tratamiento).

 

En la parte 1 del estudio 770-111, el porcentaje predicho medio de VEF1 basal en los pacientes tratados con placebo fue del 79,3 % mientras que en los pacientes tratados con ivacaftor este valor fue del 76,4. El valor posbasal global medio fue del 76,0 % y del 83,7 %, respectivamente. El cambio absoluto medio desde el valor basal hasta la semana 8 en el porcentaje predicho de VEF1 (variable primaria de eficacia) fue del 7,5 % en el periodo de ivacaftor y del -3,2 % en el periodo de placebo. La diferencia del tratamiento observada (IC del 95 %) entre ivacaftor y placebo fue de 10,7 % (7,3; 14,1) (p < 0,0001).

 

El efecto de ivacaftor en la población global del estudio 770-111 (incluidas las variables secundarias del cambio absoluto en el IMC a las 8 semanas de tratamiento y el cambio absoluto en la puntuación del dominio respiratorio del cuestionario CFQ-R durante las 8 semanas del tratamiento) y conforme a la mutación concreta (cambio absoluto en el cloruro en el sudor y en el porcentaje predicho de VEF1 a la semana) se muestra en la Tabla 7. De acuerdo a la respuesta clínica (porcentaje predicho de VEF1) y a la respuesta farmacodinámicas (cloruro en el sudor) a ivacaftor, no se pudo establecer la eficacia en los pacientes con la mutación G970R.

 

Tabla 7: Efecto de ivacaftor para las variables de eficacia en la población global y para las mutaciones específicas en el gen CFTR

Cambio absoluto en el porcentaje de predicho de VEF1		IMC (kg/m2)		Puntuación (puntos) en el CFQ-R dominio respiratorio
hasta la semana 8		a la semana 8		hasta la semana 8
Todos los pacientes (N = 39) Los resultados se muestran como cambio medio (IC del 95 %) desde el valor basal de los pacientes tratados con ivacaftor frente a placebo:
10,7 (7,3; 14,1)		0,66 (0,34; 0,99)		9,6 (4,5; 14,7)
Pacientes agrupados conforme a los tipos de mutación (n) Los resultados se muestran como el cambio medio (mínimo y máximo) desde el valor basal de los pacientes tratados con ivacaftor a la semana 8*
Mutación (n)	Cambio absoluto en cloruro en el sudor (mmol/l)		Cambio absoluto en el porcentaje predicho de VEF1 (puntos porcentuales)
	a la semana 8		a la semana 8
G1244E (5) G1349D (2) G178R (5) G551S (2) G970R# (4) S1251N (8) S1255P (2) S549N (6) S549R (4)	-55 (-75; -34) -80 (-82; -79) -53 (-65; -35) -68† -6 (-16; -2) -54 (-84; -7) -78 (-82; -74) -74 (-93; -53) -61†† (-71; -54)		8 (-1; 18) 20 (3; 36) 8 (-1; 18) 3† 3 (-1; 5) 9 (-20; 21) 3 (-1; 8) 11 (-2; 20) 5 (-3; 13)

* No se realizaron análisis estadísticos debido al pequeño número de mutaciones concretas.

† Refleja los resultados de un paciente con la mutación G551S con datos en el punto temporal de las 8 semanas.

†† n = 3 para el análisis del cambio absoluto en el cloruro en el sudor.

# Causa un defecto de empalme que da lugar a un nivel bajo o nulo de proteína CFTR en la superficie celular.

 

En la parte 2 del estudio 770-111, el cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 tras 16 semanas (pacientes aleatorizados a la secuencia de tratamiento ivacaftor/placebo en la parte 1) de tratamiento continuo con ivacaftor fue del 10,4 % (13,2 %). En la visita de seguimiento, 4 semanas después de finalizar la administración de ivacaftor, el cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 desde la semana 16 de la parte 2 fue del -5,9 % (9,4 %). En los pacientes aleatorizados a la secuencia de tratamiento placebo/ivacaftor en la parte 1, se observó un cambio medio (DE) adicional del 3,3 % (9,3 %) en el porcentaje predicho de VEF1 tras las 16 semanas adicionales de tratamiento con ivacaftor. En la visita de seguimiento, 4 semanas después de finalizar la administración de ivacaftor, el cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 desde la semana 16 de la parte 2 fue de -7,4 % (5,5 %).

 

Estudio 770-104: estudio en pacientes con FQ con la mutación F508del en el gen CFTR

 

El estudio 770-104 (parte A) fue un estudio de fase 2, de grupos paralelos, controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado 4:1, de 16 semanas de duración, en el que se administró ivacaftor (150 mg cada 12 horas) a 140 pacientes con FQ a partir de 12 años de edad que eran homocigóticos para la mutación F508del del gen CFTR y con un VEF1 ≥ 40 % del predicho.

 

El cambio absoluto medio desde el valor basal hasta la semana 16 en el porcentaje de VEF1 (variable primaria de eficacia) fue de 1,5 puntos porcentuales en el grupo de ivacaftor y de -0,2 puntos porcentuales en el grupo de placebo. La diferencia del tratamiento estimada para ivacaftor frente a placebo fue de 1,7 puntos porcentuales (IC del 95 %: -0,6; 4,1), esta diferencia no fue estadísticamente significativa (p = 0,15).

 

Estudio 770-105: estudio de extensión abierto

 

En el estudio 770-105, los pacientes que completaron el tratamiento en los estudios 770-102 y 770-103 con placebo pasaron al tratamiento con ivacaftor mientras que los pacientes tratados con ivacaftor continuaron recibiéndolo durante un periodo mínimo de 96 semanas, es decir, la duración del tratamiento con ivacaftor fue de 96 semanas como mínimo para los pacientes del grupo de placebo/ivacaftor y de 144 semanas como mínimo para los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor.

 

Ciento cuarenta y cuatro (144) pacientes del estudio 770-102 pasaron al estudio 770-105, 67 del grupo de placebo/ivacaftor y 77 del grupo de ivacaftor/ivacaftor. Cuarenta y ocho (48) pacientes del estudio 770-102 pasaron al estudio 770-105, 22 del grupo de placebo/ivacaftor y 26 del grupo de ivacaftor/ivacaftor.

 

La Tabla 8 muestra los resultados del cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 para ambos grupos de pacientes. Para los pacientes del grupo de placebo/ivacaftor el porcentaje predicho de VEF1 basal es el del estudio 770-105, mientras que para los pacientes del grupo ivacaftor/ivacaftor el valor basal es el de los estudios 770-102 y 770-103.

 

Tabla 8: Efecto de ivacaftor en el porcentaje predicho de VEF1 en el estudio 770-105

Estudio original y grupo de tratamiento	Duración del tratamiento con ivacaftor (semanas)	Cambio absoluto en el porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal (puntos porcentuales)
		N	Media (DE)
Estudio 770-102
Ivacaftor	48*	77	9,4 (8,3)
	144	72	9,4 (10,8)
Placebo	0+	67	-1,2 (7,8) †
	96	55	9,5 (11,2)
Estudio 770-103
Ivacaftor	48*	26	10,2 (15,7)
	144	25	10,3 (12,4)
Placebo	0*	22	† -0,6 (10,1)
	96	21	10,5 (11,5)

* El tratamiento se administró durante el estudio de fase 3, doble ciego, controlado y de 48 semanas de duración.

† Cambio desde el valor basal del estudio previo después de 48 semanas de tratamiento con placebo.

 

Cuando se compara el cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal del estudio 770-105 para los pacientes del grupo ivacaftor/ivacaftor (n = 72) que pasaron del estudio 770-102, el cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 fue del 0,0 % (9,05), mientras que para los pacientes del grupo ivacaftor/ivacaftor (n = 25) procedentes del estudio 770-103 fue del 0,6 % (9,1). Esto indica que los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor mantenían la mejoría observada en la semana 48 del estudio inicial (día 0 hasta la semana 48) en el porcentaje predicho de VEF1 hasta la semana 144. No hubo ninguna mejoría adicional en el estudio 770-105 (semana 48 hasta la semana 144).

 

Para los pacientes del grupo de placebo/ivacaftor del estudio 770-102, la tasa anualizada de exacerbaciones pulmonares fue más alta en el estudio inicial cuando los pacientes recibían placebo (1,34 acontecimientos/año) que durante el estudio 770-105 siguiente cuando los pacientes pasaron a recibir ivacaftor (0,48 acontecimientos /año desde el día 1 hasta la semana 48, y 0,67 acontecimientos /año desde la semana 48 hasta la semana 96). Para los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor del estudio 770-102, la tasa anualizada de exacerbaciones pulmonares fue de 0,57 acontecimientos/año desde el día 1 hasta la semana 48 cuando los pacientes recibían ivacaftor. Cuando pasaron al estudio 770-105, la tasa anualizada de exacerbaciones pulmonares fue de 0,91 acontecimientos/año desde el día 1 hasta la semana 48 y de 0,77 acontecimientos /año desde la semana 48 hasta la semana 96.

 

Para los pacientes que pasaron del estudio 770-103, el número de acontecimientos fue, en general, bajo.

 

Estudio 770-110: estudio en pacientes con FQ con una mutación R117H en el gen CFTR

 

En el estudio 770-110 se evaluaron 69 pacientes a partir de 6 años de edad; 53 (76,8 %) pacientes tenían la mutación F508del en el segundo alelo. La variante poli-T de R117H confirmada fue 5T en 38 pacientes y 7T en 16 pacientes. En la línea base, el valor medio predicho de VEF1 era del 73 % (intervalo: 32,5 % a 105,5 %) y la edad media era de 31 años (intervalo: 6 a 68 años). El cambio absoluto medio desde el valor basal hasta la semana 24 en el porcentaje predicho de VEF1 (variable primaria de eficacia) fue de 2,57 puntos porcentuales en el grupo de ivacaftor y de 0,46 puntos porcentuales en el grupo de placebo. La diferencia del tratamiento estimada para ivacaftor frente a placebo fue de 2,1 puntos porcentuales (IC del 95 %: -1,1; 5,4).

 

Se realizó un análisis de subgrupos previamente planificado en pacientes a partir de 18 años de edad (26 pacientes con placebo y 24 pacientes con ivacaftor). El tratamiento con ivacaftor produjo un cambio absoluto medio en el porcentaje predicho de VEF1 hasta la semana 24 de 4,5 puntos porcentuales en el grupo de ivacaftor frente a −0,46 puntos porcentuales en el grupo de placebo. La diferencia del tratamiento estimada para ivacaftor frente a placebo fue de 5,0 puntos porcentuales (IC del 95 %: 1,1; 8,8).

 

En un análisis de subgrupos en pacientes con una variante genética R117H-5T confirmada, la diferencia en el cambio absoluto medio desde el valor basal hasta la semana 24 en el porcentaje predicho de VEF1 entre el grupo de ivacaftor y placebo fue del 5,3 % (IC del 95 %: 1,3; 9,3). En los pacientes con una variante genética R117H-7T confirmada, la diferencia del tratamiento entre el grupo de ivacaftor y placebo fue de 0,2 % (IC del 95 %: −8,1; 8,5).

 

Para las variables secundarias de eficacia, no se observaron diferencias del tratamiento para ivacaftor frente a placebo en el cambio absoluto desde el valor basal en el IMC en la semana 24 ni en el tiempo hasta la primera exacerbación pulmonar. Se observaron diferencias del tratamiento en el cambio absoluto en la puntuación del dominio respiratorio del cuestionario CFQ-R hasta la semana 24 (la diferencia del tratamiento para ivacaftor frente a placebo fue de 8,4 puntos [IC del 95 %: 2,2; 14,6]) y en el cambio medio desde el valor basal del cloruro en el sudor (ver Efectos farmacodinámicos).

 

La farmacocinética de ivacaftor es similar entre los voluntarios adultos sanos y los pacientes con FQ.

 

Después de la administración oral de una dosis única de 150 mg a voluntarios sanos con el estómago lleno, la media (± DE) para el AUC y la Cmax fue de 10,60 (5,26) µg·h/ml y de 0,768 (0,233) µg/ml, respectivamente. Después de la administración cada 12 horas, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de ivacaftor se alcanzaron a los 3 a 5 días, con una tasa de acumulación que osciló entre 2,2 y 2,9.

 

Absorción

 

Después de la administración oral de dosis múltiples de ivacaftor, la exposición a ivacaftor aumentó por lo general con la dosis, de 25 mg cada 12 horas a 450 mg cada 12 horas. Cuando se administró con alimentos con contenido graso, la exposición a ivacaftor aumentó aproximadamente de 2,5 a 4 veces. Por lo tanto, ivacaftor se debe administrar con alimentos que contengan grasas. La mediana (rango) de tmax es aproximadamente de 4,0 (3,0; 6,0) horas con el estómago lleno

 

El granulado de ivacaftor (2 sobres de 75 mg) presentó una biodisponibilidad similar a la de los comprimidos de 150 mg cuando se administraron con alimentos que contenían grasas a sujetos adultos sanos. El cociente (IC del 90 %) de las medias geométrica de mínimos cuadrados del granulado en relación con los comprimidos fue de 0,951 (0,839; 1,08) para el AUC0–∞ y de 0,918 (0,750; 1,12) para la Cmax. El efecto de los alimentos en la absorción de ivacaftor es similar en las dos formulaciones, es decir, comprimidos y granulado.

 

Distribución

 

Aproximadamente el 99 % de ivacaftor se fija a las proteínas plasmáticas, principalmente a la alfa-1 glucoproteína ácida y a la albúmina. Ivacaftor no se fija a los eritrocitos humanos. Después de la administración oral de 150 mg de ivacaftor cada 12 horas durante 7 días a voluntarios sanos con el estómago lleno, el volumen de distribución aparente medio (± DE) fue de 353 l (122).

 

Biotransformación

 

Ivacaftor se metaboliza extensamente en humanos. Los datos in vitro e in vivo indican que ivacaftor se metaboliza principalmente por CYP3A. El M1 y el M6 son los dos metabolitos principales de ivacaftor en humanos. El M1 tiene aproximadamente un sexto de la potencia de ivacaftor y se considera farmacológicamente activo. El M6 tiene menos de una cincuentava parte de la potencia de ivacaftor y no se considera farmacológicamente activo.

 

El efecto del genotipo heterocigótico de CYP3A4*22 en la exposición a ivacaftor, es coherente con el efecto de la administración junto con un inhibidor débil de CYP3A4, lo que no tiene relevancia clínica. No se considera necesario ajustar la dosis de ivacaftor. Se espera que el efecto en los pacientes con genotipo homocigótico de CYP3A4*22 sea más intenso. Sin embargo, no se dispone de datos para dichos pacientes.

 

Eliminación

 

Tras la administración oral en voluntarios sanos, la mayor parte de ivacaftor (87,8 %) fue eliminada en las heces después de la conversión metabólica. Los metabolitos principales M1 y M6 representaron aproximadamente el 65 % de la dosis total eliminada con un 22 % en forma de M1 y un 43 % en forma de M6. La excreción urinaria de ivacaftor como el compuesto original sin alterar fue insignificante. La semivida terminal aparente fue aproximadamente de 12 horas tras una única dosis con el estómago lleno. El aclaramiento aparente (CL/F) de ivacaftor fue similar en los sujetos sanos y en los pacientes con FQ. El CL/F medio (± DE) tras una dosis única de 150 mg fue de 17,3 (8,4) l/h en sujetos sanos.

 

Linealidad / No linealidad

 

La farmacocinética de ivacaftor es en general lineal con respecto al tiempo o al intervalo de dosis de 25 mg a 250 mg.

 

Poblaciones especiales

 

Insuficiencia hepática

 

Tras una sola dosis de 150 mg de ivacaftor, los sujetos adultos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B, puntuación 7 a 9) presentaron una Cmax de ivacaftor similar (media [± DE] de 0,735 [0,331] µg/ml), pero el AUC0–∞ de ivacaftor aumentó aproximadamente el doble (media [± DE] de 16,80 [6,14] µg·h/ml) en comparación con los sujetos sanos emparejados conforme a los datos demográficos. Las simulaciones para predecir la exposición en estado estacionario a ivacaftor mostraron que al reducir la dosis de 150 mg cada 12 horas a 150 mg una vez al día, los adultos con insuficiencia hepática moderada presentarían unos valores de Cmin en estado estacionario similares a los obtenidos con una dosis de 150m cada 12 horas en adultos con insuficiencia hepática.

 

No se ha estudiado el impacto de la insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C, puntuación 10 a 15) en la farmacocinética de ivacaftor. Se desconoce la magnitud del aumento de la exposición en estos pacientes, pero se espera que la exposición sea mayor que la observada en los pacientes con insuficiencia hepática moderada.

 

Para obtener orientación sobre el uso adecuado y la modificación de la dosis, ver la Tabla 3 en la sección 4.2.

 

Insuficiencia renal

 

No se han realizado estudios farmacocinéticos con ivacaftor en pacientes con insuficiencia renal. En un estudio farmacocinético realizado en humanos con ivacaftor en monoterapia, se observó una eliminación mínima de ivacaftor y sus metabolitos en la orina (solo el 6,6 % de la radiactividad total se recuperó en la orina). La excreción urinaria de ivacaftor como el compuesto original sin alterar fue insignificante menos del 0,01 % tras la administración oral de una única dosis de 500 mg).

 

No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Se recomienda precaución cuando se administre ivacaftor a pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina menor o igual a 30 ml/min) o con enfermedad renal terminal (ver las secciones 4.2 y 4.4).

 

Raza

 

En función del análisis de FC poblacional, la raza no tuvo ningún efecto clínicamente significativo en la FC de ivacaftor en pacientes blancos (n = 379) y no blancos (n = 29).

 

Sexo

 

Los parámetros farmacocinéticos de ivacaftor son similares en hombres y mujeres.

 

Pacientes de edad avanzada

 

Los estudios clínicos con ivacaftor no incluyeron un número suficiente de pacientes a partir de 65 años de edad para determinar si los parámetros farmacocinéticos son similares o no a los de los adultos más jóvenes.

 

Población pediátrica

 

En la Tabla 9 se presenta por grupo de edad la exposición a ivacaftor predicha según las concentraciones de ivacaftor observadas en los estudios de fase 2 y 3, determinadas mediante un análisis compartimental

 

Tabla 9: Exposición media (DE) a ivacaftor por grupo de edad

Grupo de edad	Dosis	Cmin, ee (µg/mL)	AUC0-12h, ss (µg·h/mL)
1 mes a menos de 2 meses (≥ 3 kg)?	13,4 mg cada24h	0,300 (0,221)†	5,84 (2,98)†
2 meses a menos de 4 meses (≥ 3 kg)?	13,4 mg cada 12h	0,406 (0,266)†	6,45 (3,43)†
4 meses a menos de 6 meses (≥ 5 kg)?	25 mg cada 12h	0,371 (0,183)	6,48 (2,52)
6 meses a menos de 12 meses (≥5 kg a < 7 kg)‡	25 mg cada 12h	0,336	5,41
6 meses a menos de 12 meses (7 kg a < 14 kg)	50 mg cada 12h	0,508 (0,252)	9,14 (4,20)
12 meses a menos de 24 meses (7 kg a < 14 kg)	50 mg cada 12h	0,440 (0,212)	9,05 (3,05)
12 meses a menos de 24 meses (≥ 14 kg a < 25 kg)	75 mg cada 12h	0.451 (0.125)	9.60 (1.80)
2 a 5 años(< 14 kg)	50 mg cada 12h	0.577 (0.317)	10.50 (4.26)
2 a 5 años (≥ 14 kg a < 25 kg)	75 mg cada 12h	0.629 (0.296)	11.30 (3.82)
6 a 11 años § (≥ 14 kg a < 25 kg)	75 mg cada 12h	0.641 (0.329)	10.76 (4.47)
6 a 11 años § (≥ 25 kg)	150 mg cada 12h	0.958 (0.546)	15.30 (7.34)
12 a 17 años	150 mg cada 12h	0.564 (0.242)	9.24 (3.42)
Adultos (≥ 18 años)	150 mg cada 12h	0.701 (0.317)	10.70 (4.10)

? Los pacientes de 1 mes a menos de 6 meses de edad tenían una edad gestacional ≥ 37 semanas.

† Las exposiciones de 1 mes a menos de 4 meses de edad son predicciones basadas en simulaciones del modelo de FC de base fisiológica que incorpora datos del grupo de edad dado.

‡ Valores basados en los datos de un solo paciente; no se comunicó la desviación estándar.

§ Las exposiciones en los pacientes de 6 a 11 años son predicciones basadas en las simulaciones del modelo FC poblacional utilizando los datos obtenidos para este grupo de edad.

 

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico.

 

Embarazo y fertilidad

 

Ivacaftor se asoció a una disminución ligera del peso de las vesículas seminales, a una disminución del índice de fertilidad global y del número de gestaciones en las hembras apareadas con machos tratados y a reducciones significativas en el número de cuerpos lúteos y lugares de implantación con las consecuentes reducciones en el tamaño medio de las camadas y el número medio de embriones viables por camada en hembras tratadas. La dosis sin efecto adverso observado para hallazgos de fertilidad proporciona un nivel de exposición de aproximadamente 4 veces la exposición sistémica de ivacaftor y de sus metabolitos cuando se administra como ivacaftor en monoterapia en humanos adultos a la dosis máxima recomendada en humanos. Se observó transferencia de ivacaftor  a través de la placenta en ratas y conejas preñadas.

 

Desarrollo perinatal y postnatal

 

Ivacaftor redujo los índices de supervivencia y lactancia y produjo una disminución en los pesos corporales de las crías. La dosis sin efecto adverso observado para viabilidad y crecimiento de las crías proporciona un nivel de exposición de aproximadamente 3 veces la exposición sistémica de ivacaftor y de sus metabolitos cuando se administra como ivacaftor en monoterapia en humanos adultos a la dosis máxima recomendada en humanos.

 

Estudios en animales jóvenes

 

Se observaron cataratas en las ratas jóvenes tratadas desde el día 7 después de nacer hasta el día 35 a niveles de exposición de ivacaftor de 0,22 veces la dosis máxima recomendada en humanos según la exposición sistémica de ivacaftor y de sus metabolitos cuando se administró como ivacaftor en monoterapia. No se ha observado este hallazgo en los fetos de las ratas hembra tratadas con ivacaftor entre los días 7 y 17 de gestación, en las crías de rata expuestas a ivacaftor a través de la ingesta de la leche materna hasta el día 20 después de nacer, en las ratas de 7 semanas ni en los perros de 3,5 a 5 meses tratados con ivacaftor. Se desconoce la posible relevancia de estos hallazgos para los humanos.

 

 

Núcleo del comprimido

Celulosa microcristalina (E460(i))

Lactosa monohidrato

Povidona

Poloxámero

Croscarmelosa sódica (E468)

Laurilsulfato de sodio

Sílice coloidal anhidra (E551)

Estearato de magnesio

 

Recubrimiento del comprimido

 

Poli(alcohol vinílico) parcialmente hidrolizado (E1203)

Carbonato de calcio (E170)

Macrogol (E1521)

Talco (E553b)

Carmín de índigo (E132)

 

No procede.

2 años.

No requiere condiciones especiales de conservación.

Blísteres de PVC/PCTFE/PVC//Alu en una caja que contiene 28 y 56 comprimidos recubiertos con película.

 

Blísteres de   PVC/PCTFE/PVC//Alu en una caja que contiene 28 y 56 comprimidos recubiertos con película en blísteres precortados unidosis.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Teva B.V.

Swensweg 5,

2031GA Haarlem,

Países Bajos.

 

91.591

Septiembre 2026

Mayo 2026

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS): (http://www.aemps.gob.es/)