Fareston 60 mg comprimidos

Cada comprimido contiene toremifeno 60 mg (como citrato)

Excipiente con efecto conocido

Cada comprimido contiene 28,5 mg de lactosa (como monohidrato). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

Comprimido.

Comprimido blanco, redondo, liso, biselado con TO 60 impreso en una cara.

Tratamiento hormonal de primera línea del cáncer de mama metastásico hormono-dependiente en pacientes post-menopáusicas.

Fareston no está recomendado para pacientes con tumores con receptores de estrógenos negativos.

Posología

La dosis recomendada es de 60 mg al día.

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática

El toremifeno debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 5.2).

Población pediátrica

No existe una recomendación de uso específica para Fareston en la población pediátrica.

Forma de administración

Toremifeno se administra por vía oral. Toremifeno puede tomarse con o sin alimentos.

-              La hiperplasia endometrial previa y la insuficiencia hepática severa son contraindicaciones en el tratamiento a largo plazo con toremifeno.

-              Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

-              Se han observado cambios en la electrofisiología cardiaca tras la exposición a toremifeno en forma de prolongación del intervalo QT, tanto en investigaciones preclínicas como en humanos. Por tanto, por motivos de seguridad, toremifeno está contraindicado en pacientes con:

-              Prolongación del intervalo QT documentada, congénita o adquirida.

-              Alteraciones electrolíticas, particularmente en casos de hipocaliemia no corregida.

-              Bradicardia clínicamente relevante

-              Insuficiencia cardiaca, clínicamente relevante, con reducción de la fracción de eyección ventricular izquierda

-              Antecedentes de arritmias sintomáticas.

Toremifeno no debe utilizarse simultáneamente con otros medicamentos que prolonguen el intervalo QT (ver también sección 4.5).

Antes de la administración del tratamiento se deberá realizar un examen ginecológico, examinando atentamente la alteración del endometrio existente previamente. Después se deberá repetir el examen ginecológico al menos una vez al año. Las pacientes con riesgo adicional de cáncer de endometrio, por ejemplo las pacientes que presenten hipertensión o diabetes, con índice de masa corporal elevado (>30) o historia de terapia de sustitución hormonal deberán ser monitorizadas estrechamente (ver también sección 4.8).

Se ha notificado anemia, leucopenia y trombocitopenia. Cuando se utilice Fareston, el recuento de glóbulos rojos, leucocitos y plaquetas debe ser monitorizado.

Durante el uso de toremifeno se han descrito casos de daño hepático, incluyendo enzimas hepáticas elevadas (> 10 veces superior al límite normal), hepatitis e ictericia. La mayor parte de éstos ocurrieron durante los primeros meses de tratamiento. El patrón del daño hepático fue predominantemente hepatocelular.

En general, no deben tratarse con toremifeno pacientes con antecedentes de enfermedad tromboembólica grave (ver también sección 4.8).

En algunos pacientes Fareston ha provocado, de forma dosis-dependiente, la prolongación del intervalo QTc en el electrocardiograma. La siguiente información relativa a la prolongación del QT es de especial importancia (ver Contraindicaciones, sección 4.3).

Se ha realizado un ensayo clínico del QT en 250 pacientes varones, con un diseño de 5 grupos paralelos (con placebo, 400 mg de moxifloxacino, toremifeno 20 mg, 80 mg y 300 mg) para evaluar los efectos de toremifeno en la duración del intervalo QTc. Los resultados de este estudio muestran un claro efecto positivo del toremifeno en el grupo al que se le administró 80 mg, con una prolongación media de 21-26 ms. Este efecto es significativo respecto al grupo tratado con 20 mg, con un intervalo de confianza superior de 10-12 ms, con arreglo a las directrices ICH. Estos resultados indican claramente un importante efecto dosis-dependiente. Como las mujeres tienden a tener un intervalo QTc basal más largo que los hombres, pueden ser más sensibles a los fármacos que prolonguen el Tc. Asimismo las pacientes de edad avanzada pueden ser también más susceptibles a los efectos de los fármacos sobre el intervalo QT.

Fareston debe utilizarse con precaución en pacientes que padezcan actualmente patologías proarrítmicas (especialmente los pacientes de edad avanzada), tales como isquemia miocárdica aguda o prolongación del QT, ya que esto puede conducir a un aumento del riesgo de arritmias ventriculares (incluido Torsade de Pointes) y paro cardíaco (ver también la sección 4.3).

Si durante el tratamiento con Fareston aparecieran signos o síntomas que pudieran relacionarse con una arritmia cardiaca, el tratamiento debe interrumpirse y realizarse un ECG.

No utilizar Fareston si el intervalo QTc es > 500 ms.

Las pacientes con insuficiencia cardíaca no compensada o angina de pecho grave deberán ser monitorizadas estrechamente.

Debido a que puede aparecer hipercalcemia al principio del tratamiento con toremifeno en pacientes con metástasis ósea, estas pacientes deberán ser monitorizadas estrechamente.

No hay datos clínicos disponibles en pacientes con diabetes lábil, en pacientes con mal estado general o en pacientes con insuficiencia cardiaca.

Excipientes

Fareston comprimidos contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deberían tomar este medicamento.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por unidad de dosis, esto es, esencialmente “exento de sodio”.

No puede descartarse un efecto aditivo sobre la prolongación del intervalo QT con Fareston y los medicamentos que prolongan el intervalo QTc que se detallan a continuación. Esto podría conducir a un aumento del riesgo de arritmias ventriculares, incluyendo Torsade de Pointes. Por lo tanto, la administración simultánea de Fareston con cualquiera de los siguientes medicamentos está
contraindicada (ver también sección 4.3):

-              antiarrítmicos de clase IA (por ejemplo, quinidina, hidroquinidina, disopiramida) o

-              antiarrítmicos de clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida),

-              neurolépticos (por ejemplo, fenotiazinas, pimozida, sertindol, haloperidol, sultoprida),

-              determinados agentes antimicrobianos (moxifloxacino, eritromicina IV, pentamidina, antipalúdicos especialmente halofantrina),

-              determinados antihistamínicos (terfenadina, astemizol, mizolastina),

-              otros (cisaprida, vincamina IV, bepridil, difemanil).

Los fármacos que disminuyen la excreción de calcio renal, como los diuréticos tiazídicos, pueden aumentar el riesgo de hipercalcemia.

Los inductores enzimáticos como el fenobarbital, fenitoína y carbamazepina, pueden aumentar la velocidad de metabolismo del toremifeno, reduciendo así su concentración sérica en el estado de equilibrio. En tales casos puede resultar necesario duplicar la dosis diaria.

Existe interacción conocida entre los antiestrógenos y los anticoagulantes warfarínicos, que conduce a un tiempo de hemorragia mucho más elevado. Por tanto, se debe evitar el uso simultáneo del toremifeno con dichos fármacos.

Teóricamente, el metabolismo del toremifeno se ve inhibido por medicamentos que se sabe inhiben el sistema enzimático CYP 3A, que se ha descrito como responsable de sus principales rutas metabólicas. Ejemplos de tales fármacos son imidazoles antifúngicos (ketoconazol), otros agentes antifúngicos (itraconazol, voriconazol, posaconazol), inhibidores de la proteasa (ritonavir, nelfinavir), macrólidos (claritomicina, eritromicina, telitromicina). Debe ser cuidadosamente estudiado el uso concomitante de esos fármacos con toremifeno.

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización de Fareston en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos.

Fareston no debe utilizarse durante el embarazo.

Lactancia

En ratas, se observó una disminución en la ganancia de peso corporal en las crías durante la lactancia.

Fareston no debe utilizarse durante la lactancia.

Fertilidad

Fareston está recomendado en pacientes post-menopáusicas.

La influencia de toremifeno sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.

Las reacciones adversas más frecuentes son sofocos, sudoración, sangrado uterino, leucorrea, fatiga, náuseas, erupción, picor, mareo y depresión. Las reacciones son generalmente leves y en su mayoría debidas a la acción hormonal del toremifeno.

Las frecuencias de las reacciones adversas se clasifican de la siguiente forma:

Muy frecuentes (≥ 1/10),

Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10),

Poco frecuentes (≥ 1/1.000 a  < 1/100),

Raras (≥ 1/10.000 a  < 1/1.000),

Muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Los acontecimientos tromboembólicos incluyen trombosis venosa profunda, tromboflebitis y embolismo pulmonar (ver también sección 4.4).

El tratamiento con toremifeno se ha asociado con cambios en los niveles de enzimas hepáticas

(aumentos de las transaminasas) y en muy raras ocasiones con alteraciones más graves de la función hepática (ictericia).

Se han notificado algunos casos de hipercalcemia en pacientes con metástasis ósea al principio del tratamiento con toremifeno.

Durante el tratamiento puede aparecer hipertrofia endometrial, debido al efecto parcialmente

estrogénico del toremifeno. Existe el riesgo de aumento de cambios en el endometrio incluyendo hiperplasia, pólipos y cáncer. Esto puede ser debido al mecanismo subyacente de estimulación estrógenica (ver también sección 4.4).

Fareston incrementa el intervalo QT de forma dosis-dependiente (ver también sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V

En estudios realizados en voluntarios sanos, se observaron vértigos, cefalea y mareos con dosis diarias de 680 mg. En caso de sobredosis debe tenerse en cuenta la capacidad potencial de Fareston para prolongar el intervalo QT de forma dosis-dependiente. No existen antídotos específicos, por lo que el tratamiento es sintomático.

Grupo farmacoterapéutico: Terapia endocrina, Antiestrógenos, código ATC: L02BA02

El toremifeno es un derivado no esteroideo del trifeniletileno. Como otros miembros de esta clase, como tamoxifeno y clomifeno, el toremifeno aparece ligado a receptores estrógenos y puede ejercer actividad estrogénica, antiestrogénica o ambas a la vez, dependiendo de la duración del tratamiento, especie animal, género, órgano afectado y variable seleccionada. Sin embargo y en general, los derivados no esteroideos del trifeniletileno son predominantemente antiestrogénicos en ratas y en el hombre, y estrogénicos en ratones.

En pacientes post-menopáusicas con cáncer de mama, el tratamiento con toremifeno se ha asociado con reducciones moderadas tanto en el colesterol sérico total como en las lipoproteínas de baja densidad (LDL).

El toremifeno se une específicamente a los receptores de estrógenos, en competencia con el estradiol, e inhibe la estimulación inducida por los estrógenos de la síntesis del DNA y la replicación celular. En algunos cánceres experimentales y/o utilizando dosis elevadas, el toremifeno presenta efectos antitumorales que no son estrógeno-dependientes.

El efecto antitumoral del toremifeno en el cáncer de mama se debe principalmente a su efecto antiestrogénico, aunque otros mecanismos (cambios en la expresión de los oncogenes, secreción del factor de crecimiento, inducción de apoptosis e influencia en la cinética del ciclo celular) pueden estar también involucrados en el efecto antitumoral.

Absorción

El toremifeno se absorbe rápidamente tras la administración oral. Las concentraciones máximas séricas se obtienen a las 3 horas (intervalo 2-5). La ingestión de alimentos no afecta a la extensión de la absorción pero puede retrasar las concentraciones pico en 1,5 - 2 horas. Los cambios debidos a la ingestión de alimento no son clínicamente significativos.

Distribución

La curva de concentración sérica puede describirse mediante una ecuación biexponencial. La semivida de la primera fase (distribución) es de 4 horas (intervalo 2-12), y de la segunda fase (eliminación) es 5 días (intervalo 2-10). Los parámetros de disposición basal (CL y V) no pudieron estimarse debido a la ausencia de un estudio intravenoso. El toremifeno se une ampliamente (> 99,5%) a las proteínas séricas, sobre todo a la albúmina. A dosis diarias entre 11 y 680 mg por vía oral, el toremifeno tiene una cinética sérica lineal. La concentración media de toremifeno en el estado de equilibrio es de 0,9 ?g/ml (intervalo 0,6-1,3) a la dosis recomendada de 60 mg diarios.a la dosis recomendada de 60 mg diarios.

Biotransformación

El toremifeno se metaboliza ampliamente. El principal metabolito sérico en el hombre es el N- demetiltoremifeno, con una semivida media de 11 días (intervalo 4-20). Su concentración en el estado de equilibrio es aproximadamente el doble que la del compuesto madre. Tiene una actividad antiestrogénica similar, pero una actividad antitumorígena más débil que la del compuesto madre.

Se une a las proteínas plasmáticas incluso en mayor medida que el toremifeno, siendo la fracción de la proteína ligada > 99,9%. Se han detectado tres metabolitos menos importantes en el suero humano: (deaminohidroxi) toremifeno, 4-hidroxitoremifeno y N,N-didemetiltoremifeno. Aunque teóricamente pueden tener importantes efectos hormonales, su concentración durante el tratamiento con toremifeno es demasiado baja para que se les pueda atribuir importancia biológica.

Eliminación

El toremifeno se elimina principalmente a través de las heces, en forma de metabolitos. Es de esperar circulación enterohepática. Alrededor del 10% de la dosis suministrada se elimina a través de la orina, en forma de metabolitos. Debido a esta lenta eliminación, se obtienen concentraciones en el estado de equilibrio en suero en unas 4 a 6 semanas.

Características en los pacientes

A la dosis diaria recomendada de 60 mg, no existe correlación positiva entre la eficacia antitumoral clínica y las concentraciones séricas.

No existe información sobre metabolismo polimórfico. El complejo enzimático del que se sabe responsable del metabolismo del toremifeno en humanos, es la oxidasa con función hepática mixta dependiente del citocromo P450. En la principal ruta metabólica, la N-desmetilación, interviene como mediador principal el sistema CYP 3A.

La farmacocinética de toremifeno se investigó en un estudio abierto con cuatro grupos paralelos de diez sujetos: sujetos normales, pacientes con alteración (media AST 57 U/l - media ALT 76 U/l -media gamma GT 329 U/l) o función hepática activada (media AST 25 U/l - media ALT 30 U/l -media gamma GT 91 U/l - pacientes tratados con antiepilépticos) y pacientes con función renal alterada (creatinina: 176 ?mol/l). En este estudio, la cinética de toremifeno en pacientes con función renal deteriorada no estaba significativamente alterada en comparación con sujetos normales. La eliminación de toremifeno y sus metabolitos estaba significativamente incrementada en pacientes con función hepática activada y disminuida en pacientes con función hepática deteriorada.

La toxicidad aguda del toremifeno es baja, siendo la DL-50 en ratas y ratones de más de 2.000 mg/kg. En estudios de toxicidad repetida, la causa de la muerte en ratas ha sido la dilatación gástrica. En estudios de toxicidad aguda y crónica, la mayoría de los resultados tienen que ver con los efectos hormonales del toremifeno. Los otros hallazgos no son toxicológicamente significativos. Toremifeno no ha mostrado genotoxicidad, ni ha resultado carcinogénico en ratas. En ratones, los estrógenos inducen tumores ováricos y testiculares, así como hiperostosis y osteosarcomas. El toremifeno tiene un efecto similar al estrogénico en determinadas especies, como el ratón, dando origen a tumores similares. Estos resultados se consideran de escasa relevancia para la seguridad en el hombre, donde el toremifeno actúa principalmente como un antiestrógeno.

Estudios no clínicos in vitro e in vivo han evidenciado la capacidad potencial del toremifeno y de su metabolito para prolongar la repolarización cardíaca, lo cual puede atribuirse al bloqueo de los canales hERG.

In vivo, una alta concentración plasmática en monos causó un 24% de prolongación QTc, lo que está en consonancia con los resultados de QTc en humanos.

También es destacable que la Cmax observada en monos (1800 ng/ml) es el doble en comparación a la Cmax media observada en humanos a una dosis diaria de 60 mg.

Estudios sobre la acción potencial en corazón aislado de conejo, han mostrado que toremifeno induce cambios electrofisiológicos cardíacos, que comienzan a desarrollarse a concentraciones aproximadamente 10 veces superiores a la concentración terapéutica plasmática libre calculada en humanos.

Almidón de maíz

Lactosa monohidrato

Povidona

Glicolato sódico de almidón

Estearato magnésico

Celulosa, microcristalina

Sílice, coloidal anhidra

No procede.

3 años.

No requiere condiciones especiales de conservación.

Blister de PVC verde y aluminio, en estuche de cartón.

Envases: 30 y 100 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finlandia

EU/1/96/004/001

EU/1/96/004/002

Fecha de la primera autorización: 14/febrero/1996 Fecha de la última renovación: 02/febrero/2006

La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.