CRIXIVAN 400 mg cápsulas duras.

Cada cápsula dura contiene sulfato de indinavir, que equivale a 400 mg de indinavir.

Excipiente con efecto conocido

Cada cápsula de 400 mg contiene 149,6 mg de lactosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Cápsula dura.

Las cápsulas duras son de color blanco opaco y presentan el código “CRIXIVANTM 400 mg” con una impresión en tinta verde.

CRIXIVAN está indicado, en combinación con antirretrovirales análogos de nucleósidos, para el tratamiento de adultos infectados por el VIH-1.

CRIXIVAN se debe prescribir por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH. En base a los datos farmacodinámicos actuales, indinavir se debe usar en combinación con otros agentes antirretrovirales. Cuando indinavir se administra en monoterapia los virus resistentes aparecen rápidamente (ver sección 5.1).

Posología

La dosis recomendada de indinavir es de 800 mg por vía oral cada 8 horas.

Datos de estudios publicados sugieren que CRIXIVAN 400 mg en combinación con ritonavir 100 mg, ambos administrados por vía oral dos veces al día, puede ser un régimen posológico alternativo. La sugerencia se basa en datos publicados limitados (ver sección 5.2).

Se debe considerar una reducción de la dosis de indinavir a 600 mg cada 8 horas cuando se administra concomitantemente con itraconazol o ketoconazol (ver sección 4.5).

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

En los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada debida a cirrosis, la dosis de indinavir debe reducirse a 600 mg cada 8 horas. La recomendación se basa en datos farmacocinéticos limitados (ver sección 5.2). No se han estudiado los pacientes con insuficiencia hepática grave; por lo tanto, no pueden realizarse recomendaciones en cuanto a pauta de dosificación (ver sección 4.4).

Insuficiencia renal

No se ha estudiado la seguridad en pacientes con insuficiencia renal; no obstante, menos del 20 % de indinavir se excreta en la orina como medicamento inalterado o metabolitos (ver sección 4.4).

Población pediátrica

No ha sido establecida la seguridad y eficacia de CRIXIVAN en niños menores de 4 años de edad (ver secciones 5.1 y 5.2). En la actualidad los datos disponibles en niños mayores de 4 años se describen en las secciones 4.8, 5.1 y 5.2.

Forma de administración

Las cápsulas duras deben tragarse enteras.

Dado que CRIXIVAN debe tomarse a intervalos de 8 horas, se debe desarrollar un programa de administración adecuado para el paciente. Para lograr una absorción óptima, CRIXIVAN debe administrarse sin alimentos, pero con agua 1 hora antes ó 2 horas después de una comida. Como alternativa, puede administrarse con una comida ligera con escaso contenido graso.

Si lo administramos simultáneamente con ritonavir, CRIXIVAN puedes ser administrado con o sin alimentos.

Para asegurar una hidratación adecuada, se recomienda que los adultos beban como mínimo 1,5 litros de líquido durante el transcurso de 24 horas.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Indinavir, con o sin ritonavir, no debe administrarse concomitantemente con fármacos que tengan un estrecho margen terapéutico y que sean sustratos de CYP3A4. La inhibición de CYP3A4, tanto por CRIXIVAN como por ritonavir, puede dar lugar al aumento de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos, lo cual puede ser causa de reacciones adversas graves o potencialmente mortales (ver sección 4.5).

CRIXIVAN, con o sin ritonavir, no debe administrarse concomitantemente con amiodarona, terfenadina, cisaprida, astemizol, quetiapina, alprazolam, triazolam, midazolam administrado por vía oral (con precaución en pacientes a los que se les administra midazolam por vía parenteral, ver sección 4.5), pimozida, derivados de la ergotamina, simvastatina ni lovastatina (ver sección 4.4).

Está contraindicada la combinación de rifampicina con CRIXIVAN, con o sin dosis bajas de ritonavir concomitante (ver sección 4.5). Está contraindicado el uso concomitante de indinavir con medicamentos a base de plantas que contengan hierba de San Juan (Hypericum perforatum) (ver sección 4.5).

Además, indinavir con ritonavir no debe administrarse con alfuzosina, meperidina, piroxicam, propoxifeno, bepridil, encainida, flecainida, propafenona, quinidina, ácido fusídico, clozapina, clorazepato, diazepam, estazolam y flurazepam.

Indinavir no debe administrarse con ritonavir a pacientes con enfermedad hepática descompensada, ya que ritonavir se metaboliza y elimina principalmente por el hígado (ver sección 4.4).

Cuando CRIXIVAN se use con ritonavir, consulte la ficha técnica o el Resumen de las Características del Producto de ritonavir para obtener información acerca de las contraindicaciones adicionales.

Nefrolitiasis y nefritis tubulointersticial

Se ha producido nefrolitiasis con el tratamiento de indinavir en pacientes adultos con una frecuencia acumulada de 12,4 % (con un rango en los ensayos clínicos individuales de: 4,7 % a 34,4 %). La frecuencia acumulada de acontecimientos de nefrolitiasis se incrementa con el aumento de la exposición a CRIXIVAN; sin embargo, con el tiempo el riesgo se mantiene relativamente constante. En algunos casos, la nefrolitiasis se ha asociado a insuficiencia renal o a insuficiencia renal aguda; en la mayoría de estos casos, tanto la insuficiencia renal como la insuficiencia renal aguda fueron reversibles. Si se producen indicios y síntomas de nefrolitiasis, como dolor en el costado con o sin hematuria (incluida la hematuria microscópica), se puede considerar la interrupción temporal del tratamiento (por ejemplo, 1-3 días) durante el episodio agudo de nefrolitiasis o la retirada de la terapia. La evaluación puede consistir en análisis de orina, creatinina y BUN séricos, y ecografía de la vejiga y los riñones. Se recomienda la hidratación adecuada de todos los pacientes que reciban indinavir (ver secciones 4.2 y 4.8).

El tratamiento médico de los pacientes que han sufrido uno o más episodios de nefrolitiasis debe incluir una hidratación adecuada y puede implicar la interrupción temporal de la terapia (p. ej., de 1 a 3 días) durante el episodio agudo de nefrolitiasis o la retirada de la terapia.

Se han observado casos de nefritis intersticial con calcificación medular y atrofia cortical en pacientes con leucocituria asintomática grave (> 100 células/campo de gran tamaño). En pacientes que tienen un riesgo elevado, debe considerarse el reconocimiento urinario. Si se detecta leucocituria grave persistente, se debe garantizar una evaluación posterior.

Interacciones con otros medicamentos

Indinavir debe usarse con precaución con otros fármacos que sean inductores potentes de la CYP3A4. Su administración concomitante puede provocar una disminución de las concentraciones plasmáticas de indinavir y, como consecuencia, aumentar el riesgo de un tratamiento subóptimo y favorecer la aparición de resistencias (ver sección 4.5).

Si se administran concomitantemente indinavir con ritonavir, puede aumentar la posible interacción. También debe consultarse la sección Interacciones del resumen de las características del producto (RCP) de ritonavir para obtener información sobre posibles interacciones.

Atazanavir, así como indinavir, se asocian con hiperbilirrubinemia indirecta (no conjugada) debido a la inhibición de la UDP-glucuroniltransferasa (UGT). No se han estudiado las combinaciones de atazanavir con o sin ritonavir y Crixivan y no se recomienda la coadministración de estos medicamentos debido al riesgo de empeoramiento de estas reacciones adversas.

No se recomienda el uso concomitante de indinavir con lovastatina o simvastatina debido al aumento del riesgo de miopatía incluyendo rabdomiólisis. En base a un estudio de interacción con lopinavir/ritonavir, no se recomienda la combinación de rosuvastatina e inhibidores de la proteasa. También debe tenerse precaución si indinavir se usa concomitantemente con atorvastatina. Se desconoce la interacción de indinavir o indinavir/ritonavir con pravastatina o fluvastatina (ver sección 4.5).

Se prevé que la coadministración de CRIXIVAN con sildenafilo, tadalafilo y vardenafilo (inhibidores de la PDE5) aumente sustancialmente las concentraciones plasmáticas de estos compuestos, y pueda dar lugar a un aumento de los efectos adversos asociados a los inhibidores de la PDE5, incluyendo hipotensión, alteraciones visuales y priapismo (ver sección 4.5).

Transmisión del VIH

A pesar de que se ha probado que la supresión viral con tratamiento antirretroviral eficaz reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.

Anemia hemolítica aguda

Se han notificado casos de anemia hemolítica aguda, que, en ocasiones, han sido graves y de rápida progresión. Una vez que se confirme el diagnóstico, se deben establecer las medidas apropiadas para el tratamiento de la anemia hemolítica, entre las que puede incluirse la retirada de indinavir.

Peso y parámetros metabólicos

Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guías de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

Hepatopatía

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de indinavir en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes importantes. Los pacientes con hepatitis B o C crónica y tratados con tratamiento antirretroviral combinado tienen un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En caso de tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B o C, consulte también la información importante del producto para estos medicamentos.

Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen con mayor frecuencia anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deben ser vigilados de acuerdo con la práctica estándar. Si hay pruebas de empeoramiento de la hepatopatía en estos pacientes, debe considerarse la interrupción o suspensión del tratamiento.

Se ha observado un aumento de la incidencia de nefrolitiasis en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes durante el tratamiento con indinavir.

Síndrome de Reconstitución Inmune

Cuando se inicia una terapia antirretroviral combinada (TARC) en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar cuadros clínicos graves, o un empeoramiento de los síntomas.

Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada (TARC). Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y recurrir al tratamiento cuando sea necesario.

También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento.

Pacientes con procesos concomitantes

Se han notificado aumentos de los procesos hemorrágicos, incluyendo hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis, en pacientes con hemofilia de tipo A y de tipo B tratados con IPs. En algunos pacientes se administró factor VIII adicional. En más de la mitad de los casos notificados, se continuó el tratamiento con IPs o se volvió a instaurar si había sido interrumpido. Pese a que no se ha aclarado el mecanismo de acción, se ha sugerido una relación causal. Por consiguiente, los pacientes hemofílicos deben ser advertidos de la posibilidad de un aumento de los procesos hemorrágicos.

Los pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada debida a cirrosis requerirán una reducción de la dosis de indinavir debido al descenso del metabolismo de indinavir (ver sección 4.2). No se han realizado ensayos en pacientes con insuficiencia hepática grave. En ausencia de este tipo de ensayos, se debe tener precaución ya que los niveles de indinavir pueden aumentar.

No se ha estudiado la seguridad en los pacientes con insuficiencia renal; no obstante, menos del 20 % de indinavir se excreta en la orina como medicamento inalterado o metabolitos (ver sección 4.2).

Osteonecrosis:

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Debe aconsejarse a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Lactosa

Este medicamento contiene 299,2 mg de lactosa en cada dosis de 800 mg (dosis máxima única).

Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

El metabolismo de indinavir se realiza a través de la enzima CYP3A4 del citocromo P450. Por lo tanto, los fármacos que comparten esta vía metabólica o modifican activamente la CYP3A4, pueden modificar la farmacocinética de indinavir. Del mismo modo, indinavir puede también modificar la farmacocinética de otros fármacos que comparten la vía metabólica. Indinavir asociado (indinavir con ritonavir) puede tener efectos farmacocinéticos aditivos sobre sustancias que comparten la vía de la CYP3A4, ya que ambos, ritonavir e indinavir, inhiben la enzima CYP3A4 del citocromo P450.

Indinavir, con o sin ritonavir, no debe administrarse concomitantemente con fármacos que tengan un estrecho margen terapéutico y que sean sustratos de CYP3A4. La inhibición de CYP3A4, tanto por CRIXIVAN como por ritonavir, puede dar lugar al aumento de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos, lo cual puede ser causa de reacciones adversas graves o potencialmente mortales. CRIXIVAN, con o sin ritonavir, no debe administrarse concomitantemente con amiodarona, terfenadina, cisaprida, astemizol, quetiapina, alprazolam, triazolam, midazolam administrado por vía oral (con precaución en pacientes a los que se les administra midazolam por vía parenteral, ver Tablas 1 y 2 a continuación), pimozida, derivados de la ergotamina, simvastatina ni lovastatina. Además, indinavir con ritonavir no debe administrarse con alfuzosina, meperidina, piroxicam, propoxifeno, bepridil, encainida, flecainida, propafenona, quinidina, ácido fusídico, clozapina, clorazepato, diazepam, estazolam y flurazepam.

Está contraindicado el uso concomitante de indinavir con rifampicina o medicamentos a base de plantas que contengan hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

Los medicamentos incluidos anteriormente no están repetidos en las Tablas 1 y 2 a menos que haya datos específicos de interacción disponibles.

Ver también las secciones 4.2 y 4.3.

Tabla 1. Interacciones y recomendaciones de dosis con otros medicamentos – INDINAVIR NO ASOCIADO

Las interacciones entre indinavir y otros medicamentos están incluidas en las tablas siguientes (aumento está indicado como “↑”, descenso como “↓”, sin cambios (≤ +/- 20%) como “↔”, dosis única como “SD”, una vez al día como “QD”, dos veces al día como “BID”, tres veces al día como “TID” y cuatro veces al día como "QID").

Tabla 2. Interacciones y recomendaciones de dosis con otros medicamentos – INDINAVIR ASOCIADO CON RITONAVIR. No se han realizado estudios específicos de interacción con la dosis de 400 mg de indinavir asociada con 100 mg de ritonavir.

Las interacciones entre indinavir/ritonavir y otros medicamentos están incluidas en las tablas siguientes (aumento está indicado como “↑”, descenso como “↓”, sin cambios (≤ +/- 20%) como “↔”, dosis única como “SD”, una vez al día como “QD”, dos veces al día como “BID”, tres veces al día como “TID” y cuatro veces al día como "QID").

Para obtener información respecto a la dieta o del efecto de los alimentos sobre la absorción de indinavir (ver secciones 4.2 y 5.2).

Embarazo

No hay estudios adecuados y bien controlados en pacientes embarazadas. Indinavir sólo debe utilizarse durante el embarazo si el posible efecto beneficioso justifica el riesgo potencial para el feto. Dado que se han observado exposiciones prenatales sustancialmente más bajas en un pequeño ensayo de pacientes embarazadas infectadas por el VIH y los datos limitados en esta población de pacientes, no se recomienda el uso de indinavir en pacientes embarazadas infectadas por el VIH (ver sección 5.2).

Se produjo hiperbilirrubinemia, notificada predominantemente como una elevación de la bilirrubina indirecta, en el 14 % de los pacientes durante el tratamiento con indinavir. Dado que se desconoce si indinavir exacerba la hiperbilirrubinemia fisiológica de los recién nacidos, debe sopesarse cuidadosamente la utilización de indinavir en las mujeres embarazadas en el momento del parto (ver sección 4.8).

En el mono Rhesus, la administración de indinavir a neonatos produjo una leve exacerbación de la hiperbilirrubinemia fisiológica transitoria que se observa en esta especie después del nacimiento. La administración de indinavir a monas Rhesus preñadas durante el tercer trimestre de gestación no produjo una exacerbación similar en sus crías; no obstante, el paso de indinavir a través de la placenta sólo fue limitado.

Lactancia

Se recomienda que las mujeres infectadas por el VIH no den el pecho a sus hijos bajo ninguna circunstancia para evitar la transmisión del VIH. Se desconoce si indinavir se excreta en la leche humana. Debe recomendarse a las madres que interrumpan la lactancia durante el tratamiento.

Fertilidad

No hay datos disponibles relativos a los efectos potenciales del tratamiento con CRIXIVAN en la fertilidad masculina o femenina.

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No existen datos que sugieran que indinavir afecte a la capacidad para conducir y utilizar maquinaria. Sin embargo, debe informarse a los pacientes que se ha comunicado la aparición de mareo y visión borrosa durante el tratamiento con indinavir.

Se produjo nefrolitiasis en aproximadamente el 10 % de los pacientes tratados con la dosis recomendada (no asociada) de CRIXIVAN en un análisis agrupado de ensayos clínicos controlados (véase también la tabla más adelante y la sección 4.4).

Las reacciones adversas clínicas notificadas por los investigadores como posible, probable o definitivamente relacionadas con CRIXIVAN en ≥ 5 % de los pacientes tratados con CRIXIVAN solo o en combinación con NRTIs (n = 309) durante 24 semanas se relacionan a continuación. Muchas de estas reacciones adversas también se identificaron como procesos médicos preexistentes comunes o de aparición frecuente en esta población. Estas reacciones adversas fueron: náuseas (35,3 %), cefalea (25,2 %), diarrea (24,6 %), astenia/fatiga (24,3 %), erupción cutánea (19,1 %), alteraciones del sentido del gusto (19,1 %), sequedad de piel (16,2 %), dolor abdominal (14,6 %), vómitos (11,0 %), mareo (10,7 %). A excepción de la sequedad de piel, la erupción cutánea y la alteración del sentido del gusto, la incidencia de reacciones adversas clínicas fue similar o superior en los pacientes tratados con controles de análogos de nucleósidos antirretrovíricos que en los tratados con CRIXIVAN solo o en combinación con NRTIs. Este perfil de seguridad global permaneció similar en los 107 pacientes tratados con CRIXIVAN en monoterapia o en combinación con NRTIs durante un máximo de 48 semanas. Las reacciones adversas, incluso la nefrolitiasis, pueden producir la interrupción del tratamiento.

En los ensayos clínicos controlados realizados en todo el mundo, indinavir se administró solo o en combinación con otros agentes antirretrovíricos (zidovudina, didanosina, estavudina y/o lamivudina) a unos 2.000 pacientes, la mayoría de los cuales eran varones de raza blanca (15 % de mujeres).

Indinavir no alteró el tipo, la frecuencia ni la gravedad de las principales reacciones adversas conocidas asociadas a la utilización de zidovudina, didanosina o lamivudina.

Las siguientes reacciones adversas se han notificado con CRIXIVAN en monoterapia y/o CRIXIVAN con terapia antirretroviral combinada (TARC) durante los ensayos clínicos en adultos y/o el uso post-comercialización.

Muy frecuentes (≥ 1/10); Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); Poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); Raras (≥1/10.000 a < 1/1.000); Muy raras (< 1/10.000); Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). También se han comunicado reacciones adversas durante la experiencia post-comercialización*, y ya que proceden de informes espontáneos, no pueden determinarse las incidencias.

Parámetros metabólicos

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TARC), en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales (ver sección 4.4). También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

Descripción de reacciones adversas específicas

Nefrolitiasis

Se ha comunicado nefrolitiasis, con dolor en el costado con o sin hematuria (incluida la hematuria microscópica), en aproximadamente el 10 % (252/2.577) de los pacientes que recibían CRIXIVAN en ensayos clínicos a la dosis recomendada en comparación con el 2,2 % en el grupo control. En general, estos incidentes no estuvieron relacionados con disfunción renal y se resolvieron con la hidratación y la interrupción temporal del tratamiento (p. ej., 1-3 días).

Hiperbilirrubinemia

Se ha notificado hiperbilirrubinemia asintomática aislada (bilirrubina total > 2,5 mg/dl, 43 mcmol/l), de forma predominante como una elevación de la bilirrubina indirecta y en raras ocasiones asociada a elevaciones de ALT, AST o fosfatasa alcalina, en aproximadamente el 14 % de los pacientes tratados con CRIXIVAN solo o en combinación con otros agentes antirretrovíricos. La mayoría de los pacientes continuaron el tratamiento con CRIXIVAN sin reducción de la dosis, y los valores de bilirrubina descendieron de forma gradual hasta los basales.

La hiperbilirrubinemia apareció con más frecuencia a dosis superiores a 2,4 g/día que con dosis inferiores a 2,4 g/día.

Población pediátrica

En ensayos clínicos en pacientes pediátricos (> 3 años), el perfil de reacciones adversas fue similar al de los pacientes adultos, excepto por una mayor frecuencia de nefrolitiasis del 29 % (20/70), en pacientes pediátricos tratados con CRIXIVAN. Se observó piuria asintomática de etiología desconocida en el 10,9 % (6/55) de los pacientes pediátricos que recibían CRIXIVAN. Algunos de estos acontecimientos se asociaron a un ligero aumento de la creatinina sérica.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Se han registrado casos de sobredosificación con CRIXIVAN en humanos. Los síntomas que se han comunicado con mayor frecuencia fueron de tipo gastrointestinal (como náuseas, vómitos y diarrea) y renal (como nefrolitiasis, dolor en el costado y hematuria).

Se desconoce si indinavir es dializable mediante diálisis peritoneal o hemodiálisis.

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales de uso sistémico, inhibidores de la proteasa, Código ATC: J05AE02.

Mecanismo de acción

Indinavir inhibe la proteasa del VIH-1 y VIH-2 recombinante con una selectividad unas diez veces mayor por la proteinasa del VIH-1 que por la del VIH-2. Se une de forma reversible al sitio activo de la proteasa e inhibe de forma competitiva la enzima, con lo que evita la escisión de las poliproteínas precursoras del virus que se produce durante la maduración de una partícula vírica recién formada. Las partículas inmaduras resultantes no son infecciosas, y son incapaces de establecer nuevos ciclos de infección. Indinavir no inhibió de forma significativa las proteasas eucarióticas, renina humana, catepsina D humana, elastasa humana y factor Xa humano.

Microbiología

A concentraciones de 50-100 nM, indinavir produjo una inhibición del 95 % (IC95) de la propagación vírica (en comparación con un control infectado por el virus no tratado) en los cultivos de linfocitos T humanos y en monocitos/macrófagos humanos primarios infectados con las variantes del VIH-1 LAI, MN y RF, y con la variante con tropismo por los macrófagos SF-162, respectivamente. A concentraciones de 25-100 nM, indinavir ofreció una inhibición del 95 % de la propagación vírica en cultivos de células mononucleares de sangre periférica humanas activadas por mitógeno infectadas con diversos aislados clínicos primarios del VIH-1, incluidos aislados resistentes a zidovudina e inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTIs). Se observó actividad sinérgica antirretrovírica cuando se incubaron linfocitos T humanos infectados con la variante LAI del VIH-1 con indinavir y con zidovudina, didanosina o INNTIs.

Resistencia al medicamento

En algunos pacientes se produjo la pérdida de la supresión de los niveles de ARN vírico; sin embargo, los recuentos de células CD4 permanecieron con frecuencia por encima de los niveles previos al tratamiento. La pérdida de la supresión del ARN vírico se asoció de modo característico a la sustitución del virus sensible circulante por variantes resistentes del virus. La resistencia se relacionó con la acumulación de mutaciones en el genoma vírico, que ocasionó la expresión de sustituciones de aminoácidos en la proteasa vírica.

Al menos once posiciones de aminoácidos de la proteasa han sido asociadas con la resistencia a indinavir: L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 y L90. La base para sus contribuciones a la resistencia, sin embargo, es compleja. Ninguna de estas sustituciones fue ni necesaria ni suficiente para la resistencia. Por ejemplo, ninguna sustitución o par de sustituciones fue capaz de generar una resistencia medible (≥ cuatro veces) a indinavir, y el nivel de resistencia fue dependiente de las formas en que eran combinadas las sustituciones múltiples. En general, sin embargo, los niveles más altos de resistencia fueron el resultado de la coexpresión de un mayor número de sustituciones en las once posiciones identificadas. De los pacientes que experimentaron rebote del ARN vírico durante la monoterapia de indinavir con dosis de 800 mg cada 8 horas, la mayoría de ellos presentaron sustituciones en solo tres de estas posiciones: V82 (a A ó F), M46 (a I ó L) y L10 (a I ó R). Se observaron otras sustituciones con menor frecuencia. Las sustituciones de aminoácidos observadas parecían acumularse secuencialmente y sin orden coherente, probablemente como resultado de la continua replicación viral.

Debe destacarse que la disminución de la supresión de los niveles de ARN vírico se observaba con más frecuencia cuando el tratamiento con indinavir se iniciaba con dosis inferiores a la dosis oral recomendada de 2,4 g/día. Por tanto, debe iniciarse el tratamiento con indinavir a la dosis recomendada para aumentar la supresión de la replicación vírica, e inhibir así la aparición de virus resistentes.

El uso concomitante de indinavir con análogos de nucleósidos (no recibidos previamente por el paciente) puede reducir el riesgo de desarrollo de resistencias tanto a indinavir como a los análogos de nucleósidos. En un ensayo comparativo, el tratamiento combinado con análogos de nucleósidos (tratamiento triple con zidovudina más didanosina) confirió protección frente a la selección de virus mediante la expresión de al menos una sustitución de un aminoácido asociada a resistencia tanto a indinavir (de 13/24 a 2/20 en la semana 24 de tratamiento) como a los análogos de nucleósidos (de 10/16 a 0/20 en la semana 24 de tratamiento).

Resistencia cruzada

Los aislados procedentes de pacientes infectados por el VIH-1 con sensibilidad reducida a indinavir ofrecieron patrones y grados variables de resistencia cruzada a una serie de IPs del VIH, como ritonavir y saquinavir. Se observó resistencia cruzada completa entre indinavir y ritonavir, pero la resistencia cruzada a saquinavir varió entre los aislados. Muchas de las sustituciones de aminoácidos de la proteasa asociadas a la resistencia a ritonavir y saquinavir también se relacionaron con resistencia a indinavir.

Efectos farmacodinámicos

Adultos

Hasta la fecha, se ha comprobado que el tratamiento con indinavir solo o en combinación con otros agentes antirretrovíricos (es decir, análogos de nucleósidos) reduce la carga viral y aumenta los linfocitos CD4 en pacientes con recuento de células CD4 < 500 células/mm3.

En un ensayo publicado, 20 pacientes infectados por VIH con una carga viral indetectable en plasma (<200 copias/ml) que recibían 800 mg de indinavir cada 8 horas fueron cambiados a un diseño abierto y cruzado de indinavir/ritonavir 400/100 mg cada 12 horas. Dieciocho pacientes completaron el ensayo en la semana 48. La carga viral permaneció <200 copias/ml durante las 48 semanas en todos los pacientes.

Otro ensayo publicado evaluó la eficacia y la seguridad de indinavir/ritonavir 400/100 mg cada 12 horas en 40 pacientes que no habían recibido tratamiento antirretroviral. Treinta sujetos completaron las 48 semanas de tratamiento. En la semana 4, la Cmin de indinavir fue de 500 ng/ml con una variabilidad mínima sustancial (intervalo de 5 a 8.100 ng/ml). En el análisis por intención de tratar, el 65% de los pacientes tenía un ARN de VIH <400 copias/ml y el 50% tenía una carga viral < 50 copias/ml; en el análisis por tratamiento, el 96% de los pacientes tenía un ARN de VIH <400 copias/ml y el 74% tenía una carga viral < 50 copias/ml.

Ochenta pacientes que no habían recibido tratamiento antirretroviral entraron en un tercer ensayo publicado. En este ensayo abierto, no aleatorizado y con un único grupo, los pacientes fueron tratados con estavudina y lamivudina más indinavir/ritonavir 400/100 mg cada 12 horas. Sesenta y dos pacientes completaron el ensayo en la semana 96. En ese momento, en el análisis por intención de tratar y en el análisis por tratamiento, la proporción de pacientes con ARN de VIH <50 copias/ml fue del 68,8% y el 88,7%, respectivamente.

Se ha demostrado que indinavir, solo o en combinación con análogos de los nucleósidos (zidovudina/estavudina y lamivudina), retrasa la progresión clínica en comparación con los análogos de los nucleósidos y proporciona un efecto sostenido sobre la carga viral y el recuento de CD4.

En pacientes tratados previamente con zidovudina, la combinación de indinavir, zidovudina y lamivudina en comparación con lamivudina más zidovudina redujo la probabilidad de desarrollar enfermedad definitoria de SIDA o de muerte (EDSM) a las 48 semanas de un 13 % a un 7 %. Asimismo, en pacientes no tratados previamente con antirretrovíricos, indinavir con y sin zidovudina en comparación con zidovudina sola redujo la probabilidad de EDSM a las 48 semanas de un 15 % con zidovudina sola a aproximadamente un 6 % con indinavir solo o en combinación con zidovudina.

Los efectos sobre la carga viral fueron consistentemente más pronunciados en los pacientes tratados con indinavir en combinación con análogos de los nucleósidos, pero la proporción de pacientes con niveles séricos de ARN vírico por debajo del límite de cuantificación (500 copias/ml) varió entre los ensayos desde el 40 % hasta más del 80 % en la semana 24. Esta proporción tiende a permanecer estable durante períodos de seguimiento prolongados. De manera similar, los efectos sobre el recuento de células CD4 suelen ser más pronunciados en pacientes tratados con indinavir en combinación con análogos de los nucleósidos en comparación con indinavir solo. Dentro de los ensayos, este efecto se mantiene también después de períodos de seguimiento prolongados.

Población pediátrica

Se diseñaron dos ensayos clínicos, con 41 pacientes pediátricos (de 4 a 15 años de edad) para caracterizar la seguridad, la actividad antirretroviral y la farmacocinética de indinavir en combinación con estavudina y lamivudina. En un ensayo, en la semana 24, la proporción de pacientes con ARN vírico en plasma inferior a 400 copias/ml fue del 60 %; el aumento medio del recuento de células CD4 fue de 242 células/mm3, y el aumento medio del porcentaje de recuento de células CD4 fue del 4,2 %. En la semana 60, la proporción de pacientes con ARN vírico en plasma inferior a 400 copias/ml fue del 59 %. En otro estudio, en la semana 16, la proporción de pacientes con ARN vírico en plasma inferior a 400 copias/ml fue del 59 %; el aumento medio del recuento de células CD4 fue de 73 células/mm3, y el aumento medio del porcentaje de recuento de células CD4 fue del 1,2 %. En la semana 24, la proporción de pacientes con ARN vírico en plasma inferior a 400 copias/ml fue del 60 %.

Absorción

Indinavir se absorbe rápidamente en ayunas, ya que el tiempo hasta la concentración plasmática máxima es de 0,8 ± 0,3 horas (media ± DE). Por encima del rango de dosis de 200-800 mg, se observó un aumento de las concentraciones plasmáticas de indinavir superior al proporcional a la dosis. Con dosis comprendidas entre 800 mg y 1.000 mg, la desviación de la proporcionalidad a la dosis es menos pronunciada. Como consecuencia de su breve semivida, 1,8 ± 0,4 horas, sólo se producía un aumento mínimo de las concentraciones plasmáticas después de la administración en dosis múltiples. La biodisponibilidad de una dosis única de 800 mg de indinavir fue de aproximadamente el 65 % (IC 90 %, 58 -72 %).

Los datos de un ensayo en estado estacionario en voluntarios sanos indican que hay una variación diurna en la farmacocinética de indinavir. Después de una pauta posológica de 800 mg cada 8 horas, las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) medidas después de las dosis de la mañana, tarde y noche fueron de 15.550 nM, 8.720 nM y 8.880 nM, respectivamente. Las correspondientes concentraciones plasmáticas 8 horas después de la dosis fueron de 220 nM, 210 nM y 370 nM, respectivamente. Se desconoce la importancia de estos resultados para ritonavir asociado con indinavir. En el estado estacionario tras una pauta posológica de 800 mg cada 8 horas, los pacientes adultos VIH seropositivos incluidos en un estudio alcanzaron medias geométricas de: AUC0-8h de 27813 nM*h (intervalo de confianza del 90% = 22185, 34869), concentraciones plasmáticas máximas de 11144 nM (intervalo de confianza del 90% = 9192, 13512) y concentraciones plasmáticas 8 horas después de la dosis de 211 nM (intervalo de confianza del 90% = 163, 274).

Efecto de los alimentos

En el estado estacionario tras una pauta posológica de 800 mg/100 mg de indinavir/ritonavir cada 12 horas con una comida baja en grasas, los voluntarios sanos en un estudio alcanzaron medias geométricas de: AUC0-12h 116067 nM*h (intervalo de confianza del 90% = 101680, 132490), concentraciones plasmáticas máximas de 19001 nM (intervalo de confianza del 90% = 17538, 20588) y concentraciones plasmáticas 12 horas después de la dosis de 2274 nM (intervalo de confianza del 90% = 1701, 3042). No se ha visto diferencia significativa en la exposición cuando se administró la pauta posológica con una comida rica en grasas.

Régimen de indinavir asociado. Hay datos limitados disponibles sobre la farmacocinética de indinavir en asociación con dosis bajas de ritonavir. La farmacocinética de indinavir (400 mg) con ritonavir (100 mg) administrados dos veces al día se examinó en dos ensayos. Los análisis de la farmacocinética en un estudio fueron realizados en diecinueve de los pacientes, con una media (intervalo) de AUC0-12hr, Cmax y Cmin de indinavir de 25.421 nM*h (21.489-36.236 nM*h), 5.758 nM (5.056-6.742 nM) y 239 (169-421 nM), respectivamente. Los parámetros farmacocinéticos del segundo estudio fueron comparables.

En pacientes pediátricos infectados por el VIH, una pauta posológica con cápsulas duras de indinavir, de 500 mg/m2 cada 8 horas, dio lugar a valores de la AUC0-8 h de 27412 nM*h, concentraciones plasmáticas máximas de 12182 nM y concentraciones plasmáticas de 122 nM 8 horas después de la dosis. El AUC y las concentraciones plasmáticas máximas fueron generalmente similares a las observadas previamente en adultos infectados por el VIH tratados con la dosis recomendada de 800 mg cada 8 horas; se debe observar una disminución de las concentraciones plasmáticas 8 horas después de la dosis.

Se ha demostrado que durante el embarazo, la exposición sistémica de indinavir disminuye de un modo importante (PACTG 358. Crixivan, 800 mg cada 8 horas + zidovudina 200 mg cada 8 horas y lamivudina 150 mg dos veces al día). El AUC0-8 h plasmática media de indinavir a la semana 30-32 de gestación (n=11) fue de 9231 nM*h, que es un 74% (IC del 95%: 50%, 86%) menor que la observada 6 semanas después del parto. Seis de estas 11 (55%) pacientes tuvieron concentraciones plasmáticas medias de indinavir 8 horas después de la dosis (Cmin) por debajo del umbral del análisis de cuantificación de confianza. La farmacocinética de indinavir en estas 11 pacientes a las 6 semanas después del parto fue normalmente similar a la observada en otro ensayo en pacientes no embarazadas (ver sección 4.6).

La administración de indinavir con una comida de alto contenido calórico, graso y proteico causó una disminución de la absorción, con una reducción aproximada del 80 % del AUC y del 86 % de la Cmax. La administración con comidas ligeras (p. ej., tostada con mermelada o confitura de fruta, zumo de manzana y café con leche desnatada y azúcar o cereales, leche desnatada y azúcar) produjo unas concentraciones plasmáticas comparables a los correspondientes valores en ayunas.

La farmacocinética de indinavir tomado en forma de sal sulfato de indinavir (obtenida de cápsulas duras abiertas) mezclado con puré de manzana fue generalmente comparable a la farmacocinética de indinavir tomado en cápsulas duras, en ayunas. En pacientes pediátricos infectados con el VIH, los parámetros farmacocinéticos de indinavir en puré de manzana fueron: AUC0-8 h de 26980 nM*h; concentración plasmática máxima de 13711 nM, y concentración plasmática 8 horas después de la dosis de 146 nM.

Distribución

Indinavir no se unía en gran medida a las proteínas plasmáticas humanas (39 % de fármaco libre).

No existen datos sobre la penetración de indinavir en el sistema nervioso central humano.

Biotransformación

Se han identificado siete metabolitos principales, y las vías metabólicas establecidas fueron la glucuronidación en el nitrógeno piridínico, la N-oxidación de la piridina con o sin hidroxilación en la posición 3' del anillo indano, la hidroxilación en la posición 3' del indano, la p-hidroxilación de la porción fenilmetil y la N-despiridometilación con y sin hidroxilación en la posición 3'. Los estudios in vitro realizados con microsomas hepáticos humanos indicaron que la CYP3A4 es la única isoenzima del P450 que desempeña una función importante en el metabolismo oxidativo de indinavir. El análisis de muestras plasmáticas y urinarias procedentes de individuos que recibían indinavir mostró que los metabolitos del fármaco presentaban una escasa actividad inhibidora de la proteinasa.

Eliminación

Por encima del rango de dosis de 200-1.000 mg administrado tanto a voluntarios sanos como a pacientes infectados por el VIH, se produjo un aumento de la recuperación urinaria de indinavir ligeramente superior al proporcional a la dosis. El aclaramiento renal (116 ml/min) de indinavir es independiente de la concentración dentro del rango de dosis clínicas. Menos del 20 % de indinavir se excreta por vía renal. La excreción urinaria media del medicamento no modificado tras la administración de una dosis única en ayunas fue del 10,4 % después de una dosis de 700 mg, y del 12,0 % después de una dosis de 1.000 mg. Indinavir se eliminó rápidamente, con una semivida de 1,8 horas.

Características en los pacientes

La farmacocinética de indinavir no parece verse afectada por la raza.

No hay diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de indinavir en mujeres VIH seropositivas comparada con varones VIH seropositivos.

Los pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada y evidencia clínica de cirrosis mostraron un metabolismo reducido de indinavir, con un AUC media aproximadamente un 60 % mayor después de una dosis de 400 mg. La semivida media de indinavir aumentó a aproximadamente 2,8 horas.

Se han observado cristales en la orina de ratas, de un mono y de un perro. Los cristales no se han asociado con una lesión renal inducida por el medicamento. En ratas tratadas con indinavir a dosis ≥ 160 mg/kg/día se observó un aumento del peso tiroideo y una hiperplasia de las células de los folículos tiroideos debido al aumento del aclaramiento de tiroxina. En ratas tratadas con indinavir a dosis ≥ 40 mg/kg/día se produjo un aumento del peso hepático, que iba acompañado de hipertrofia hepatocelular a dosis ≥ 320 mg/kg/día.

En estudios de toxicidad aguda, la dosis más alta evaluada fue la dosis máxima oral no letal de indinavir que fue de al menos 5.000 mg/kg en ratas y ratones.

Los estudios realizados en ratas indicaron que la captación por el tejido cerebral era limitada, que la distribución hacia y desde el sistema linfático era rápida y que la excreción en la leche de ratas en periodo de lactancia era intensa. La distribución de indinavir a través de la barrera placentaria fue importante en las ratas pero limitada en los conejos.

Mutagenicidad

Indinavir no presentó actividad mutágena ni genotóxica en los estudios realizados con o sin activación metabólica.

Carcinogenicidad

No se observó carcinogenicidad en ratones con la dosis máxima tolerada, que se corresponde con una exposición sistémica aproximadamente de 2 a 3 veces más alta que la exposición clínica. En ratas, con niveles de exposición similares, se ha observado un incremento de la incidencia de adenomas tiroideos relacionado probablemente con un aumento de la liberación de TSH secundario a un incremento del aclaramiento de tiroxina. La importancia de los hallazgos para el ser humano probablemente sea limitada.

Toxicidad sobre el desarrollo

Los estudios de toxicidad sobre el desarrollo fueron realizados en ratas, conejos y perros (a dosis que produjeron exposiciones sistémicas comparables o ligeramente superiores a la exposición en el hombre) y no revelaron evidencia de teratogénesis. En ratas no se observaron alteraciones viscerales ni externas. Sin embargo, se observó un aumento en la incidencia de costillas supernumerarias y de costillas cervicales. No se observaron alteraciones externas, viscerales ni esqueléticas en conejos ni perros. En ratas y conejos, no se observaron efectos sobre la supervivencia embrionaria/fetal ni sobre los pesos fetales. En perros, se observó un ligero incremento de las resorciones; sin embargo, todos los fetos de animales tratados con el fármaco fueron viables y la incidencia de fetos vivos en animales tratados con el fármaco fue comparable a la del grupo control.

Contenido de la cápsula

lactosa anhidra

estearato magnésico

Cuerpo de la cápsula

gelatina

dióxido de titanio (E 171)

tinta de impresión: dióxido de titanio (E 171), carmín índigo (E 132) y óxido de hierro (E 172).

No procede.

3 años para los frascos de polietileno de alta densidad que contienen 90 ó 180 cápsulas duras. 

Conservar en el frasco original. Mantener el frasco perfectamente cerrado para protegerlo de la humedad.

Frascos de polietileno de alta densidad con tapón de polipropileno y un precinto que contienen 90 ó 180 cápsulas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Los envases contienen una bolsa desecante que debe permanecer dentro del frasco.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Países Bajos

EU/1/96/024/004

EU/1/96/024/005

Fecha de la primera autorización 04/octubre/1996

Fecha de la última revalidación 18/julio/2011

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.