Beromun 1 mg polvo para solución para perfusión

Cada vial contiene 1 mg de tasonermina*, equivalente a 3,0‑6,0 x 107 UI (Unidades Internacionales).

 

*factor de necrosis tumoral alfa 1-a (TNFα-1a) producido por tecnología del ADN recombinante en E. coli.

 

Excipiente(s) con efecto conocido

Cada vial contiene 20,12 mg (0,87 mmol) de sodio. Tras la reconstitución en solución fisiológica de cloruro de sodio al 0,9%, la cantidad es de 37,82 mg (1,64 mmol) de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

Polvo para solución para perfusión (polvo para perfusión).

 

El polvo es de blanco a casi blanco.

 

Beromun está indicado en adultos, como coadyuvante en la cirugía para la extirpación posterior del tumor, con el fin de evitar o retrasar la amputación o como medida paliativa, en caso de sarcoma de tejidos blandos de las extremidades inextirpable, utilizado en asociación con melfalán por perfusión de extremidad aislada (PEA) con hipertermia leve.

Este tratamiento debe realizarse en centros especializados por equipos quirúrgicos expertos en el tratamiento de sarcomas de las extremidades y en la técnica PEA, con una unidad de cuidados intensivos fácilmente accesible y con instalaciones para la monitorización continua de la fuga del medicamento a la circulación sistémica.

 

Posología

 

Beromun:

Extremidad superior: dosis total 3 mg mediante PEA

Extremidad inferior: dosis total 4 mg mediante PEA

 

Melfalán:

La dosis de melfalán debe calcularse según el método litro-volumen de Wieberdink (Wieberdink J, Benckhuysen C, Braat RP, van Slooten EA, Olthius GAA. Dosimetry in isolation perfusion of the limbs by assessments of perfused tissue volume and grading of toxic tissue reactions. Eur J Cancer Clin Oncol 1982; 18: 905-910.), hasta una dosis máxima de 150 mg.

13 mg/litro volumen perfundido en extremidad superior

10 mg/litro volumen perfundido en extremidad inferior

 

Población pediátrica:

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Beromun en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

 

Forma de administración

 

Precauciones que se deben tomar antes de manipular o administrar el medicamento

Se recomienda el uso de guantes para la preparación y manipulación de soluciones de Beromun. En caso de que Beromun polvo o solución reconstituida entren en contacto con la piel o membranas mucosas, éstas deben lavarse a fondo con agua.

 

Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

 

Beromun debe administrarse por PEA con hipertermia leve. El circuito de perfusión (bomba rotatoria, oxigenador con depósito integrado, intercambiador de calor, tubo de conexión) debe prepararse antes de la intervención quirúrgica y cebarse con 700 a 800 ml de perfundido, con hematocrito de 0,25 a 0,30.

 

El nivel de perfusión debe elegirse para poder abarcar suficientemente el tejido afectado (son aceptables las vías ilíaca externa, femoral primitiva, femoro-poplítea, poplítea, axilar y braquial) e introducir los catéteres. Debe evitarse la pérdida de calor externa de la extremidad, mediante la aplicación de mantas térmicas y monitorizarse de forma continua la temperatura de la extremidad, mediante sondas "thermistor" insertadas en el tejido subcutáneo y en el músculo. La mano y el pie, si no están afectados, deben protegerse con vendajes (de expulsión) Esmarch. En la extremidad proximal debe aplicarse un torniquete.

 

Una vez conectada la extremidad al circuito aislado, debe ajustarse la velocidad de flujo a 35‑40 ml/litro de volumen de la extremidad/minuto y controlarse la fuga de la extremidad a la circulación sistémica, empleando una técnica con marcador radioactivo (ver sección 4.4). Puede precisarse un ajuste del flujo y del torniquete para asegurar que la fuga del circuito de perfusión a la circulación sistémica es estable (el nivel de radioactividad sistémica ha alcanzado una meseta) y no rebasa el 10%. Beromun debe administrarse solamente si la fuga es inferior al 10%.

 

Una vez que la temperatura en el tejido subcutáneo distal de la extremidad ha alcanzado > 38ºC (pero sin rebasar los 39ºC) y el pH del perfundido está entre 7,2 y 7,35, debe inyectarse Beromun en forma de bolo en la vía arterial del circuito. Al cabo de 30 minutos de perfusión con Beromun sólo, debe añadirse melfalán en forma de bolo en el depósito del circuito o lentamente en la vía arterial del circuito. La temperatura debe aumentarse a > 39ºC (pero sin rebasar los 40ºC) en dos puntos diferentes de medición en el área del tumor. La duración de la perfusión con melfalán debe ser de 60 minutos. Por consiguiente, la duración total de la perfusión debe ser de 90 minutos.

 

Al final de la perfusión, el perfundido debe recogerse en el depósito, mientras simultáneamente se añade al circuito líquido de lavado, que debe circular a la misma velocidad de flujo de 35 a 40 ml/litro de volumen de la extremidad/minuto. El lavado debe continuarse hasta que el color del perfundido sea rosa claro, transparente (ver sección 4.4).

 

Debe llevarse a cabo una resección quirúrgica del tumor residual siempre que sea posible. En caso necesario puede considerarse una segunda PEA, 6-8 semanas después de la primera (ver sección 4.4).

 

Las contraindicaciones de la PEA con Beromun, subdivididas en función del componente del procedimiento, son:

 

Contraindicaciones de Beromun:

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

Enfermedad cardiovascular significativa, por ejemplo insuficiencia cardíaca congestiva (New York Heart Association Clase II, III o IV), angina de pecho grave, arritmias cardíacas, infarto de miocardio durante los tres meses anteriores al tratamiento, trombosis venosa, enfermedad arterial periférica oclusiva, embolia pulmonar reciente.

 

Disfunción pulmonar grave.

 

Úlcera péptica activa o historia reciente de úlcera.

 

Ascitis grave.

 

Disfunción hematológica significativa, por ejemplo leucocitos < 2,5 x 109/l, hemoglobina < 9 g/dl, plaquetas < 60 x 109/l, diátesis hemorrágica o trastorno hemorrágico activo.

 

Disfunción renal significativa, por ejemplo síndrome nefrótico, creatinina sérica > 150 ?mol/l o aclaramiento de creatinina < 50 ml/minuto.

 

Disfunción hepática significativa, por ejemplo > 2 x límites superiores de los niveles normales de aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa o fosfatasa alcalina o niveles de bilirrubina > 1,25 x límites superiores de la cifra normal.

 

Hipercalcemia > 12 mg/dl (2,99 mmol/l).

 

Pacientes en los cuales está contraindicado el uso de sustancias vasopresoras.

 

Pacientes en los cuales está contraindicado el uso de anticoagulantes.

 

Tratamiento simultáneo con sustancias cardiotóxicas (por ejemplo, antraciclinas).

 

Embarazo y lactancia (ver sección 4.6).

 

Contraindicaciones de melfalán:

 

Ver la Ficha Técnica de melfalán.

 

Contraindicaciones del procedimiento PEA:

 

Ascitis grave.

 

Linfoedema grave de la extremidad.

 

Pacientes en los cuales está contraindicado el uso de agentes vasopresores.

 

Pacientes en los cuales está contraindicado el uso de anticoagulantes.

 

Pacientes en los cuales está contraindicada la monitorización con marcador radioactivo.

 

Pacientes en los cuales está contraindicada la hipertermia en las extremidades.

 

Pacientes en los cuales se sospecha que el aporte de sangre a la extremidad distal al tumor, depende en gran manera de los vasos sanguíneos asociados al mismo. Ello puede aclararse con un arteriograma.

 

Embarazo y lactancia.

 

La PEA debe realizarse en centros especializados por equipos quirúrgicos expertos en el tratamiento de sarcomas de las extremidades y en la técnica PEA, con una unidad de cuidados intensivos fácilmente accesible y con instalaciones para la monitorización continua de la fuga del medicamento a la circulación sistémica. Beromun no debe ser administrado sistémicamente.

 

Antes de iniciar un procedimiento PEA, consultar la Ficha Técnica de melfalán.

 

La inducción de anestesia general y la consiguiente ventilación mecánica deben aplicarse según los métodos estándar. Es importante mantener un nivel constante de anestesia, con el fin de prevenir grandes fluctuaciones de la presión arterial sistémica, que pueden influir en la fuga entre la circulación sistémica y el circuito de perfusión.

 

Durante la PEA, se recomienda encarecidamente la monitorización de la presión arterial y venosa central. Además, debe monitorizarse de forma rutinaria la presión arterial, diuresis y electrocardiograma durante las primeras 24 - 48 horas post-PEA o durante más tiempo si está indicado. Puede considerarse la implantación de un catéter Swan-Ganz para la monitorización de la presión arterial pulmonar y de la presión de enclavamiento, durante la PEA y durante el período post-operatorio.

 

La profilaxis y tratamiento de la fiebre, escalofríos y otros síntomas de tipo gripal, asociados con la administración de Beromun, pueden darse con la administración pre-PEA de paracetamol (por vía oral o rectal) o un analgésico/antipirético alternativo.

 

Para la profilaxis del shock, los pacientes siempre deben recibir una hidratación máxima antes, durante y después del proceso de perfusión. De este modo se aseguran unas condiciones hemodinámicas óptimas y una diuresis elevada, especialmente después de la perfusión, que permiten un rápido aclaramiento de cualquier residuo de tasonermina. Debe disponerse de líquidos de resucitación adicionales (soluciones de cristaloides y coloides) para expandir el volumen en caso de un descenso significativo de la presión arterial. Los líquidos de elección son los coloides y el hidroxietil almidón, ya que son menos probables las fugas del sistema vascular. Además, según lo aconseje la situación clínica, puede considerarse la administración de un vasopresor, por ejemplo dopamina, durante el procedimiento PEA así como durante el período post-operatorio. En caso de shock grave antes de finalizar la PEA, deberá interrumpirse la perfusión de la extremidad y administrar el tratamiento adecuado.

 

Con el fin de minimizar el riesgo de fuga del perfundido a la circulación sistémica, el flujo de perfusión no debe rebasar los 40 ml/litro de volumen de la extremidad/minuto. Debe medirse una fuga potencial mediante inyección de albúmina o eritrocitos marcados radioactivamente en el circuito de perfusión, con mediciones adecuadas para la monitorización continua de fuga de radioactividad a la circulación sistémica. Puede ser necesario un ajuste del flujo de perfusión y del torniquete para asegurar que la fuga es estable (el nivel sistémico de radioactividad ha alcanzado una meseta) y no rebasa el 10%. La perfusión debe terminarse si la fuga acumulativa a la circulación sistémica es > 10%. En estos casos, debe procederse a un lavado estándar, utilizando como mínimo 2 litros de perfusión intravenosa de dextrano 70 o un líquido similar.

 

Después de la PEA, debe aplicarse siempre un procedimiento de lavado estándar, utilizando perfusión intravenosa de dextrano 70 o un líquido similar. Después de la perfusión de la extremidad inferior, deben utilizarse de 3 a 6 litros y después de la perfusión de la extremidad superior, de 1 a 2 litros. Las perfusiones poplítea y humeral pueden no requerir más de 1 litro. El lavado debe continuarse hasta obtener un flujo de salida venoso claro (rosa, transparente).

 

Deben tomarse medidas para asegurar que los períodos de interrupción de aporte de oxígeno a la extremidad sean lo más breves posible (20 minutos como máximo).

 

Debe llevarse a cabo la resección quirúrgica del tumor residual siempre que sea posible. En caso necesario puede considerarse una segunda PEA, 6-8 semanas después de la primera.

 

Cuando esté indicada una segunda PEA, los facultativos deberán tener en cuenta el índice de fuga de la PEA anterior.

 

La dosis máxima tolerada (DMT) de tasonermina para PEA es de 4 mg, que corresponde a 10 veces la DMT sistémica. Por consiguiente, son de esperar reacciones adversas graves siempre que se produzca una fuga sistémica significativa de tasonermina. Se han administrado por PEA dosis de hasta 6 mg de otros preparados de TNF?, pero se ha comprobado que esta dosis es inaceptable, por lo que respecta a la toxicidad loco-regional.

 

Deben evitarse las asociaciones con sustancias cardiotóxicas (por ejemplo, antraciclinas), ya que tasonermina podría aumentar la cardiotoxicidad, como se ha observado en estudios preclínicos toxicológicos de 13 semanas de duración. No se recomienda la administración simultánea de medicamentos que pueden producir una hipotensión significativa (ver sección 4.5).

 

Durante la PEA y en el periodo post-operatorio inmediato se aplican de forma rutinaria diversas medidas terapéuticas. Estas incluyen anestésicos estándar, analgésicos, antipiréticos, líquidos intravenosos, anticoagulantes y vasopresores. No se ha demostrado que ninguno de estos fármacos contrarreste los efectos farmacodinámicos de tasonermina. Por el momento no se han observado interacciones significativas, pero debe procederse con precaución (ver sección 4.5).

 

En caso de presentarse signos de toxicidad sistémica, por ejemplo, fiebre, arritmias cardíacas, shock/hipotensión, síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA), debe recurrirse a medidas de soporte generales y remitir inmediatamente al paciente a la unidad de cuidados intensivos para su monitorización. Se recomiendan expansores del plasma y vasopresores. En caso de que se presente SDRA, puede requerirse soporte respiratorio artificial. Deben monitorizarse rigurosamente las funciones renal y hepática. Pueden esperarse trastornos hematológicos, especialmente leucopenia, trombocitopenia y disfunción de la coagulación.

 

Se han observado en pacientes aislados tratados con Beromun, casos de síndrome compartimental caracterizados por dolor, hinchazón y síntomas neurológicos, así como deterioro muscular que afecta a la extremidad perfundida. Por lo tanto los pacientes deben ser monitorizados durante los primeros tres días después de la PEA. En caso de que se establezca el diagnóstico clínico de síndrome compartimental debe considerarse el siguiente tratamiento:

• Fasciotomía de todos los compartimentos musculares de la extremidad afectada,
• Diuresis forzada y alcalinización de la orina si el deterioro muscular se presenta con niveles de mioglobina aumentados en plasma y orina.

El medicamento reconstituido contiene hasta 151,27 mg (6,58 mmol) de sodio por dosis recomendada. Se debe tener en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio.

 

El envase de este medicamento contiene goma de látex. Puede provocar reacciones alérgicas graves.

 

No se han realizado estudios de interacciones.

 

Beromun se ha administrado simultáneamente con interferón-gamma en el tratamiento por PEA, pero no se ha demostrado el valor añadido de esta asociación. La adición de interferón-gamma al perfundido de tasonermina no parece estar asociada a incrementos significativos en la producción endógena de tasonermina u otras citoquinas inflamatorias, como se ha comprobado en pacientes con traumas graves. Los datos clínicos indican, sin embargo, que la incidencia global de acontecimientos adversos se incrementa en pacientes expuestos simultáneamente a tasonermina y a interferón-gamma.

 

Deben evitarse las asociaciones con sustancias cardiotóxicas (por ejemplo, antraciclinas), ya que tasonermina podría aumentar la cardiotoxicidad, como se ha podido observar en estudios toxicológicos preclínicos de 13 semanas de duración (ver sección 4.4).

 

Durante la PEA y en el período post-operatorio inmediato se aplican de forma rutinaria diversas medidas terapéuticas. Estas incluyen anestésicos estándares, analgésicos, antipiréticos, líquidos intravenosos, anticoagulantes y vasopresores. No se ha demostrado que ninguno de estos fármacos contrarreste los efectos farmacodinámicos de tasonermina. Por el momento no se han observado interacciones significativas, pero debe procederse con precaución (ver sección 4.4).

 

No se recomienda la administración simultánea de medicamentos que pueden producir una hipotensión significativa (ver sección 4.4).

 

Por lo que respecta a las interacciones de melfalán, debe consultarse la Ficha de melfalán.

Embarazo

No hay datos suficientes relativos al uso de tasonermina en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales son insuficientes para determinar las reacciones en el embarazo, en el desarrollo embrionario y en el desarrollo posnatal (véase 5.3). Se desconoce el riesgo en seres humanos. Beromun está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3).

 

Lactancia

Se desconoce si tasonermina se excreta en la leche materna. Como se desconoce el riesgo para el lactante, la lactancia materna está contraindicada durante los 7 días que siguen a la PEA (ver sección 4.3).

 

Fertilidad

No se dispone de datos sobre los posibles efectos de este medicamento en la fertilidad de machos y hembras.

 

No procede.

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas pueden estar relacionadas con Beromun, con melfalán, con el procedimiento de PEA y medidas asociadas o con una combinación de estos factores.

 

Las reacciones adversas más frecuentes notificadas en ensayos clínicos fueron fiebre, náuseas, vómitos, fatiga, arritmia, escalofríos, dolor, infección de heridas y reacción cutánea. Las reacciones adversas son locales, afectando a las extremidades tratadas con PEA, o sistémicas. Las reacciones adversas sistémicas incluyen reacciones generales inespecíficas leves y efectos tóxicos en diferentes sistemas de órganos.

 

Resumen tabulado de reacciones adversas

 

Las reacciones adversas se han distribuido según frecuencias utilizando la siguiente clasificación:

Muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000).

 

Infecciones e infestaciones

Frecuentes:                                          Infección, infección de heridas

Poco frecuentes:                             Sepsis

 

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Frecuentes:                                           Leucopenia, trombocitopenia

 

Trastornos del sistema inmunológico

              Frecuentes:                                          Reacciones de hipersensibilidad

 

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes:               Lesión del nervio, neurotoxicidad periférica, estado de consciencia alterado, cefalea

 

Trastornos cardiacos

Muy frecuentes:                             Arritmia

Frecuentes:                                           Fallo cardíaco

 

Trastornos vasculares

              Frecuentes:                                          Trombosis venosa, trombosis arterial, shock, hipotensión

              Poco frecuentes:                            Enfermedad arterial periférica oclusiva

 

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuentes:                                           Síndrome de distrés respiratorio del adulto

Poco frecuentes:                            Edema pulmonar

 

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes:                             Náuseas, vómitos

Frecuentes:                                           Diarrea, estreñimiento

Poco frecuentes:                            Dolor en la porción superior del abdomen, gastritis erosiva

 

Trastornos hepatobiliares

Muy frecuentes:                             Hepatotoxicidad

 

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes:                            Reacción cutánea

Frecuentes:                                          Necrosis cutánea, edema periférico

Poco frecuentes:                            Onicomadesis (pérdida de las uñas)

 

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes:                                           Síndrome compartimental, mialgia

 

Trastornos renales y urinarios

Frecuentes:                                           Proteinuria

Poco frecuentes:                             Fallo renal agudo

 

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes:                             Fiebre, escalofríos, dolor, fatiga

Frecuentes:                                          Sudoración nocturna

 

Exploraciones complementarias

              Poco frecuentes:                            Creatinina en sangre aumentada

 

Procedimientos médicos y quirúrgicos

Frecuentes:              Necrosis de la extremidad severa, suficiente para justificar la amputación

 

Descripción de algunas reacciones adversas

 

La necrosis de la extremidad y el síndrome compartimental pueden ser suficientemente graves como para justificar una amputación.

 

Se ha notificado una aparición tardía de enfermedad arterial periférica oclusiva (EAPO) de las extremidades inferiores en pacientes varios años después de PEA, mayoritariamente en pacientes que presentan factores de riesgo cardiovasculares establecidos o que se han sometido a tratamientos de irradiación adicionales de la extremidad afectada.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

En caso de sobredosis accidental, debe interrumpirse inmediatamente la PEA y procederse al lavado de la extremidad utilizando como mínimo 2 litros de perfusión intravenosa de dextrano 70 o de un líquido similar (ver también la sección 4.4).

 

En caso de presentarse signos de toxicidad sistémica por ejemplo, fiebre, arritmias cardíacas, shock/hipotensión, síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA), debe recurrirse a medidas de soporte generales y remitir inmediatamente al paciente a una unidad de cuidados intensivos para su monitorización. Es recomendable el uso de expansores del plasma y vasopresores. En caso de que se presente SDRA, puede requerirse soporte respiratorio artificial. Deben monitorizarse rigurosamente las funciones renal y hepática. Pueden esperarse trastornos hematológicos, especialmente leucopenia, trombocitopenia y disfunción de la coagulación.

 

No se dispone en la actualidad de un antídoto específico para tasonermina. No es recomendable el tratamiento con anticuerpos anti-TNF?.

 

Consulte la Ficha Técnica de melfalán para obtener información sobre la sobredosis de melfalán.

Grupo farmacoterapéutico: Otros inmunoestimulantes, código ATC: LO3AX11

 

Mecanismo de acción

La actividad antitumoral in vivo se basa probablemente en efectos directos e indirectos:

 

Inhibición directa de la proliferación de las células tumorales: In vitro, tasonermina es citotóxico o citostático para diversas líneas celulares tumorales de distinta histogénesis.

 

Efectos directos sobre los vasos del tumor: Tasonermina afecta a la morfología y reduce la proliferación de células endoteliales y modifica la expresión de proteínas secretoras y específicas de la superficie celular (incluyendo moléculas de adhesión y proteínas moduladoras de la coagulación, interleuquinas y factores de crecimiento hematopoyético). Estos cambios dan lugar a su vez a una estado procoagulante que conduce a una trombosis microvascular. Además, aumenta la adherencia y la extravasación de leucocitos, lo que ocasiona una infiltración del tumor por linfocitos, monocitos y granulocitos. Se desconoce por el momento, el motivo de la sensibilidad diferencial de los vasos del tumor (elevada) frente a los vasos normales (baja).

 

Inmunomodulación directa e indirecta: Tasonermina tiene efectos muy acusados sobre los componentes celulares del sistema inmunitario. Se incrementa la proliferación de linfocitos B y T activados, el desarrollo de células T citotóxicas y de células secretoras de inmunoglobulina, se produce una activación de los monocitos/macrófagos para la destrucción de las células tumorales, los granulocitos se activan a fin de manifestar una mayor actividad fagocítica, activación respiratoria y degranulación y adherencia al endotelio. Por otra parte, además de sus efectos directos, tasonermina modula las respuestas inmunitarias induciendo la producción de citoquinas así como de mediadores de bajo peso molecular (prostaglandinas, factor de activación plaquetario). Diversas manifestaciones sugieren que estas actividades inmunomoduladoras revisten importancia para los efectos antitumorales; por ejemplo, las actividades antitumorales de tasonermina, son mucho menos acusadas en animales inmunodeficientes. Además, los animales que rechazan tumores experimentales después de tratamiento con tasonermina, pueden desarrollar una inmunidad específica para este tipo celular tumoral.

 

Efectos farmacodinámicos

Tasonermina ha demostrado su actividad en el ensayo clásico para el factor de necrosis tumoral, produciendo necrosis hemorrágicas de los nódulos tumorales en sistemas tumorales singeneicos murinos y xenogeneicos humanos, después de la inyección local o sistémica. La aplicación sistémica de tasonermina se ve limitada por sus efectos tóxicos, siendo la dosis efectiva prevista según los resultados de los estudios preclínicos, sustancialmente superior a la dosis máxima tolerada humana observada.

 

Eficacia clínica

La aplicación loco-regional de Beromun, junto con melfalán, ha demostrado ser sumamente eficaz para el control local de sarcomas de tejidos blandos de las extremidades inextirpables. Sin embargo, el tratamiento es específicamente loco-regional y no se espera que influya en la supervivencia. Un análisis de supervivencia comparativo por parejas, entre los pacientes tratados con Beromun y melfalán por PEA y un control histórico, no demostró ninguna diferencia en la supervivencia (p=0,5).

 

Farmacocinética sistémica

La información sobre la farmacocinética sistémica de tasonermina es escasa. Se ha observado una dependencia de la dosis, según indica la disminución del aclaramiento y el aumento de la vida media a dosis crecientes. La vida media terminal a la dosis intravenosa máxima tolerada (150 ?g/m2) fue de 15-30 minutos.

 

Farmacocinética en PEA

La PEA permite la administración de concentraciones elevadas y relativamente estables de tasonermina a la extremidad. Los datos obtenidos de 51 pacientes sometidos a PEA muestran que las concentraciones máximas de tasonermina en el circuito de perfusión se alcanzan a los 30 minutos del inicio de la PEA y oscilan entre 3.000 y 4.000 ng/ml. Cuando la fuga sistémica fue inferior al 2% (observada en 38 de 51 pacientes), se alcanzaron concentraciones máximas de tasonermina en la circulación sistémica a los 5 minutos del comienzo de la PEA, siendo alrededor de 200 veces menores que en el circuito de perfusión. Cuando la fuga sistémica fue superior al 2% (observada en 13 de 51 pacientes), las concentraciones sistémicas máximas de tasonermina fueron aún, por lo menos, diez veces inferiores que en el circuito de perfusión.

El perfil toxicológico de tasonermina ha sido investigado en estudios preclínicos utilizando ratones, ratas, conejos, perros y monos. Alteraciones hematológicas y circulatorias, disminución del bienestar y del aumento de peso, así como alteraciones funcionales hepáticas y renales, constituyeron los principales efectos adversos observados con la administración repetida de tasonermina. Las alteraciones hematológicas consistieron en anemia, aumento del hematocrito y aumento o disminución de leucocitos y plaquetas, en función de las especies y la duración del tratamiento. Las alteraciones circulatorias consistieron en disminución de la presión arterial y, en algunos estudios, aumento de la frecuencia cardíaca y disminución de la contractilidad. La capacidad de síntesis del hígado disminuyó, según lo indica el incremento de enzimas hepáticos. La alteración de la función renal consistió en un aumento de la excreción de agua y de sodio, así como en un incremento de urea y creatinina. No se pudo establecer un valor NOTEL (Nivel Sin Efecto Tóxico Observado) en los estudios preclínicos, con excepción de un período de administración de 7 días de 0,1 ?g/kg en monos. Las alteraciones observadas a la dosis baja, en los estudios de 13 semanas, pueden considerarse mínimas y totalmente reversibles.

 

Tasonermina no atraviesa de manera significativa la barrera hemato-encefálica intacta en ratones. En el mono Rhesus la radiografía holocorporal, después de la administración de tasonermina marcada radiactivamente, indicó un modelo de distribución inespecífico. Tasonermina no atravesó la placenta ni penetró en el tumor necrótico. En el mono Rhesus, los estudios farmacocinéticos realizados después de la inyección intravenosa de tasonermina, indicaron una excreción inespecífica, no saturable, por filtración glomerular en el riñón. Parece probable un segundo mecanismo de eliminación específico y saturable, en el que estarían implicados los receptores tasonermina.

 

No se ha demostrado ningún efecto mutagénico, ni in vivo ni in vitro. No se han realizado estudios de toxicidad sobre la reproducción ni de cancerogénesis, por estimarse no procedentes, ya que Beromun está previsto para el uso clínico en PEA para el tratamiento de sarcomas de tejidos blandos.

 

Con el fin de cubrir el uso clínico previsto de Beromun, se realizaron ensayos con PEA en patas traseras de ratas sanas, utilizando distintas dosis con la misma concentración de tasonermina que en la situación clínica en el ser humano. A excepción de un ligero agravamiento de los efectos isquémicos con las dosis más elevadas, los exámenes histológicos estándares de la piel, músculo, hueso, nervios y vasos no revelaron diferencias en los resultados, entre los animales control y los animales tratados con tasonermina. No se observaron efectos perjudiciales tardíos de tasonermina.

Dihidrógeno fosfato de sodio dihidrato

Fosfato de disodio dodecahidrato

Albúmina sérica humana.

Por lo que respecta a la PEA, no se conocen incompatibilidades con otros componentes de la perfusión, con hipertermia o con el oxigenador de membrana y los tubos de silicona. Muestras del líquido de perfusión de varias PEAs demostraron niveles estables de tasonermina (medidos por ELISA), hasta 100 minutos después del inicio de la perfusión, sin descensos atribuibles a degradación.

 

Consulte la Ficha Técnica de melfalán para obtener información sobre las incompatibilidades con melfalán.

3 años

 

Solución reconstituida

Se ha demostrado una estabilidad química y física durante el uso de hasta 48 horas a 25ºC.

 

Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe ser utilizado inmediatamente. De no ser así, los tiempos de almacenamiento durante el uso y las condiciones previas a la utilización son responsabilidad del usuario y no deben ser normalmente superiores a 24 horas a 2 - 8ºC, a menos que la reconstitución se haya realizado en condiciones de asepsia controlada y validada.

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

Vial de polvo

Viales de vidrio Tipo I con tapones de goma de clorobutilo y precintados con cápsulas de aluminio flip-off.

 

Cada envase contiene 4 viales.

Instrucciones para la reconstitución

El contenido de un vial de Beromun polvo debe reconstituirse con 5,3 ml de solución inyectable estéril de cloruro de sodio al 0,9%. Se obtendrá una solución homogénea agitando suavemente.

Antes de administrar la solución del producto reconstituido, se debe realizar una inspección visual de la presencia de partículas en la solución. La solución presenta un color claro ligeramente amarillo. La formulación no contiene conservante y es sólo para administración única. Una vez abierto, el contenido de un vial debe utilizarse normalmente de forma inmediata (ver sección 6.3). Para consultar las instrucciones de administración, ver sección 4.2.

 

Eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein

Alemania

EU/1/99/097/001

Fecha de la primera autorización: 13 de abril de 1999

Fecha de la última renovación: 13 de abril de 2009

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu