Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan 600 mg/200 mg/245 mg comprimidos  recubiertos con película EFG

 

 

 

Cada comprimido recubierto con película contiene 600 mg de efavirenz, 200 mg de emtricitabina y  245 mg de tenofovir disoproxilo (como maleato).

 

Excipiente(s) con efecto conocido

 

Cada comprimido recubierto con película contiene 7,5 mg de metabisulfito de sodio y 105,5 mg de  lactosa monohidrato.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

 

Comprimido recubierto con película.

 

Comprimido recubierto, de color rosa, en forma de cápsula, biconvexo, con borde biselado, de  aproximadamente 21 × 11 mm marcado con una “M” en una cara y “TME” en la otra cara.

 

 

 

Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan es una combinación a dosis fija de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo. Está indicado para el tratamiento de la infección por el virus de  la inmunodeficiencia humana-1 (VIH-1) en adultos de 18 años de edad o mayores con supresión virológica a niveles de ARN del VIH-1 < 50 copias/ml en su terapia antirretrovírica combinada actual  durante más de tres meses. Los pacientes no deben haber sufrido una insuficiencia virológica en ninguna terapia antirretrovírica previa y debe haberse comprobado que no han albergado cepas del virus con mutaciones que confieran una resistencia significativa a ninguno de los tres componentes que contiene Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan antes del inicio de su primer régimen de tratamiento antirretrovírico (ver secciones 4.4 y 5.1).

 

La demostración del beneficio de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo se basa principalmente en los datos de 48 semanas de un ensayo clínico en los que los pacientes con supresión virológica estable en terapia antirretrovírica combinada cambiaron a efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo (ver sección 5.1). Actualmente no se dispone de datos de ensayos clínicos con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo en pacientes que no habían recibido tratamiento previo ni en pacientes altamente pretratados.

 

No se dispone de datos para respaldar la combinación de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo y otros fármacos antirretrovíricos.

 

 

 

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

 

Posología

 

Adultos

La dosis recomendada de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan es de un comprimido, tomado por vía oral, una vez al día.

 

Si un paciente omite una dosis de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan en el plazo de  12 horas desde la hora normal de administración, debe tomar Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan lo antes posible y continuar la pauta habitual de administración. Si un paciente omite una dosis de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan más de 12 horas y es prácticamente la hora de la siguiente dosis, no debe tomar la dosis omitida y simplemente debe continuar la pauta habitual de administración.

 

Si el paciente vomita en el plazo de 1 hora después de tomar Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir  disoproxilo Mylan, debe tomar otro comprimido. Si vomita más de 1 hora después de tomar Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan, no es necesario que tome otra dosis.

 

Se recomienda la administración de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan con el estómago vacío, puesto que los alimentos pueden aumentar la exposición a efavirenz, lo que puede producir un aumento de la frecuencia de las reacciones adversas (ver secciones 4.4 y 4.8). Con el objeto de mejorar la tolerancia a efavirenz con respecto a las reacciones adversas en el sistema nervioso, se recomienda tomar la dosis al acostarse (ver sección 4.8).

 

Se prevé que la exposición (AUC) a tenofovir será aproximadamente un 30% inferior después de la administración de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan con el estómago vacío, en comparación con el componente individual tenofovir disoproxilo si se toma con alimentos (ver sección 5.2). No se dispone de datos sobre la traducción clínica de la disminución de la exposición farmacocinética. En pacientes con supresión vírica, puede esperarse que la relevancia clínica de esta reducción sea limitada (ver sección 5.1).

 

En caso de que esté indicada la suspensión del tratamiento con uno de los componentes de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan, o cuando sea necesaria una modificación de la dosis, están disponibles preparaciones separadas de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo. Consultar la ficha técnica o resumen de las características del producto de estos medicamentos.

 

Si se suspende el tratamiento con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan, debe prestarse atención a la semivida prolongada de efavirenz (ver sección 5.2) y a las semividas intracelulares prolongadas de tenofovir y emtricitabina. A causa de la variabilidad entre los pacientes en estos parámetros y a las inquietudes relativas al desarrollo de resistencia, deben consultarse las guías del tratamiento del VIH, teniendo en cuenta también el motivo de la interrupción del tratamiento.

 

Ajuste de la dosis

Si se administra Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan concomitantemente con rifampicina a pacientes con un peso igual o superior a 50 kg, se puede plantear la posibilidad de administrar de forma adicional 200 mg/día (800 mg total) de efavirenz (ver sección 4.5).

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan debe administrarse con precaución a los  pacientes de edad avanzada (ver sección 4.4).

 

Insuficiencia renal

Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan no está recomendado para pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina (CrCl) < 50 ml/min). Los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave requieren un ajuste del intervalo de dosis de emtricitabina y tenofovir disoproxilo que no pueden conseguirse con el comprimido de combinación (ver secciones 4.4 y 5.2).

 

Insuficiencia hepática

No se ha estudiado la farmacocinética de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan en pacientes con insuficiencia hepática. Los pacientes con enfermedad hepática leve (Child-Pugh- Turcotte [CPT], Clase A) pueden tratarse con la dosis de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan recomendada en condiciones normales (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2). Los pacientes  se deben monitorizar cuidadosamente por si se produjesen reacciones adversas, especialmente síntomas del sistema nervioso relacionados con efavirenz (ver secciones 4.3 y 4.4).

Si se interrumpe el tratamiento de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan en pacientes coinfectados por el VIH y el VHB, estos pacientes se deben monitorizar estrechamente por si aparecen signos de agudización de la hepatitis (ver sección 4.4).

 

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo en niños menores de 18 años (ver sección 5.2).

 

Forma de administración

 

Los comprimidos de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan deben tragarse enteros, con agua, una vez al día.

 

 

 

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

Insuficiencia hepática grave (CPT, Clase C), (ver sección 5.2).

 

Administración concomitante con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridil o alcaloides del cornezuelo (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina). La competición de efavirenz por el citocromo P450 (CYP) 3A4 puede producir inhibición del metabolismo y crear posibles reacciones adversas graves o potencialmente mortales (por ejemplo, arritmias cardiacas, sedación prolongada o depresión respiratoria), (ver sección 4.5).

 

La administración concomitante de elbasvir y grazoprevir debido a las importantes reducciones previstas de las concentraciones plasmáticas de elbasvir y grazoprevir. Este efecto se produce como  consecuencia de la inducción de CYP3A4 o P-gp por parte de efavirenz y puede dar lugar a una pérdida del efecto terapéutico de elbasvir con grazoprevir (ver sección 4.5).

 

Administración concomitante con voriconazol. Efavirenz disminuye significativamente las concentraciones plasmáticas de voriconazol mientras que, a su vez, voriconazol aumenta significativamente las concentraciones plasmáticas de efavirenz. Dado que Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan es un medicamento de combinación a dosis  fijas, la dosis de efavirenz no puede alterarse (ver sección 4.5).

 

Administración concomitante con medicamentos a base de plantas que contengan hierba de san Juan (Hypericum perforatum) debido al riesgo de que disminuyan las concentraciones plasmáticas y los efectos clínicos de efavirenz (ver sección 4.5).

 

Administración a pacientes con:

• antecedentes familiares de muerte súbita o de prolongación congénita del intervalo QTc en electrocardiogramas, o con cualquier otra afección que se sepa que prolonga el intervalo QTc.
• antecedentes de arritmias cardiacas sintomáticas o con bradicardia clínicamente importante o  con insuficiencia cardiaca congestiva acompañada por fracción de eyección del ventrículo izquierdo disminuida.
• alteraciones graves del equilibrio hidroelectrolítico, por ejemplo, hipopotasemia o hipomagnesemia.

 

Administración concomitante con medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc (proarritmia).

Estos medicamentos incluyen:

• antiarrítmicos de las clases IA y III,
• neurolépticos, antidepresivos,
• ciertos antibióticos incluidos algunos de las siguientes clases: macrólidos, fluoroquinolonas, antifúngicos imidazólicos y triazólicos,
• ciertos antihistamínicos no sedantes (terfenadina, astemizol),
• cisaprida,
• flecainida,
• ciertos antimaláricos,
• metadona (ver las secciones 4.4, 4.5 y 5.1).

 

 

 

Administración concomitante con otros medicamentos

 

Como combinación fija, efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no se debe administrar concomitantemente con otros medicamentos que contengan los mismos principios activos, emtricitabina o tenofovir disoproxilo. Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no debe administrarse de forma conjunta con medicamentos que contengan efavirenz, a menos que se necesite para el ajuste de la dosis, p. ej., con rifampicina (ver sección 4.2). Debido a similitudes con emtricitabina, efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no se debe administrar concomitantemente  con otros análogos de citidina como lamivudina (ver sección 4.5). Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no se debe administrar de forma concomitante con adefovir dipivoxil ni con medicamentos  que contengan tenofovir alafenamida.

 

No se recomienda la administración concomitante de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo y didanosina (ver sección 4.5).

 

No se recomienda la administración concomitante de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo y sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, puesto que se prevé que las concentraciones plasmáticas de velpatasvir y voxilaprevir disminuyan tras la administración concomitante con efavirenz, lo cual reduce el efecto terapéutico de sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (ver sección 4.5).

 

No se dispone de datos sobre seguridad y eficacia de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo en combinación con otros antirretrovíricos.

 

No se recomienda el uso concomitante de extractos de Ginkgo biloba (ver sección 4.5).

 

Cambio desde un régimen antirretrovírico que contiene un inhibidor de la proteasa (IP)

 

Los datos disponibles actualmente muestran una tendencia a que, en los pacientes con régimen antirretrovírico que contiene un inhibidor de la proteasa, el cambio a efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo puede dar lugar a una reducción de la respuesta al tratamiento (ver sección 5.1). Estos pacientes se deben monitorizar cuidadosamente por si aumenta la carga vírica y por si se producen reacciones adversas, ya que el perfil de seguridad de efavirenz difiere del de los inhibidores de la proteasa.

 

Infecciones oportunistas

 

Los pacientes que reciban efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo o cualquier otro antirretrovírico pueden continuar padeciendo infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por el VIH y deben permanecer, por lo tanto, bajo la observación clínica estrecha de médicos  expertos en el tratamiento de pacientes con enfermedades asociadas al VIH.

 

Efecto de los alimentos

 

La administración de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo con alimentos puede incrementar la  exposición a efavirenz (ver sección 5.2) y conllevar un incremento de la frecuencia de las reacciones adversas (ver sección 4.8). Se recomienda la administración de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo con el estómago vacío y preferiblemente antes de acostarse.

 

Enfermedad hepática

 

La farmacocinética, seguridad y eficacia de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no se han establecido en pacientes con trastornos hepáticos significativos subyacentes (ver sección 5.2).

Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3) y no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Puesto que el efavirenz se metaboliza principalmente mediante el sistema del CYP, se deben tomar precauciones a la hora de administrar efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo a pacientes con insuficiencia hepática leve. Estos pacientes se deben monitorizar cuidadosamente por si se producen reacciones adversas de efavirenz, especialmente síntomas del sistema nervioso. Se realizarán pruebas de laboratorio para evaluar la enfermedad hepática a intervalos periódicos (ver sección 4.2).

 

Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluida la hepatitis crónica activa, presentan una frecuencia mayor de anomalías de la función hepática durante la terapia antirretrovírica combinada (TARC) y se deben monitorizar según la práctica médica habitual. Si existen signos de empeoramiento  de la enfermedad hepática o elevaciones persistentes de las transaminasas séricas que superen 5 veces el límite superior del intervalo normal, es necesario sopesar el beneficio de la continuación del tratamiento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo frente a los posibles riesgos de toxicidad  hepática importante. En estos pacientes, se debe plantear la posibilidad de interrumpir o suspender el tratamiento (ver sección 4.8).

 

En los pacientes tratados con otros medicamentos asociados con toxicidad hepática, también es recomendable realizar un control de las enzimas hepáticas.

 

Acontecimientos hepáticos

También ha habido notificaciones poscomercialización de insuficiencia hepática en pacientes sin enfermedad hepática preexistente ni otros factores de riesgo identificables (ver sección 4.8). Debe plantearse la posibilidad de realizar un control de las enzimas hepáticas en todos los pacientes, con independencia de que tengan disfunción hepática preexistente u otros factores de riesgo.

 

Pacientes coinfectados por el VIH y el virus de la hepatitis B (VHB) o C (VHC)

Los pacientes con hepatitis B o C crónica y tratados con TARC tienen un mayor riesgo de padecer reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales.

 

Los médicos deben consultar las guías actuales de tratamiento del VIH para un tratamiento óptimo de  la infección del VIH en pacientes coinfectados por el VHB.

 

En caso de terapia antivírica concomitante para hepatitis B o C, consulte la ficha técnica o resumen de  las características del producto de estos medicamentos.

 

No se han estudiado la seguridad y eficacia de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo para el tratamiento de la infección crónica por el VHB. Emtricitabina y tenofovir individualmente y en combinación han mostrado actividad frente a VHB en estudios farmacodinámicos (ver sección 5.1). La experiencia clínica limitada sugiere que emtricitabina y tenofovir disoproxilo tienen actividad anti- VHB cuando se utilizan en terapia de combinación antirretrovírica para controlar la infección por el VIH. La interrupción del tratamiento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo en pacientes coinfectados por el VIH y el VHB puede asociarse con exacerbaciones agudas graves de la hepatitis. En pacientes coinfectados por VIH y VHB que interrumpen el tratamiento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo, debe efectuarse un seguimiento estrecho, clínico y de laboratorio, durante al menos cuatro meses después de suspender el tratamiento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo. Si es adecuado, deberá garantizarse la reanudación del  tratamiento de la hepatitis B. No se recomienda interrumpir el tratamiento en pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis, ya que la exacerbación postratamiento de la hepatitis puede provocar una descompensación hepática.

 

Prolongación del intervalo QTc

 

Se ha observado prolongación del intervalo QTc con el uso de efavirenz (ver las secciones 4.5 y 5.1). En los pacientes con un riesgo elevado de Torsade de Pointes o que reciben medicamentos con un riesgo conocido de Torsade de Pointes, se deben considerar alternativas a efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo.

 

Síntomas psiquiátricos

 

Se han descrito reacciones adversas psiquiátricas en pacientes tratados con efavirenz. Los pacientes con un historial previo de trastornos psiquiátricos parecen tener mayor riesgo de padecer estas reacciones adversas psiquiátricas graves. En particular, la depresión grave fue más frecuente en aquellos con historial de depresión. Ha habido también notificaciones poscomercialización de depresión grave, muerte por suicidio, delirios, comportamiento de tipo psicótico y catatonía. Se debe aconsejar a los pacientes que, si experimentan síntomas como depresión grave, psicosis o ideas de suicidio, deben contactar con su médico inmediatamente para evaluar la posibilidad de que los síntomas puedan estar relacionados con el uso de efavirenz y, si es así, para determinar si el riesgo de  continuación de la terapia supera los beneficios (ver sección 4.8).

 

Síntomas del sistema nervioso

 

Se notifican frecuentemente reacciones adversas en pacientes que reciben 600 mg diarios de efavirenz durante los ensayos clínicos cuyos síntomas incluyen los siguientes, entre otros: mareo, insomnio, somnolencia, deterioro de la concentración y sueños anormales. Se observó también mareo en ensayos clínicos con emtricitabina y tenofovir disoproxilo. Se ha notificado cefalea en ensayos clínicos con emtricitabina (ver sección 4.8). Los síntomas del sistema nervioso asociados con efavirenz suelen manifestarse durante el primer o segundo día de tratamiento y generalmente se resuelven después de las primeras dos a cuatro semanas. Debe informarse a los pacientes de que, si esto sucede, estos síntomas comunes tienden a mejorar con la continuación de la terapia y no son predictivos de la posterior aparición de cualquiera de los síntomas psiquiátricos menos frecuentes.

 

Convulsiones

 

Se han observado convulsiones en pacientes que reciben efavirenz, generalmente en pacientes con historial médico conocido de convulsiones. Los pacientes que reciben concomitantemente medicamentos anticonvulsivos que se metabolizan, principalmente, por el hígado, como fenitoína, carbamazepina y fenobarbital, pueden necesitar monitorización periódica de los niveles plasmáticos. En un estudio de interacción de medicamentos, las concentraciones plasmáticas de carbamazepina disminuyeron cuando la carbamazepina se administraba concomitantemente con efavirenz (ver sección 4.5). Se debe tener precaución con cualquier paciente con un historial de convulsiones.

 

Insuficiencia renal

 

Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min). Los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave requieren un ajuste de dosis de emtricitabina y tenofovir disoproxilo que no puede obtenerse con el comprimido de combinación (ver secciones 4.2 y 5.2). Debe evitarse el uso de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo con el uso concomitante o reciente de medicamentos nefrotóxicos. Si el uso concomitante de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo y fármacos nefrotóxicos (p. ej., aminoglucósidos, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir, interleucina-2) es inevitable, se debe monitorizar semanalmente la función renal (ver sección 4.5).

 

Se han notificado casos de insuficiencia renal aguda tras el inicio de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) en dosis altas o en administración múltiple en pacientes tratados con tenofovir disoproxilo con factores de riesgo para disfunción renal. Si se administra efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo  de forma concomitante con un AINE, se debe controlar adecuadamente la función renal.

 

Con el uso de tenofovir disoproxilo en la práctica clínica se han notificado insuficiencia renal, disfunción renal, aumento de la creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluido el  síndrome de Fanconi), (ver sección 4.8).

 

Se recomienda que se calcule el aclaramiento de creatinina en todos los pacientes antes de iniciar la terapia con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo y que también se monitorice la función renal (aclaramiento de creatinina y fosfato sérico) tras dos a cuatro semanas de tratamiento, tras tres meses de tratamiento y cada tres a seis meses a partir de entonces en los pacientes sin factores de riesgo renal. En pacientes con una historia clínica de disfunción renal, o en pacientes que están en riesgo de padecer disfunción renal, es necesaria una monitorización más frecuente de la función renal.

 

La evaluación de la función renal ha de repetirse tras una semana, incluidos los niveles de concentración de glucosa, potasio en sangre y glucosa en orina (ver sección 4.8, tubulopatía proximal)  si el valor del fosfato sérico es <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o el aclaramiento de creatinina disminuye <50 ml/min en cualquier paciente que reciba efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo. Puesto que efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo es un medicamento de combinación y el intervalo de dosificación de los componentes individuales no puede alterarse, el tratamiento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo se debe interrumpir en pacientes con aclaramiento de creatinina <50 ml/min confirmado o disminución del fosfato sérico a <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).

También debe considerarse la interrupción del tratamiento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo en caso de descenso progresivo de la función renal cuando no se haya identificado otra  causa. En caso de que esté indicada la suspensión del tratamiento con uno de los componentes de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo, o cuando sea necesaria una modificación de la dosis, están disponibles preparaciones separadas de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo.

 

Efectos óseos

 

Las anormalidades óseas como la osteomalacia, la cual se puede manifestar como dolor de huesos persistente o que empeora, que rara vez pueden contribuir a fracturas, pueden estar relacionadas con la  tubulopatía renal proximal provocada por tenofovir disoproxilo (ver sección 4.8).

 

Tenofovir disoproxilo también puede causar una reducción de la densidad mineral ósea (DMO). En pacientes infectados por VIH, en un ensayo clínico controlado a 144 semanas (GS-99-903) que comparaba tenofovir disoproxilo con estavudina en combinación con lamivudina y efavirenz en pacientes adultos que no habían recibido tratamiento antirretrovírico, se observó una pequeña disminución en la DMO de la cadera y de la columna vertebral en ambos grupos de tratamiento. En el grupo tratado con tenofovir disoproxilo la disminución de la DMO de la columna vertebral y los cambios en biomarcadores óseos desde el valor basal fue significativamente mayor a las 144 semanas. La disminución en la DMO de la cadera fue significativamente mayor en este grupo hasta la semana 96. Sin embargo, no hubo mayor riesgo de fracturas o signos de anomalías óseas clínicamente  relevantes después de 144 semanas en este estudio.

En otros ensayos (prospectivos y transversales), las disminuciones más pronunciadas en la DMO se observaron en los pacientes tratados con tenofovir disoproxilo como parte de un régimen que contenía  un inhibidor de la proteasa potenciado. En general, en vista de las anormalidades óseas relacionadas con tenofovir disoproxilo y las limitaciones de los datos a largo plazo sobre los efectos de tenofovir disoproxilo en la salud ósea y el riesgo de fracturas, se deben considerar regímenes de tratamiento alternativos en los pacientes con osteoporosis que presenten un alto riesgo de fracturas.

 

Si existen sospechas de anomalías óseas o estas se detectan, se debe realizar la consulta adecuada.

 

Reacciones cutáneas

 

Se ha descrito erupción de leve a moderada con los componentes individuales de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo. La erupción asociada con el componente efavirenz generalmente se resuelve al continuar el tratamiento. Los antihistamínicos o los corticoesteroides apropiados pueden mejorar la tolerancia y acelerar la resolución de la erupción. Se ha descrito erupción grave asociada con ampollas, descamación húmeda o úlceras en menos del 1% de los pacientes tratados con efavirenz (ver sección 4.8). La incidencia de eritema multiforme o de síndrome de Stevens-Johnson fue aproximadamente de 0,1%. Se debe suspender la administración de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo a pacientes que hayan desarrollado erupción grave asociada con ampollas, descamación, afectación de las mucosas o fiebre. La experiencia con efavirenz en pacientes en los que se ha suspendido el tratamiento con otros fármacos antirretrovíricos de la clase de inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos (ITINN) es limitada.

Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no se recomienda en pacientes que hayan sufrido una  reacción cutánea potencialmente mortal (p. ej., síndrome de Stevens-Johnson) tomando ITINN.

 

Peso y parámetros metabólicos

 

Durante el tratamiento antirretrovírico se puede producir un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guías de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

 

Disfunción mitocondrial tras la exposición in utero

 

Los análogos de nucleós(t)idos pueden afectar a la función mitocondrial en un grado variable, siendo más marcado con estavudina, didanosina y zidovudina. Existen informes de disfunción mitocondrial en lactantes VIH negativo expuestos in utero o posparto a análogos de nucleósidos; estos concernieron predominantemente al tratamiento con pautas de tratamiento que contenían zidovudina. Las principales reacciones adversas notificadas fueron trastornos hematológicos (anemia, neutropenia) y trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estas reacciones fueron a menudo transitorias. Se han notificado de forma poco frecuente trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía, convulsión, comportamiento anormal). Actualmente se desconoce si estos trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Estos hallazgos se deben considerar en cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleós(t)idos que presenten hallazgos clínicos graves de etiología desconocida, especialmente hallazgos neurológicos. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones nacionales actuales para utilizar tratamiento antirretrovírico en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

 

Síndrome de reconstitución inmune

 

Cuando se instaura una TARC en pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmune grave puede  aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la TARC. Algunos  ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas o localizadas y neumonía por Pneumocystis jirovecii. Se debe evaluar cualquier síntoma  inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

 

También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves-Basedow y la hepatitis autoinmune) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento.

 

Osteonecrosis

 

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por el VIH o exposición prolongada a la TARC, aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluido el uso de corticoesteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

 

Pacientes con VIH-1 portador de mutaciones

 

Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo se debe evitar en pacientes infectados por cepas de VIH- 1 portadoras de la mutación K65R, M184V/I o K103N (ver secciones 4.1 y 5.1).

 

Pacientes de edad avanzada

 

Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no se ha estudiado en pacientes mayores de 65 años de  edad. Es más probable que los pacientes de edad avanzada presenten una disminución de la función hepática o la renal, por lo que debe tenerse precaución cuando se trate a pacientes de edad avanzada con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo (ver sección 4.2).

 

Excipientes

 

Este medicamento contiene 7,5 mg de metabisulfito de sodio por dosis, que con muy poca frecuencia  puede causar reacciones de hipersensibilidad graves y broncoespasmo.

 

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

 

Este medicamento contiene 105,5 mg de lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar  este medicamento.

 

 

 

Como Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan contiene efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo, cualquier interacción que se haya identificado con estos fármacos individualmente puede ocurrir con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan. Los estudios de interacciones con estos fármacos se han realizado solo en adultos.

 

Como combinación fija, efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no se debe administrar concomitantemente con otros medicamentos que contengan los principios activos emtricitabina o tenofovir disoproxilo. Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no debe administrarse de forma conjunta con medicamentos que contengan efavirenz, a menos que se necesite para el ajuste de la dosis, p. ej., con rifampicina (ver sección 4.2). Debido a similitudes con emtricitabina, efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no se debe administrar concomitantemente con otros análogos de citidina como lamivudina. Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no se debe administrar de forma concomitante con adefovir dipivoxil ni con medicamentos que contengan tenofovir alafenamida.

 

Efavirenz es un inductor in vivo de CYP3A4, CYP2B6 y UGT1A1. Las sustancias que son sustratos de estas enzimas pueden presentar concentraciones plasmáticas disminuidas cuando se administran de forma conjunta con efavirenz. Efavirenz puede ser un inductor de CYP2C19 y CYP2C9; no obstante, también se ha observado inhibición in vitro y el efecto neto de la administración concomitante con sustratos de estas enzimas no está claro (ver sección 5.2).

 

La administración conjunta de metamizol, que es un inductor de enzimas metabolizantes, como CYP2B6 y CYP3A4, con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo puede disminuir los niveles en  sangre de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo con una posible disminución de la eficacia clínica. Por lo tanto, se requiere precaución si se administran metamizol y efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo de forma concomitante; la respuesta clínica o los niveles de los medicamentos deberán controlarse según corresponda.

 

La exposición a efavirenz puede aumentar al administrarse con medicamentos (por ejemplo, ritonavir) o alimentos (por ejemplo, zumo de pomelo) que inhiben la actividad de CYP3A4 o CYP2B6. Los compuestos o medicamentos a base de plantas (por ejemplo, los extractos de Ginkgo biloba y hierba de san Juan) que inducen estas enzimas pueden provocar una reducción de las concentraciones plasmáticas de efavirenz. El uso concomitante de hierba de san Juan está contraindicado (ver sección 4.3). No se recomienda el uso concomitante de extractos de Ginkgo biloba (ver sección 4.4).

 

En estudios in vitro y ensayos clínicos de interacción farmacocinética se ha observado que el potencial  de interacciones mediadas por CYP, entre emtricitabina y tenofovir disoproxilo con otros medicamentos, es escaso.

 

Interacción con la prueba de cannabinoides

 

Efavirenz no se fija a los receptores de cannabinoides. Se han notificado resultados falsos positivos de  la prueba del cannabis en la orina con algunos métodos de examen en sujetos no infectados e infectados por el VIH que recibían efavirenz. En estos casos se recomiendan pruebas de confirmación  mediante un método más específico, como la cromatografía de gases/espectrometría de masas.

 

Contraindicaciones de uso concomitante

 

Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no se debe administrar concomitantemente con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridil o alcaloides del cornezuelo (p. ej., ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina), ya que la inhibición de su metabolismo puede causar reacciones graves y potencialmente mortales (ver sección 4.3).

 

Elbasvir/grazoprevir: está contraindicada la administración concomitante de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo con elbasvir/grazoprevir dado que puede causar una pérdida de respuesta virológica ante la combinación elbasvir/grazoprevir (ver sección 4.3 y Tabla 1).

 

Voriconazol: la administración concomitante de dosis estándar de efavirenz y voriconazol está contraindicada. Dado que efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo es un medicamento de combinación a dosis fijas, la dosis de efavirenz no puede alterarse; por lo tanto, voriconazol y efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no deben coadministrarse (ver sección 4.3 y Tabla 1).

 

Hierba de san Juan (Hypericum perforatum): La administración concomitante de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo y hierba de san Juan o medicamentos a base de plantas que contengan hierba de san Juan está contraindicada. El uso concomitante de hierba de san Juan puede reducir los niveles plasmáticos de efavirenz, ya que la hierba de san Juan induce las enzimas metabolizadoras del medicamento o las proteínas de transporte. Si un paciente ya está tomando hierba de san Juan, debe interrumpirse la toma y se deben comprobar los niveles víricos y, si es posible, los de efavirenz. Los niveles de efavirenz pueden aumentar cuando se deje de tomar hierba de san Juan. El  efecto inductor de la hierba de san Juan puede persistir durante al menos dos semanas después de haber suspendido el tratamiento (ver sección 4.3).

 

Medicamentos que prolongan el intervalo QT: efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo está contraindicado con el uso concomitante de medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc y podrían causar Torsade de Pointes, tales como: antiarrítmicos de las clases IA y III, neurolépticos y antidepresivos, ciertos antibióticos, incluidos algunos de las clases siguientes: macrólidos, fluoroquinolonas, antifúngicos imidazólicos y triazólicos, ciertos antihistamínicos no sedantes (terfenadina, astemizol), cisaprida, flecainida, ciertos antimaláricos y metadona (ver sección 4.3).

 

Uso concomitante no recomendado

 

Atazanavir/ritonavir: los datos disponibles son insuficientes para hacer una recomendación sobre la  dosificación de atazanavir/ritonavir en combinación con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de atazanavir/ritonavir y efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo (ver la Tabla 1).

 

Didanosina: no se recomienda la administración concomitante de efavirenz/emtricitabina/tenofovir  disoproxilo y didanosina (ver la Tabla 1).

 

Sofosbuvir/velpatasvir y sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir: no se recomienda la administración  concomitante de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo y sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (ver sección 4.4 y Tabla 1).

 

Prazicuantel: no se recomienda el uso concomitante de efavirenz con prazicuantel debido a la disminución significativa de la concentración plasmática de prazicuantel, con riesgo de fracaso del tratamiento debido al aumento del metabolismo hepático por parte de efavirenz. En caso de que la combinación sea necesaria, se podría considerar aumentar la dosis de prazicuantel.

 

Medicamentos eliminados por vía renal: puesto que emtricitabina y tenofovir son eliminados principalmente por los riñones, la administración concomitante de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo con medicamentos que reducen la función renal o que compiten con la secreción tubular activa (p. ej., cidofovir) puede aumentar las concentraciones en el suero de emtricitabina, tenofovir u  otros medicamentos administrados concomitantemente.

 

Debe evitarse el uso de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo con el uso concomitante o reciente de medicamentos nefrotóxicos. Algunos ejemplos son aminoglicósidos, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleucina-2 (ver sección 4.4).

 

Otras interacciones

 

Las interacciones entre efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo o sus componentes individuales y  otros medicamentos se enumeran a continuación en la Tabla 1 (el aumento está indicado como ‘↑’; la disminución, como ‘↓’; la ausencia de cambios, como ‘↔’; la administración cada 12 horas, como “cada 12 h”; la administración una vez al día, como “cada 24 h” y, una vez cada 8 horas, como “cada 8 h”). Si se dispone de intervalos de confianza del 90%, se muestran entre paréntesis.

 

Tabla 1: Interacciones entre efavirenz/emtricitabina/tenofovir o sus componentes individuales y otros medicamentos

 

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentraciones de medicamento   Cambio porcentual medio en AUC, Cmáx, Cmín con intervalos de confianza del 90% si están disponibles   (mecanismo)	Recomendación relativa a la administración concomitante con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo (efavirenz 600 mg, emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxilo 245 mg)
ANTINFECCIOSOS
Antivíricos para el VIH
Inhibidores de la proteasa
Atazanavir/ritonavir/tenofovir disoproxilo (300 mg cada 24 h/ 100 mg cada 24 h/ 245 mg cada 24 h)	Atazanavir: AUC: ↓ 25% (de ↓ 42 a ↓ 3) Cmáx: ↓ 28% (de ↓ 50 a ↑ 5) Cmín: ↓ 26% (de ↓ 46 a ↑ 10) La administración concomitante de atazanavir/ ritonavir con tenofovir produjo un aumento de la exposición a tenofovir. Concentraciones más elevadas de tenofovir podrían potenciar los acontecimientos adversos asociados al tenofovir, incluidos los trastornos renales.	No se recomienda la administración concomitante de atazanavir/ ritonavir y efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo.
Atazanavir/ritonavir/efavirenz (400 mg cada 24 h/ 100 mg cada 24 h/ 600 mg cada 24 h, todas las dosis administradas con alimentos)	Atazanavir (pm): AUC: ↔ * (de ↓ 9% a ↑ 10%) Cmáx: ↑ 17% (de ↑ 8 a ↑ 27) Cmín: ↓ 42%* (de ↓ 31 a ↓ 51)
Atazanavir/ritonavir/efavirenz (400 mg cada 24 h/ 200 mg cada 24 h/ 600 mg cada 24 h, todas las dosis administradas con alimentos)	Atazanavir (pm): AUC: ↔*/** (de ↓ 10% a ↑ 26%) Cmáx: ↔*/ ** (de ↓ 5% a ↑ 26%) Cmín: ↑ 12%* (de ↓ 16 a ↑ 49) (Inducción de CYP3A4). * En comparación con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg cada 24 h por la noche sin efavirenz. Esta reducción de Cmín de atazanavir puede afectar de manera negativa a la eficacia de atazanavir. ** con base en una comparación histórica. No se recomienda la administración concomitante de efavirenz con atazanavir/ ritonavir.
Atazanavir/ritonavir/emtricitabina	No se ha estudiado su interacción.
Darunavir/ritonavir/efavirenz (300 mg cada 12 h*/ 100 mg cada 12 h/ 600 mg cada 24 h)   * inferior a las dosis recomendadas; se esperan resultados similares con las dosis recomendadas.	Darunavir: AUC: ↓ 13% Cmín: ↓ 31% Cmáx: ↓ 15% (Inducción de CYP3A4) Efavirenz: AUC: ↑ 21% Cmín: ↑ 17% Cmáx: ↑ 15% (Inhibición de CYP3A4)	Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo junto con darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día puede producir una Cmín de darunavir subóptima. Si se usa efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo junto con darunavir/ritonavir, debe emplearse la pauta terapéutica de darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día. Darunavir/ ritonavir debe usarse con precaución al combinarse con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo. Ver la fila correspondiente a ritonavir más abajo. Puede ser necesario supervisar la función renal, especialmente en el caso de pacientes con enfermedad renal o sistémica subyacente o en pacientes que toman fármacos nefrotóxicos.
Darunavir/ritonavir/tenofovir disoproxilo (300 mg cada 12 h*/ 100 mg cada 12 h/ 245 mg cada 24 h)   * inferior a la dosis recomendada	Darunavir: AUC: ↔ Cmín: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 22% Cmín: ↑ 37%
Darunavir/ritonavir/emtricitabina	No se ha estudiado su interacción. Con base en distintas rutas de eliminación, no se espera ninguna interacción.
Fosamprenavir/ritonavir/efavirenz (700 mg cada 12 h/ 100 mg cada 12 h/ 600 mg cada 24 h)	No se ha observado ninguna interacción farmacocinética clínicamente significativa.	Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo con fosamprenavir/ritonavir pueden administrarse de forma concomitante sin ajuste de dosis. Ver la fila correspondiente a ritonavir más abajo.
Fosamprenavir/ritonavir/emtricitabina	No se ha estudiado su interacción.
Fosamprenavir/ritonavir/tenofovir disoproxilo	No se ha estudiado su interacción.
Indinavir/efavirenz (800 mg cada 8 h/200 mg cada 24 h)	Efavirenz: AUC: ↔ Cmáx: ↔ Cmín: ↔ Indinavir: AUC: ↓ 31% (de ↓ 8 a ↓ 47) Cmín: ↓ 40% Se observó una reducción similar en la exposición a indinavir cuando se administraron 1.000 mg de indinavir c/8 h con 600 mg de efavirenz c/24 h. (Inducción de CYP3A4). Para la administración concomitante de efavirenz con una dosis baja de ritonavir en combinación con un inhibidor de la proteasa, ver la sección sobre ritonavir, más abajo.	Los datos disponibles son insuficientes para hacer una recomendación sobre la dosificación de indinavir combinado con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo. Si bien no ha establecido la importancia clínica de la reducción de las concentraciones de indinavir, se debe tener en cuenta la magnitud de la interacción farmacocinética observada al elegir una pauta que contenga ambos, efavirenz (un componente de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo) e indinavir.
Indinavir/emtricitabina (800 mg cada 8 h/200 mg cada 24 h)	Indinavir: AUC: ↔ Cmáx: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmáx: ↔
Lopinavir/ritonavir/tenofovir disoproxilo (400 mg cada 12 h/ 100 mg cada 12 h/ 245 mg cada 24 h)	Lopinavir/ritonavir: AUC: ↔ Cmáx: ↔ Cmín: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 32% (de ↑ 25 a ↑ 38) Cmáx: ↔ Cmín: ↑ 51% (de ↑ 37 a ↑ 66) Concentraciones más elevadas de tenofovir podrían potenciar los acontecimientos adversos asociados al tenofovir, incluidos los trastornos renales.	Los datos disponibles son insuficientes para hacer una recomendación sobre la dosificación de lopinavir/ritonavir en combinación con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo. No se recomienda la administración concomitante de lopinavir/ritonavir y efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo.
Lopinavir/ritonavir cápsulas blandas o solución oral, o efavirenz	Descenso sustancial en la exposición a lopinavir, lo cual requiere un ajuste de la dosis de lopinavir/ritonavir. Cuando se utilizaban dos ITIAN en combinación con efavirenz, lopinavir/ritonavir (cápsulas blandas) 533/133 mg, dos veces al día, se producían concentraciones plasmáticas de lopinavir similares en comparación con lopinavir/ritonavir (cápsulas blandas) 400/100 mg dos veces al día sin efavirenz (datos históricos).
Lopinavir/ritonavir comprimidos y efavirenz (400 o 100 mg cada 12 h/ 600 mg cada 24 h) (500 o 125 mg cada 12 h/ 600 mg cada 24 h)	Concentraciones de lopinavir: ↓ 30-40% Concentraciones de lopinavir: similares a lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día sin efavirenz. Es necesario ajustar la dosis de lopinavir/ritonavir al administrarse con efavirenz. Para la administración concomitante de efavirenz con una dosis baja de ritonavir en combinación con un inhibidor de la proteasa, ver la sección sobre ritonavir, más abajo.
Lopinavir/ritonavir y efavirenz	No se ha estudiado su interacción
Ritonavir/efavirenz (500 mg cada 12 h/ 600 mg cada 24 h)	Ritonavir: AUC matutina: ↑ 18% (de ↑ 6 a ↑ 33) AUC nocturna: ↔ Cmáxmatutina: ↑ 24% (de ↑ 12 a ↑ 38) Cmáx nocturna: ↔ Cmín matutina: ↑ 42% (de ↑ 9 a ↑ 86) Cmín nocturna: ↑ 24% (de ↑ 3 a ↑ 50) Efavirenz: AUC: ↑ 21% (de ↑ 10 a ↑ 34) Cmáx: ↑ 14% (de ↑ 4 a ↑ 26) Cmín: ↑ 25% (de ↑ 7 a ↑ 46) (Inhibición del metabolismo oxidativo mediado por CYP) Cuando efavirenz se administró con 500 mg o 600 mg de ritonavir dos veces al día, la combinación no fue bien tolerada (se producían, por ejemplo, mareo, náusea, parestesia y aumento de las enzimas hepáticas). No se dispone de información suficiente sobre la tolerabilidad de efavirenz administrado solo con dosis baja de ritonavir (100 mg, una o dos veces al día).	No se recomienda la administración concomitante de ritonavir a dosis de 600 mg y efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo. Cuando se administra efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo con una dosis baja de ritonavir, se debe tener en cuenta la posibilidad de que aumente la incidencia de reacciones adversas asociadas a efavirenz debido a una posible interacción farmacodinámica.
Ritonavir/emtricitabina	No se ha estudiado su interacción.
Ritonavir/tenofovir disoproxilo	No se ha estudiado su interacción.
Saquinavir/ritonavir y efavirenz	No se ha estudiado su interacción. Para la administración concomitante de efavirenz con dosis bajas de ritonavir en combinación con un inhibidor de la proteasa, ver la sección sobre ritonavir arriba.	Los datos disponibles son insuficientes para hacer una recomendación sobre la dosificación de saquinavir/ritonavir en combinación con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo. No se recomienda la administración concomitante de saquinavir/ritonavir y efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo. No se recomienda el uso de favirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo junto con saquinavir como el único inhibidor de la proteasa.
Saquinavir/ritonavir y tenofovir disoproxilo	No hubo interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando se coadministró tenofovir disoproxilo con saquinavir potenciado con ritonavir.
Saquinavir/ritonavir con emtricitabina	No se ha estudiado su interacción.
Antagonista CCR5
Maraviroc/efavirenz (100 mg cada 12 h/ 600 mg cada 24 h)	Maraviroc: AUC12 h: ↓ 45% (de ↓ 38 a ↓ 51) Cmáx: ↓ 51% (de ↓ 37 a ↓ 62) Concentraciones de efavirenz no medidas; no se esperan efectos.	Ver la ficha técnica o resumen de las características del producto de medicamentos que contienen maraviroc.
Maraviroc/tenofovir disoproxilo (300 mg cada 12 h/ 245 mg cada 24 h)	Maraviroc: AUC12 h: ↔ Cmáx: ↔ Concentraciones de tenofovir no medidas; no se esperan efectos.
Maraviroc/emtricitabina	No se ha estudiado su interacción.
Inhibidor de la transferencia de las hebras de la integrasa
Raltegravir/efavirenz (dosis única de 400 mg/-)	Raltegravir: AUC: ↓ 36% C12 h: ↓ 21% Cmáx: ↓ 36% (Inducción de UGT1A1)	Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo con raltegravir pueden administrarse de forma concomitante sin ajustar la dosis.
Raltegravir/tenofovir disoproxilo (400 mg cada 12 h/-)	Raltegravir: AUC: ↑ 49% C12 h: ↑ 3% Cmáx: ↑ 64% (Mecanismo de interacción desconocida) Tenofovir: AUC: ↓ 10% C12 h: ↓ 13% Cmáx: ↓ 23%
Raltegravir/emtricitabina	No se ha estudiado su interacción.
ITIAN e ITINN
ITIAN/efavirenz	No se han realizado estudios específicos de interacción entre efavirenz y otros ITIAN aparte de la lamivudina, zidovudina y tenofovir disoproxilo. No se han encontrado y no deberían esperarse interacciones clínicamente significativas, pues los ITIAN se metabolizan a través de una vía diferente a la de efavirenz, y es poco probable que compitan por las mismas enzimas metabólicas y vías de eliminación.	Debido a la similitud entre lamivudina y emtricitabina (un componente de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo), efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no debe administrarse de forma concomitante con lamivudina (ver sección 4.4).
ITINN/efavirenz	No se ha estudiado su interacción.	Puesto que el uso de dos ITINN no demostró ser beneficioso en cuanto a eficacia y seguridad, no se recomienda la administración concomitante de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo y otro ITINN.
Didanosina/tenofovir disoproxilo	La administración concomitante de tenofovir disoproxilo y didanosina genera un aumento de un 40- 60% de la exposición sistémica a didanosina.	No se recomienda la administración concomitante de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo y didanosina. El aumento de la exposición sistémica a didanosina puede aumentar las reacciones adversas relacionadas con didanosina. Se han notificado raramente pancreatitis y acidosis láctica, en algunos casos mortales. La administración concomitante de tenofovir disoproxilo y didanosina en una dosis de 400 mg al día se ha asociado con una disminución significativa en el recuento de las células CD4, posiblemente debido a una interacción intracelular que incrementa el nivel de didanosina fosforilada (activa). La administración concomitante de una dosis menor de didanosina, 250 mg, con tenofovir disoproxilo se ha asociado con notificaciones de altas tasas de fallo virológico tras la evaluación de varias combinaciones empleadas en el tratamiento de la infección por VIH-1.
Didanosina/efavirenz	No se ha estudiado su interacción.
Didanosina/emtricitabina	No se ha estudiado su interacción.
Antivíricos para la hepatitis C
Elbasvir/grazoprevir + efavirenz	Elbasvir: AUC: ↓ 54% Cmáx: ↓ 45% (Inducción de CYP3A4 o P gp – efecto en elbasvir)   Grazoprevir: AUC: ↓ 83% Cmáx: ↓ 87% (Inducción de CYP3A4 o P gp – efecto en grazoprevir)   Efavirenz: AUC: ↔ Cmáx: ↔	Está contraindicada la administración concomitante de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo con elbasvir/grazoprevir dado que puede causar una pérdida de respuesta virológica ante la combinación elbasvir/grazoprevir. Esta pérdida se debe a reducciones importantes de las concentraciones plasmáticas de elbasvir/grazoprevir provocadas por la inducción de CYP3A4 o P gp. Consultar la Ficha Técnica o Resumen de las Características de Producto de elbasvir/grazoprevir para obtener información adicional.
Glecaprevir/pibrentasvir/efavirenz	Esperado: Glecaprevir: ↓ Pibrentasvir: ↓	La administración concomitante de glecaprevir/pibrentasvir con efavirenz, un componente de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo, puede disminuir significativamente las concentraciones plasmáticas de glecaprevir y pibrentasvir, lo que da lugar a un efecto terapéutico reducido. No se recomienda la administración concomitante de glecaprevir/pibrentasvir con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo. Consulte el Resumen de las características del producto de glecaprevir/pibrentasvir para obtener más información.
Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg cada 24 h) + efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo (600 mg/200 mg/245 mg cada 24 h)	Ledipasvir: AUC: ↓ 34% (de ↓ 41 a ↓ 25) Cmáx: ↓ 34% (de ↓ 41 a ↑ 25) Cmín: ↓ 34% (de ↓ 43 a ↑ 24) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmáx: ↔ GS-3310071: AUC: ↔ Cmáx: ↔ Cmín: ↔ Efavirenz: AUC: ↔ Cmáx: ↔ Cmín: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmáx: ↔ Cmín: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 98% (de ↑ 77 a ↑ 123) Cmáx: ↑ 79% (de ↑ 56 a ↑ 104) Cmín: ↑ 163% (de ↑ 137 a ↑ 197)	No se recomienda realizar ningún ajuste de la dosis. El aumento de la exposición a tenofovir podría potenciar reacciones adversas asociadas con tenofovir disoproxilo, incluidos los trastornos renales. Se debe monitorizar estrechamente la función renal (ver sección 4.4).
Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg cada 24 h) + efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo (600 mg/200 mg/245 mg cada 24 h)	Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmáx: ↑ 38% (de ↑ 14 a ↑ 67) GS-3310071: AUC: ↔ Cmáx: ↔ Cmín: ↔ Velpatasvir: AUC: ↓ 53% (de ↓ 61 a ↓ 43) Cmáx: ↓ 47% (de ↓ 57 a ↓ 36) Cmín: ↓ 57% (de ↓ 64 a ↓ 48) Efavirenz: AUC: ↔ Cmáx: ↔ Cmín: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmáx: ↔ Cmín: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 81% (de ↑ 68 a ↑ 94) Cmáx: ↑ 77% (de ↑ 53 a ↑ 104) Cmín: ↑ 121% (de ↑ 100 a ↑ 143)	Se prevé que la administración concomitante de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo y sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir disminuya las concentraciones plasmáticas de velpatasvir y voxilaprevir. No se recomienda la administración concomitante de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo y sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (ver sección 4.4).
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg cada 24 h) + efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo (600 mg/200 mg/245 mg cada 24 h)	Interacción estudiada solamente con sofosbuvir/velpatasvir.   Previsión: Voxilaprevir: ↓
Sofosbuvir (400 mg cada 24 h) + efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo (600 mg/200 mg/245 mg cada 24 h)	Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmáx: ↓ 19% (de ↓ 40 a ↑ 10) GS-3310071: AUC: ↔ Cmáx: ↓ 23% (de ↓ 30 a ↑ 16) Efavirenz: AUC: ↔ Cmáx: ↔ Cmín: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmáx: ↔ Cmín: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmáx: ↑ 25% (de ↑ 8 a ↑ 45) Cmín: ↔	Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo con sofosbuvir pueden administrarse de forma concomitante sin ajustar la dosis.
Antibióticos
Claritromicina/efavirenz (500 mg cada 12 h/ 400 mg cada 24 h)	Claritromicina: AUC: ↓ 39% (de ↓ 30 a ↓ 46) Cmáx: ↓ 26% (de ↓ 15 a ↓ 35) 14-hidroximetabolito de claritromicina: AUC: ↑ 34% (de ↑ 18 a ↑ 53) Cmáx: ↑ 49% (de ↑ 32 a ↑ 69) Efavirenz: AUC: ↔ Cmáx: ↑ 11% (de ↑ 3 a ↑ 19) (Inducción de CYP3A4) Se produjo erupción en un 46% de voluntarios no infectados mientras recibían efavirenz y claritromicina.	Se desconoce la importancia clínica de estos cambios en los niveles plasmáticos de claritromicina. Pueden plantearse alternativas a la claritromicina (p. ej., azitromicina). Otros antibióticos macrólidos, como la eritromicina, no se han estudiado en combinación con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo.
Claritromicina/emtricitabina	No se ha estudiado su interacción.
Claritromicina/tenofovir disoproxilo	No se ha estudiado su interacción.
Antimicobacterianos
Rifabutina/efavirenz (300 mg cada 24 h/ 600 mg cada 24 h)	Rifabutina: AUC: ↓ 38% (de ↓ 28 a ↓ 47) Cmáx: ↓ 32% (de ↓ 15 a ↓ 46) Cmín: ↓ 45% (de ↓ 31 a ↓ 56) Efavirenz: AUC: ↔ Cmáx: ↔ Cmín: ↓ 12% (de ↓ 24 a ↑ 1) (Inducción de CYP3A4)	La dosis diaria de rifabutina debe aumentarse un 50% cuando se administre de forma concomitante con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo. Debe plantearse doblar la dosis de rifabutina en tratamientos en los que la rifabutina se da 2 o 3 veces por semana en combinación con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo. El efecto clínico de este ajuste de dosis no se ha evaluado lo suficiente. Al ajustar la dosis, deben tenerse en cuenta la tolerancia y la respuesta virológica individuales (ver sección 5.2).
Rifabutina/emtricitabina	No se ha estudiado su interacción.
Rifabutina/tenofovir disoproxilo	No se ha estudiado su interacción.
Rifampicina/efavirenz (600 mg cada 24 h/ 600 mg cada 24 h)	Efavirenz: AUC: ↓ 26% (de ↓ 15 a ↓ 36) Cmáx: ↓ 20% (de ↓ 11 a ↓ 28) Cmín: ↓ 32% (de ↓ 15 a ↓ 46) (Inducción de CYP3A4 y CYP2B6)	Si se administra efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo de forma concomitante con rifampicina a pacientes con un peso igual o superior a 50 kg, la administración adicional de 200 mg/día (800 mg total) de efavirenz puede proporcionar una exposición similar a una dosis diaria de efavirenz de 600 mg al administrarse sin rifampicina. El efecto clínico de este ajuste de dosis no se ha evaluado lo suficiente. Al ajustar la dosis, deben tenerse en cuenta la tolerancia y la respuesta virológica individuales (ver sección 5.2). No se recomienda realizar ningún ajuste de la dosis de rifampicina al administrarse de forma concomitante con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo.
Rifampicina/tenofovir disoproxilo (600 mg cada 24 h/ 245 mg cada 24 h)	Rifampicina: AUC: ↔ Cmáx: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmáx: ↔
Rifampicina/emtricitabina	No se ha estudiado su interacción.
Antimicóticos
Itraconazol/efavirenz (200 mg cada 12 h/ 600 mg cada 24 h)	Itraconazol: AUC: ↓ 39% (de ↓ 21 a ↓ 53) Cmáx: ↓ 37% (de ↓ 20 a ↓ 51) Cmín: ↓ 44% (de ↓ 27 a ↓ 58) (reducción de las concentraciones de itraconazol: inducción de CYP3A4) Hidroxitraconazol: AUC: ↓ 37% (de ↓ 14 a ↓ 55) Cmáx: ↓ 35% (de ↓ 12 a ↓ 52) Cmín: ↓ 43% (de ↓ 18 a ↓ 60) Efavirenz: AUC: ↔ Cmáx: ↔ Cmín: ↔	Ya que no puede recomendarse una dosis para itraconazol cuando se utiliza con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo, debe plantearse el empleo de otro tratamiento antimicótico.
Itraconazol/emtricitabina	No se ha estudiado su interacción.
Itraconazol/tenofovir disoproxilo	No se ha estudiado su interacción.
Posaconazol/efavirenz (-/400 mg cada 24 h)	Posaconazol: AUC: ↓ 50% Cmáx: ↓ 45% (Inducción de UDP-G)	Debe evitarse el uso concomitante de posaconazol y efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo, salvo que el beneficio para los pacientes supere los riesgos.
Posaconazol/emtricitabina	No se ha estudiado su interacción.
Posaconazol/tenofovir disoproxilo	No se ha estudiado su interacción.
Voriconazol/efavirenz (200 mg cada 12 h/ 400 mg cada 24 h)	Voriconazol: AUC: ↓ 77% Cmáx: ↓ 61% Efavirenz: AUC: ↑ 44% Cmáx: ↑ 38% (Inhibición competitiva del metabolismo oxidativo) La administración concomitante de dosis estándar de efavirenz y voriconazol está contraindicada (ver sección 4.3).	Dado que efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo es un medicamento de combinación a dosis fijas, la dosis de efavirenz no puede alterarse; por lo tanto, voriconazol y efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no deben coadministrarse.
Voriconazol/emtricitabina	No se ha estudiado su interacción.
Voriconazol/tenofovir disoproxilo	No se ha estudiado su interacción.
Antipalúdicos
Arteméter/lumefantrina/efavirenz (comprimido de 20 mg o 120 mg, 6 dosis de 4 comprimidos cada una durante 3 días/600 mg cada 24 h)	Arteméter: AUC: ↓ 51% Cmáx: ↓ 21% Dihidroartemisinina (metabolito activo): AUC: ↓ 46% Cmáx: ↓ 38% Lumefantrina: AUC: ↓ 21% Cmáx: ↔ Efavirenz: AUC: ↓ 17% Cmáx: ↔ (Inducción de CYP3A4)	Dado que una reducción de las concentraciones de arteméter, dihidroartemisinina o lumefantrina puede provocar una disminución de la eficacia del antipalúdico, se recomienda precaución cuando se administren efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo y comprimidos de arteméter/lumefantrina de forma concomitante.
Arteméter/lumefantrina/emtricitabina	No se ha estudiado su interacción.
Arteméter/lumefantrina/tenofovir disoproxilo	No se ha estudiado su interacción.
Atovacuona e hidrocloruro de proguanil/efavirenz (250 mg o 100 mg en dosis única/600 mg cada 24 h)	Atovacuona: AUC: ↓ 75% (de ↓ 62 a ↓ 84) Cmáx: ↓ 44% (de ↓ 20 a ↓ 61) Proguanil: AUC: ↓ 43% (de ↓ 7 a ↓ 65) Cmáx: ↔	Debe evitarse la administración concomitante de atovacuona/proguanil con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo.
Atovacuona e hidrocloruro de proguanil/emtricitabina	No se ha estudiado su interacción.
Atovacuona e hidrocloruro de proguanil/tenofovir disoproxilo	No se ha estudiado su interacción.
ANTICONVULSIVOS
Carbamazepina/efavirenz (400 mg cada 24 h/ 600 mg cada 24 h)	Carbamazepina: AUC: ↓ 27% (de ↓ 20 a ↓ 33) Cmáx: ↓ 20% (de ↓ 15 a ↓ 24) Cmín: ↓ 35% (de ↓ 24 a ↓ 44) Efavirenz: AUC: ↓ 36% (de ↓ 32 a ↓ 40) Cmáx: ↓ 21% (de ↓ 15 a ↓ 26) Cmín: ↓ 47% (de ↓ 41 a ↓ 53) (reducción de las concentraciones de carbamazepina inducción de CYP3A4; disminución de las concentraciones de efavirenz: inducción de CYP3A4 y CYP2B6) No se ha estudiado la administración concomitante de dosis más elevadas de efavirenz o carbamazepina.	No puede realizarse una recomendación de dosis para utilizar efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo con carbamazepina. Debe plantearse el uso de un anticonvulsivo alternativo. Los niveles de carbamazepina en plasma deben monitorizarse de forma periódica.
Carbamazepina/emtricitabina	No se ha estudiado su interacción.
Carbamazepina/tenofovir disoproxilo	No se ha estudiado su interacción.
Fenitoína, fenobarbital y otros anticonvulsivos que son sustratos de isoenzimas CYP	No se ha estudiado su interacción con efavirenz, emtricitabina ni tenofovir disoproxilo. Existe la posibilidad de que se produzca una reducción o un aumento de las concentraciones plasmáticas de fenitoína, fenobarbital y otros anticonvulsivos que son sustratos de isoenzimas CYP con efavirenz.	Cuando efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo se administra de forma concomitante con un anticonvulsivo que es un sustrato de las isoenzimas CYP, se debe realizar una monitorización periódica de los niveles de anticonvulsivo.
Ácido valproico/efavirenz (250 mg cada 12 h/ 600 mg cada 24 h)	No se ha determinado un efecto significativo desde el punto de vista clínico en la farmacocinética de efavirenz. Los datos limitados que hay sugieren que no existen efectos clínicamente significativos sobre la farmacocinética del ácido valproico.	Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo con ácido valproico pueden administrarse de forma concomitante sin ajuste de dosis. Deben monitorizarse los pacientes para controlar las convulsiones.
Ácido valproico/emtricitabina	No se ha estudiado su interacción.
Ácido valproico/tenofovir disoproxilo	No se ha estudiado su interacción.
Vigabatrina/efavirenz Gabapentina/efavirenz	No se ha estudiado su interacción. No se esperan interacciones clínicamente significativas, ya que vigabatrina y gabapentina se eliminan sin alterar exclusivamente por la orina y es poco probable que compitan por las mismas enzimas metabólicas y vías de eliminación usadas por efavirenz.	Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo con vigabatrina o gabapentina pueden administrarse de forma concomitante sin ajuste de dosis.
Vigabatrina/emtricitabina Gabapentina/emtricitabina	No se ha estudiado su interacción.
Vigabatrina/tenofovir disoproxilo Gabapentina/tenofovir disoproxilo	No se ha estudiado su interacción.
ANTICOAGULANTES
Warfarina/efavirenz Acenocumarol/efavirenz	No se ha estudiado su interacción. Efavirenz posee el potencial de incrementar o disminuir las concentraciones plasmáticas y los efectos de warfarina o acenocumarol.	Puede ser necesario ajustar la dosis de warfarina y acenocumarol al administrarse de forma concomitante con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo.
ANTIDEPRESIVOS
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
Sertralina/efavirenz (50 mg cada 24 h/ 600 mg cada 24 h)	Sertralina: AUC: ↓ 39% (de ↓ 27 a ↓ 50) Cmáx: ↓ 29% (de ↓ 15 a ↓ 40) Cmín: ↓ 46% (de ↓ 31 a ↓ 58) Efavirenz: AUC: ↔ Cmáx: ↑ 11% (de ↑ 6 a ↑ 16) Cmín: ↔ (Inducción de CYP3A4)	Cuando se administra de forma concomitante con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo, los aumentos de la dosis de sertralina deberán ajustarse según la respuesta clínica
Sertralina/emtricitabina	No se ha estudiado su interacción.
Sertralina/tenofovir disoproxilo	No se ha estudiado su interacción.
Paroxetina/efavirenz (20 mg cada 24 h/ 600 mg cada 24 h)	Paroxetina: AUC: ↔ Cmáx: ↔ Cmín: ↔ Efavirenz: AUC: ↔ Cmáx: ↔ Cmín: ↔	Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo y paroxetina pueden administrarse de forma concomitante sin ajustar la dosis.
Paroxetina/emtricitabina	No se ha estudiado su interacción.
Paroxetina/tenofovir disoproxilo	No se ha estudiado su interacción.
Fluoxetina/efavirenz	No se ha estudiado su interacción. Dado que la fluoxetina comparte un perfil metabólico similar con la paroxetina, es decir, un potente efecto inhibidor de CYP2D6, debería esperarse una falta de interacción similar para la fluoxetina.	Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo con fluoxetina pueden administrarse de forma concomitante sin ajuste de dosis.
Fluoxetina/emtricitabina	No se ha estudiado su interacción.
Fluoxetina/tenofovir disoproxilo	No se ha estudiado su interacción.
Inhibidor de la recaptación de noradrenalina y dopamina
Bupropión/efavirenz (dosis única de 150 mg [liberación prolongada]/600 mg cada 24 h)	Bupropión: AUC: ↓ 55% (de ↓ 48 a ↓ 62) Cmáx: ↓ 34% (de ↓ 21 a ↓ 47) Hidroxibupropión: AUC: ↔ Cmáx: ↑ 50% (de ↑ 20 a ↑ 80) (Inducción de CYP2B6)	Los aumentos de la dosis de bupropión se deben ajustar según la respuesta clínica, pero no se debe superar la dosis máxima recomendada de bupropión. No es necesario ningún ajuste de la dosis para efavirenz.
Bupropión/emtricitabina	No se ha estudiado su interacción.
Bupropión/tenofovir disoproxilo	No se ha estudiado su interacción.
FÁRMACOS CARDIOVASCULARES
Bloqueadores de los canales de calcio
Diltiazem/efavirenz (240 mg cada 24 h/ 600 mg cada 24 h)	Diltiazem: AUC: ↓ 69% (de ↓ 55 a ↓ 79) Cmáx: ↓ 60% (de ↓ 50 a ↓ 68) Cmín: ↓ 63% (de ↓ 44 a ↓ 75) Desacetilo diltiazem: AUC: ↓ 75% (de ↓ 59 a ↓ 84) Cmáx: ↓ 64% (de ↓ 57 a ↓ 69) Cmín: ↓ 62% (de ↓ 44 a ↓ 75) Diltiazem N-monodesmetil: AUC: ↓ 37% (de ↓ 17 a ↓ 52) Cmáx: ↓ 28% (de ↓ 7 a ↓ 44) Cmín: ↓ 37% (de ↓ 17 a ↓ 52) Efavirenz: AUC: ↑ 11% (de ↑ 5 a ↑ 18) Cmáx: ↑ 16% (de ↑ 6 a ↑ 26) Cmín: ↑ 13% (de ↑ 1 a ↑ 26) (Inducción de CYP3A4) El aumento de los parámetros farmacocinéticos de efavirenz no se considera clínicamente significativo.	El ajuste de la dosis de diltiazem al administrarse de forma concomitante con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo debe realizarse según la respuesta clínica (consulte la ficha técnica o resumen de las características del producto de diltiazem).
Diltiazem/emtricitabina	No se ha estudiado su interacción.
Diltiazem/tenofovir disoproxilo	No se ha estudiado su interacción.
Verapamilo, felodipina, nifedipina y nicardipina	No se ha estudiado su interacción con efavirenz, emtricitabina ni tenofovir disoproxilo. Cuando efavirenz se administra de forma concomitante con un antagonista del calcio que es sustrato de la enzima CYP3A4, existe la posibilidad de una reducción de las concentraciones plasmáticas del antagonista del calcio.	El ajuste de la dosis de los antagonistas del calcio al administrarse de forma concomitante con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo debe realizarse según la respuesta clínica (consulte la ficha técnica o resumen de las características del producto de los antagonistas del calcio).
MEDICAMENTOS HIPOLIPEMIANTES
Inhibidores de la HMG-CoA reductasa
Atorvastatina/efavirenz (10 mg cada 24 h/ 600 mg cada 24 h)	Atorvastatina: AUC: ↓ 43% (de ↓ 34 a ↓ 50) Cmáx: ↓ 12% (de ↓ 1 a ↓ 26) 2-hidroxi atorvastatina: AUC: ↓ 35% (de ↓ 13 a ↓ 40) Cmáx: ↓ 13% (de ↓ 0 a ↓ 23) 4-hidroxi atorvastatina: AUC: ↓ 4% (de ↓ 0 a ↓ 31) Cmáx: ↓ 47% (de ↓ 9 a ↓ 51) Total de inhibidores activos de la HMG-CoA reductasa: AUC: ↓ 34% (de ↓ 21 a ↓ 41) Cmáx: ↓ 20% (de ↓ 2 a ↓ 26)	Deben controlarse los niveles de colesterol de forma periódica. Puede ser necesario ajustar la dosis de atorvastatina al administrarse de forma concomitante con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo (consulte la ficha técnica o resumen de las características del producto de atorvastatina).
Atorvastatina/emtricitabina	No se ha estudiado su interacción.
Atorvastatina/tenofovir disoproxilo	No se ha estudiado su interacción
Pravastatina/efavirenz (40 mg cada 24 h/ 600 mg cada 24 h)	Pravastatina: AUC: ↓ 40% (de ↓ 26 a ↓ 57) Cmáx: ↓ 18% (de ↓ 59 a ↑ 12)	Deben controlarse los niveles de colesterol de forma periódica. Puede ser necesario ajustar la dosis de pravastatina al administrarse de forma concomitante con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo (consulte la ficha técnica o resumen de las características del producto de pravastatina).
Pravastatina/emtricitabina	No se ha estudiado su interacción.
Pravastatina/tenofovir disoproxilo	No se ha estudiado su interacción.
Simvastatina/efavirenz (40 mg cada 24 h/ 600 mg cada 24 h)	Simvastatina: AUC: ↓ 69% (de ↓ 62 a ↓ 73) Cmáx: ↓ 76% (de ↓ 63 a ↓ 79) Ácido de simvastatina: AUC: ↓ 58% (de ↓ 39 a ↓ 68) Cmáx: ↓ 51% (de ↓ 32 a ↓ 58) Total de inhibidores activos de la HMG-CoA reductasa: AUC: ↓ 60% (de ↓ 52 a ↓ 68) Cmáx: ↓ 62% (de ↓ 55 a ↓ 78) (Inducción de CYP3A4) La administración concomitante de efavirenz con atorvastatina, pravastatina o simvastatina no afectó a sus valores de AUC o Cmáx.	Deben controlarse los niveles de colesterol de forma periódica. Puede ser necesario ajustar la dosis de simvastatina al administrarse de forma concomitante con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo (consulte la ficha técnica o resumen de las características del producto de simvastatina).
Simvastatina/emtricitabina	No se ha estudiado su interacción.
Simvastatina/tenofovir disoproxilo	No se ha estudiado su interacción.
Rosuvastatina/efavirenz	No se ha estudiado su interacción. Rosuvastatina se excreta en gran medida inalterada por las heces, por tanto, no se espera interacción con efavirenz.	Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo y rosuvastatina pueden administrarse de forma concomitante sin ajuste de dosis.
Rosuvastatina/emtricitabina	No se ha estudiado su interacción.
Rosuvastatina/tenofovir disoproxilo	No se ha estudiado su interacción.
ANTICONCEPTIVOS HORMONALES
Oral: Etinilestradiol+norgestimato/efavirenz (0,035 mg + 0,25 mg cada 24 h/ 600 mg cada 24 h)	Etinilestradiol: AUC: ↔ Cmáx: ↔ Cmín: ↓ 8% (de ↑ 14 a ↓ 25) Norelgestromina (metabolito activo): AUC: ↓ 64% (de ↓ 62 a ↓ 67) Cmáx: ↓ 46% (de ↓ 39 a ↓ 52) Cmín: ↓ 82% (de ↓ 79 a ↓ 85) Levonorgestrel (metabolito activo): AUC: ↓ 83% (de ↓ 79 a ↓ 87) Cmáx: ↓ 80% (de ↓ 77 a ↓ 83) Cmín: ↓ 86% (de ↓ 80 a ↓ 90) (Inhibición del metabolismo) Efavirenz: no hay interacción clínicamente significativa. Se desconoce la importancia clínica de estos efectos.	Además de anticonceptivos hormonales, debe utilizarse un método anticonceptivo de barrera fiable (ver sección 4.6).
Etinilestradiol/tenofovir disoproxilo (-/245 mg cada 24 h)	Etinilestradiol: AUC: ↔ Cmáx: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmáx: ↔
Norgestimate/etinilestradiol/emtricibatina	No se ha estudiado su Interacción.
Inyección: Acetato de depomedroxiprogesterona (DMPA)/efavirenz (dosis única de 150 mg i.m. de DMPA)	En un estudio de 3 meses de interacción de medicamentos, no se encontraron diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos de MPA entre los sujetos que recibieron terapia antirretrovírica con efavirenz y los sujetos que no recibieron terapia antirretrovírica. Otros investigadores obtuvieron resultados similares, aunque los niveles plasmáticos de MPA fueron más variables en el segundo estudio. En ambos estudios, los niveles plasmáticos de progesterona para los sujetos que recibieron efavirenz y DMPA permanecieron bajos, consistente con la supresión de la ovulación.	Dado que se dispone de poca información al respecto, además de anticonceptivos hormonales, debe utilizarse un método anticonceptivo de barrera fiable (ver sección 4.6).
DMPA/tenofovir disoproxilo	No se ha estudiado su interacción.
DMPA/emtricitabina	No se ha estudiado su interacción.
Implante: Etonogestrel/efavirenz	Puede esperarse una disminución de exposición de etonogestrel (inducción de CYP3A4). Ha habido informes ocasionales poscomercialización de fallo anticonceptivo con etonogestrel en pacientes expuestos a efavirenz.	Además de anticonceptivos hormonales, debe utilizarse un método anticonceptivo de barrera fiable (ver sección 4.6).
Etonogestrel/tenofovir disoproxilo	No se ha estudiado su interacción.
Etonogestrel/emtricitabina	No se ha estudiado su interacción.
INMUNODEPRESORES
Inmunodepresores metabolizados por CYP3A4 (p. ej., ciclosporina, tacrólimus, sirólimus)/efavirenz	No se ha estudiado su interacción. ↓ puede esperarse una exposición al inmunodepresor (inducción de CYP3A4). No se espera que estos inmunodepresores influyan en la exposición a efavirenz.	Puede ser necesario ajustar la dosis del inmunodepresor. Se recomienda realizar una cuidadosa monitorización de las concentraciones del inmunodepresor durante al menos dos semanas (hasta que se alcancen concentraciones estables) cuando se inicie o se interrumpa el tratamiento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo.
Tacrólimus/emtricitabina/tenofovir disoproxilo (0,1 mg/kg cada 24 h/ 200 mg/245 mg cada 24 h)	Tacrólimus: AUC: ↔ Cmáx: ↔ C24 h: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmáx: ↔ C24 h: ↔ Tenofovir disoproxilo: AUC: ↔ Cmáx: ↔ C24 h: ↔
OPIOIDES
Metadona/efavirenz (35 mg-100 mg cada 24 h/ 600 mg cada 24 h)	Metadona: AUC: ↓ 52% (de ↓ 33 a ↓ 66) Cmáx: ↓ 45% (de ↓ 25 a ↓ 59) (Inducción de CYP3A4) En un estudio de consumidores de drogas por vía intravenosa infectados por el VIH, la administración concomitante de efavirenz con metadona produjo un descenso de los niveles plasmáticos de metadona y signos de deprivación de opiáceos. La dosis de metadona se aumentó en una media de un 22% para aliviar los síntomas del síndrome de abstinencia.	Se debe evitar la administración concomitante con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo debido al riesgo de prolongación del intervalo QTc (ver sección 4.3).
Metadona/tenofovir disoproxilo (40 mg-110 mg cada 24 h/ 245 mg cada 24 h)	Metadona: AUC: ↔ Cmáx: ↔ Cmín: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmáx: ↔ Cmín: ↔
Metadona/emtricitabina	No se ha estudiado su interacción.
Buprenorfina/naloxona/efavirenz	Buprenorfina: AUC: ↓ 50% Norbuprenorfina: AUC: ↓ 71% Efavirenz: No se ha observado ninguna interacción farmacocinética clínicamente significativa.	A pesar de la disminución en la exposición a buprenorfina, ningún paciente presentó síndrome de abstinencia. Puede que no sea necesario ajustar la dosis de buprenorfina al administrarse de forma concomitante con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo.
Buprenorfina/naloxona/emtricitabina	No se ha estudiado su interacción.
Buprenorfina/naloxona/tenofovir disoproxilo	No se ha estudiado su interacción.

1 El metabolito circulante predominante de sofosbuvir.

 

Estudios realizados con otros medicamentos

 

No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando efavirenz se administró con azitromicina, cetirizina, fosamprenavir/ritonavir, lorazepam, zidovudina, antiácidos de hidróxido de aluminio/magnesio, famotidina o fluconazol. No se han estudiado las posibles interacciones entre efavirenz y otros antimicóticos azólicos, como ketoconazol.

 

No hubo interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando se administró emtricitabina con estavudina, zidovudina o famciclovir. No hubo interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando se administró de forma concomitante tenofovir disoproxilo con emtricitabina, o ribavirina.

 

 

 

Mujeres en edad fértil (ver más abajo y la sección 5.3)

 

Las mujeres que reciban efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo deben evitar quedar embarazadas. Antes de iniciar el tratamiento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo, las  mujeres en edad fértil deben someterse a un test de embarazo.

 

Anticoncepción en hombres y mujeres

 

Se utilizarán siempre anticonceptivos de barrera en combinación con otros métodos anticonceptivos (por ejemplo, anticonceptivos orales u hormonales de otro tipo, ver sección 4.5), mientras se recibe terapia con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo. Debido a la semivida prolongada de efavirenz, se recomienda el uso de medidas anticonceptivas adecuadas durante 12 semanas después de  suspender la toma de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo.

 

Embarazo

 

Efavirenz: Ha habido siete notificaciones retrospectivas de hallazgos relacionados con anomalías congénitas del tubo neural, incluido el mielomeningocele, todos en madres expuestas a regímenes que contienen efavirenz (queda excluido cualquier comprimido que contiene la combinación a dosis fija de efavirenz) en el primer trimestre. Se han notificado dos casos adicionales (1 prospectivo y 1 retrospectivo), incluidos acontecimientos relacionados con anomalías congénitas del tubo neural con el comprimido que contiene la combinación a dosis fija de efavirenz, emtricitabina, y tenofovir disoproxilo. No se ha establecido una relación causal de estos acontecimientos con el uso de efavirenz, y se desconoce el denominador. Debido a que las anomalías congénitas del tubo neural ocurren en las primeras 4 semanas del desarrollo fetal (momento del cierre de los tubos neurales), este riesgo potencial afectaría a mujeres expuestas a efavirenz durante el primer trimestre de embarazo.

 

Desde julio de 2013, el Registro de embarazos con antirretrovíricos (APR, Antiretroviral Pregnancy Registry) ha recibido notificaciones prospectivas de 904 embarazos expuestos durante el primer trimestre a regímenes que contienen efavirenz, de los cuales 766 fueron nacidos vivos. Se notificó un caso de anomalía congénita del tubo neural, y la frecuencia y el patrón de los otros defectos congénitos  fueron similares a los observados en niños expuestos a regímenes que no contenían efavirenz, así como los observados en controles VIH negativos. La incidencia de las anomalías congénitas del tubo neural en la población general varía entre 0,5-1 caso por 1.000 recién nacidos vivos.

 

Se ha observado malformación en fetos de monos tratados con efavirenz (ver sección 5.3).

 

Emtricitabina y tenofovir disoproxilo: Existen un elevado número de datos en mujeres embarazadas (datos en más de 1.000 embarazos) que indican que no se producen malformaciones ni toxicidad fetal/neonatal asociadas con emtricitabina y tenofovir disoproxilo. Los estudios realizados en animales  con emtricitabina y tenofovir disoproxilo no han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

 

No debe utilizarse efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo durante el embarazo a no ser que la  situación clínica de la mujer requiera tratamiento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo.

 

Lactancia

 

Se ha observado que efavirenz, emtricitabina y tenofovir se excretan en la leche materna. No hay datos suficientes sobre los efectos de efavirenz, emtricitabina y tenofovir en recién nacidos/niños. No se puede excluir el riesgo en niños. Por tanto, efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no debe utilizarse durante la lactancia.

 

Se recomienda que las mujeres que conviven con el VIH no den el pecho a sus hijos para evitar la transmisión del VIH.

 

Fertilidad

 

No se dispone de datos en humanos sobre el efecto de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales de efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxilo en términos de fertilidad.

 

 

 

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No  obstante, se han descrito mareo durante el tratamiento con efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo. Efavirenz puede también producir trastornos de la concentración y/o somnolencia. Se debe informar a los pacientes que, si presentan estos síntomas, deben evitar tareas potencialmente peligrosas como conducir y utilizar máquinas.

 

 

 

Resumen del perfil de seguridad

 

La combinación de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo se ha estudiado en 460 pacientes en forma de comprimido de combinación a dosis fijas efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo (ensayo AI266073) o en forma productos componentes (ensayo GS-01-934). Las reacciones adversas fueron en general concordantes con las observadas en los ensayos previos de los componentes individuales. Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas, consideradas posible o probablemente relacionadas con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo en los pacientes tratados hasta un máximo de 48 semanas en el ensayo AI266073 fueron los trastornos psiquiátricos (16%), los trastornos del sistema nervioso (13%) y los trastornos gastrointestinales (7%).

 

Se han notificado reacciones cutáneas graves como síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme; reacciones adversas neuropsiquiátricas (lo cual incluye depresión grave, muerte por suicidio, comportamiento similar a una psicosis, convulsiones); acontecimientos hepáticos graves; pancreatitis y acidosis láctica (en ocasiones mortal).

 

También se han notificado acontecimientos poco frecuentes de disfunción renal, insuficiencia renal y acontecimientos poco frecuentes de tubulopatía proximal renal (incluido el síndrome de Fanconi) que  a veces dan lugar a anomalías óseas (que con poca frecuencia contribuyen a las fracturas). Se recomienda controlar la función renal de los pacientes que reciben efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo (ver sección 4.4).

 

La interrupción del tratamiento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo en pacientes coinfectados por el VIH y el VHB puede asociarse con exacerbaciones agudas graves de la hepatitis (ver sección 4.4).

 

La administración de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo con alimentos puede aumentar la exposición a efavirenz, lo que puede producir un aumento de la frecuencia de las reacciones adversas  (ver secciones 4.4 y 5.2).

 

Tabla de reacciones adversas

 

Las reacciones adversas a partir de los ensayos clínicos y de la experiencia poscomercialización con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo y los componentes individuales de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo en terapia antirretrovírica de combinación se encuentran listadas en la Tabla 2 más abajo, según la clasificación de sistemas de órganos, frecuencia absoluta y los componentes de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo a los que son atribuibles las reacciones adversas. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a< 1/100) o muy poco frecuentes (≥1/10.000 a < 1/1.000).

 

Reacciones adversas asociadas al uso de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo:

Las reacciones adversas derivadas del tratamiento seleccionado, consideradas posible o probablemente relacionadas con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo que se notificaron en el ensayo AI266073 (más de 48 semanas; n = 203), que no se han asociado con ninguno de los componentes individuales de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo, son:

 

Frecuentes:              -            anorexia

 

Poco frecuentes:      -           sequedad de boca

                                 -           habla incoherente

                                 -           aumento del apetito

                                 -           disminución de la libido

                                 -           mialgia

 

Tabla 2: Reacciones adversas asociadas con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo enumeradas según los componentes de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo a los que  son atribuibles las reacciones adversas

 

	Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo
	Efavirenz	Emtricitabina	Tenofovir disoproxilo
Trastornos de la sangre y del sistema linfático:
Frecuentes		neutropenia
Poco frecuentes		anemia1
Trastornos del sistema inmunológico:
Frecuentes		reacción alérgica
Poco frecuentes	hipersensibilidad
Trastornos del metabolismo y de la nutrición:
Muy frecuentes			hipofosfatemia2
Frecuentes	hipertrigliceridemia3	hiperglucemia, hipertrigliceridemia
Poco frecuentes	hipercolesterolemia3		hipopotasiemia2
Raros			acidosis láctica
Trastornos psiquiátricos:
Frecuentes	depresión (grave en el 1,6%)3, ansiedad3, sueños anormales3, insomnio3	sueños anormales, insomnio
Poco frecuentes	intento de suicidio3, ideas de suicidio3, psicosis3, manía3, paranoia3, alucinaciones3, euforia3, labilidad afectiva3, confusión3, agresión3, catatonía3
Raros	suicidio consumado3,4, ideas delirantes3,4, neurosis3,4
Trastornos del sistema nervioso:
Muy frecuentes		cefalea	mareo
Frecuentes	trastornos cerebelosos del equilibrio y coordinación3, somnolencia (2,0%)3, cefalea (5,7%)3, trastornos de la concentración (3,6%)3, mareo (8,5%)3	mareo	cefalea
Poco frecuentes	convulsiones3, amnesia3, pensamiento anómalo3, ataxia3, coordinación anómala3, inquietud3, temblor
Trastornos oculares:
Poco frecuentes	visión borrosa
Trastornos del oído y del laberinto:
Poco frecuentes	acúfenos, vértigo
Trastornos vasculares:
Poco frecuentes	rubor
Trastornos gastrointestinales:
Muy frecuentes		diarrea, náuseas	diarrea, náuseas, vómitos
Frecuentes	diarrea, vómitos, dolor abdominal, náuseas	aumento de amilasa, incluido el aumento de la amilasa pancreática, el aumento de la lipasa sérica, vómitos, dolor abdominal, dispepsia	dolor abdominal, distensión abdominal, flatulencias
Poco frecuentes	pancreatitis		pancreatitis
Trastornos hepatobiliares:
Frecuentes	aumento de la aspartato aminotransferasa (AST), aumento de la alanina aminotransferasa (ALT), aumento de la gamma- glutamiltransferasa (GGT)	aumento de la AST sérica o aumento de la ALT sérica, hiperbilirrubinemia	aumento de las transaminasas
Poco frecuentes	hepatitis aguda
Raros	insuficiencia hepática3,4		esteatosis hepática, hepatitis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Muy frecuentes	exantema (moderado-grave, 11,6%, todos los grados, 18%)3		erupción
Frecuentes	prurito	erupción vesiculoampollosa, erupción pustulosa, exantema maculopapuloso, exantema, prurito, urticaria, alteraciones de coloración de la piel (aumento de la pigmentación)1
Poco frecuentes	síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme3, exantema cutáneo grave (< 1%)
Raros	dermatitis fotoalérgica		angioedema
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:
Muy frecuentes		aumento de la creatina-cinasa
Poco frecuentes			rabdomiólisis2, debilidad muscular2
Raros			osteomalacia (se manifiesta como dolor de huesos y es poco frecuente que contribuyan a las fracturas)2,4, miopatía2
Trastornos renales y urinarios:
Poco frecuentes		aumento de creatinina, proteinuria, tubulopatía renal proximal, incluido el síndrome de Fanconi
Raros			insuficiencia renal (aguda y crónica), necrosis tubular aguda, nefritis (incluida la nefritis intersticial agua)4, diabetes insípida nefrógena
Trastornos del aparato reproductor y de la mama:
Poco frecuentes	ginecomastia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:
Muy frecuentes			astenia
Frecuentes	cansancio	dolor, astenia

1 Cuando se administró emtricitabina a pacientes pediátricos, fue frecuente la anemia y fueron muy frecuentes las alteraciones de coloración de la piel (pigmentación aumentada).

2 Esta reacción adversa puede ocurrir como consecuencia de una tubulopatía renal proximal. Si no existe esta afección, no se  considera que esté causalmente asociada a tenofovir disoproxilo.

3 Para más detalles, ver sección 4.8 Descripción de determinadas reacciones adversas.

4 Esta reacción adversa fue identificada mediante la vigilancia poscomercialización para efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxilo. La categoría de frecuencia se estimó a partir de un cálculo estadístico basado en el número total de pacientes tratados con efavirenz en los estudios clínicos (n = 3.969) o expuestos a emtricitabina en estudios clínicos aleatorizados controlados (n = 1.563) o expuestos a tenofovir disoproxilo en estudios clínicos aleatorizados controlados y en el programa de acceso expandido (n = 7.319).

 

Descripción de determinadas reacciones adversas

 

Erupción: en los estudios clínicos con efavirenz las erupciones consistieron generalmente en erupciones cutáneas maculopapulares leves a moderadas que se produjeron durante las dos primeras semanas siguientes al inicio del tratamiento con efavirenz. En la mayoría de los pacientes la erupción se resolvió al continuar con el tratamiento de efavirenz en el transcurso de un mes. Puede reiniciarse la toma de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo en pacientes en los que se ha suspendido el tratamiento debido a la erupción. Se recomienda el uso de antihistamínicos o corticoesteroides apropiados al reiniciar el tratamiento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo.

 

Síntomas psiquiátricos: Los pacientes con historial de trastornos psiquiátricos parecen tener un mayor  riesgo de reacciones adversas psiquiátricas graves enumeradas en la columna de efavirenz de la Tabla 2.

 

Síntomas del sistema nervioso: Los síntomas del sistema nervioso son frecuentes con efavirenz, uno de los componentes de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan. En los ensayos clínicos controlados de efavirenz, el 19% (grave 2%) de los pacientes experimentaron síntomas del sistema nervioso de intensidad moderada a grave y el 2% de los pacientes suspendió el tratamiento debido a estos síntomas. Generalmente comienzan durante el primer día o los dos primeros días de tratamiento con efavirenz y generalmente se resuelven después de las primeras dos a cuatro semanas. Cuando efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo se administra junto con las comidas pueden aparecer con mayor frecuencia debido posiblemente a un incremento de los niveles plasmáticos de efavirenz (ver sección 5.2). La administración a la hora de acostarse parece mejorar la tolerancia a estos síntomas (ver sección 4.2).

 

Insuficiencia hepática con efavirenz: insuficiencia hepática, incluidos casos de pacientes sin enfermedad hepática preexistente ni otros factores de riesgo identificables, como los indicados en las notificaciones poscomercialización, se caracterizaron a veces por un curso fulminante, que en algunos  casos progresó a trasplante o muerte.

 

Insuficiencia renal: Ya que efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo puede causar daño renal, se  recomienda controlar la función renal (ver secciones 4.4 y 4.8 Resumen del perfil de seguridad). La tubulopatía renal proximal generalmente se resolvió o mejoró tras la interrupción de tenofovir disoproxilo. Sin embargo, en algunos pacientes, el descenso del aclaramiento de creatinina no se resolvió completamente a pesar de la interrupción de tenofovir disoproxilo. Los pacientes con riesgo de padecer insuficiencia renal (como los pacientes con factores de riesgo renal en el momento inicial, enfermedad avanzada por VIH o en tratamiento con medicamentos nefrotóxicos concomitantes) presentan un aumento del riesgo de sufrir una recuperación incompleta de la función renal a pesar de la interrupción de tenofovir disoproxilo (ver sección 4.4).

 

Acidosis láctica: Se han notificado casos de acidosis láctica con tenofovir disoproxilo solo o en combinación con otros antirretrovirales. Los pacientes con factores de predisposición, como pacientes  con insuficiencia hepática grave (CPT, Clase C) (ver sección 4.3) o pacientes que reciben medicamentos concomitantes que se conoce que causan acidosis láctica, tienen un mayor riesgo de presentar acidosis láctica grave durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo, lo que incluye desenlaces mortales.

 

Parámetros metabólicos: El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar  durante el tratamiento antirretrovírico (ver sección 4.4).

 

Síndrome de Reconstitución Inmune: al inicio de la TARC, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas  latentes o asintomáticas. Se han notificado también trastornos autoinmunitarios (como la enfermedad de Graves-Basedow y la hepatitis autoinmune); no obstante, el tiempo notificado hasta su aparición es  más variable y estos acontecimientos pueden surgir muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

 

Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada a la TARC.  Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).

 

Población pediátrica

 

No existen suficientes datos de seguridad disponibles en el caso de niños menores de 18 años de edad.

Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no está recomendado en esta población (ver sección 4.2).

 

Otras poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada: efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no se ha estudiado en pacientes mayores de 65 años de edad. Es más probable que los pacientes de edad avanzada presenten  una disminución de la función hepática o la renal, por lo que debe tenerse precaución cuando se trate a pacientes de edad avanzada con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo (ver sección 4.2).

 

Pacientes con insuficiencia renal: Dado que tenofovir disoproxilo puede ocasionar toxicidad renal, se recomienda un control cuidadoso de la función renal en cualquier paciente con insuficiencia renal leve  tratado con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.2).

 

Pacientes coinfectados por VIH/VHB o por el VHC: En el ensayo GS-01-934, solo un reducido número de pacientes tenían coinfección por el VHB (n = 13) o el VHC (n = 26). El perfil de las reacciones adversas de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo en pacientes coinfectados por el VIH/VHB o por el VIH/VHC fue similar al observado en los pacientes infectados por el VIH sin coinfección. No obstante, como cabe esperar en esta población de pacientes, la AST y la ALT se  elevaron más frecuentemente que en la población general infectada por VIH.

 

Exacerbaciones de la hepatitis tras suspender el tratamiento: En pacientes infectados por el VIH y coinfectados con VHB, pueden aparecer signos clínicos y de laboratorio de hepatitis tras la suspensión  del tratamiento (ver sección 4.4).

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

 

Algunos pacientes que accidentalmente tomaron 600 mg de efavirenz dos veces al día han descrito un  aumento de los síntomas del sistema nervioso. Un paciente experimentó contracciones musculares involuntarias.

 

En caso de sobredosis, se debe monitorizar al paciente por si existen signos de toxicidad (ver  sección 4.8) y administrarse tratamiento de apoyo si fuera necesario.

 

Puede utilizarse la administración de carbón activo para ayudar a eliminar el efavirenz no absorbido. No existe ningún antídoto específico para el tratamiento de la sobredosis con efavirenz. Como efavirenz se fija altamente a proteínas, es poco probable que la diálisis elimine cantidades significativas del medicamento de la sangre.

 

Hasta un 30% de la dosis de emtricitabina y aproximadamente un 10% de la dosis de tenofovir se pueden eliminar mediante hemodiálisis. Se desconoce si emtricitabina o tenofovir pueden eliminarse  con diálisis peritoneal.

 

 

 

Grupo farmacoterapéutico: antivíricos de uso sistémico, antivíricos para el tratamiento de infecciones  de VIH, combinaciones, código ATC: J05AR06.

 

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos

 

Efavirenz es un ITINN de VIH-1. Efavirenz inhibe no competitivamente la transcriptasa inversa (TI) del VIH-1 y no inhibe de manera significativa la TI del virus de la inmunodeficiencia humana-2 (VIH- 2) o las polimerasas de ácido desoxirribonucleico (ADN) celular (α, β, γ y δ). Emtricitabina es un análogo nucleósido de citidina. Tenofovir disoproxilo se transforma in vivo en tenofovir, que es un análogo nucleósido monofosfato (nucleótido) de adenosina monofosfato.

 

Emtricitabina y tenofovir son fosforilados por enzimas celulares para formar emtricitabina trifosfato y tenofovir difosfato, respectivamente. En estudios in vitro se ha observado que tanto emtricitabina como tenofovir pueden ser completamente fosforilados cuando se combinan juntos en las células.

Emtricitabina trifosfato y tenofovir difosfato inhiben competitivamente la transcriptasa inversa del  VIH-1, lo cual produce la interrupción de la cadena de ADN.

 

Tanto emtricitabina trifosfato como tenofovir difosfato son inhibidores débiles de las polimerasas del ADN de los mamíferos y no existen signos de toxicidad mitocondrial in vitro ni in vivo.

 

Electrofisiología cardiaca

 

El efecto de efavirenz sobre el intervalo QTc fue evaluado en un estudio abierto cruzado de QT, con control positivo y de placebo, de secuencia única fija en 3 periodos y con 3 tratamientos en 58 sujetos sanos enriquecidos para polimorfismos de CYP2B6. La media de Cmáx de efavirenz en los sujetos con el genotipo CYP2B6* 6/*6 tras la administración de una dosis diaria de 600 mg durante 14 días fue de  2,25 veces la media de Cmáx observada en sujetos con el genotipo CYP2B6 *1/*1. Se observó una relación positiva entre la concentración de efavirenz y la prolongación del intervalo QTc. En función de la relación concentración-QTc, la media de prolongación del QTc y su intervalo de confianza del 90% del límite superior son de 8,7 ms y 11,3 ms en los sujetos con el genotipo CYP2B6*6/*6 tras la administración de la dosis diaria de 600 mg durante 14 días (ver sección 4.5).

 

Actividad antivírica in vitro

 

Efavirenz puso de relieve actividad antivírica contra la mayoría de los aislados clado no-B (subtipos A, AE, AG, C, D, F, G, J y N) pero tuvo una actividad antivírica reducida contra los virus del grupo O. Emtricitabina mostró actividad antivírica contra el VIH-1 clados A, B, C, D, E, F y G.

Tenofovir mostró actividad antivírica contra el VIH-1 clados A, B, C, D, E, F, G y O. Tanto la emtricitabina como el tenofovir mostraron actividad específica de la cepa contra el VIH-2 y actividad  antivírica contra el VHB.

 

En estudios de combinación que evaluaban la actividad antivírica in vitro de efavirenz y emtricitabina juntos, efavirenz y tenofovir juntos y emtricitabina y tenofovir juntos, se han observado efectos antivíricos entre aditivos y sinérgicos.

 

Resistencia

 

La resistencia a efavirenz se puede seleccionar in vitro y produjo sustituciones únicas o múltiples de aminoácidos en la TI del VIH-1, incluidos L100I, V108I, V179D y Y181C. K103N fue la sustitución de la TI observada con mayor frecuencia en aislamientos víricos de pacientes que experimentaron un rebote en la carga vírica durante ensayos clínicos de efavirenz. También se observaron sustituciones en  las posiciones 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 o 225 de TI, pero con frecuencias más bajas y, a menudo, solo en combinación con K103N. Los perfiles de resistencia cruzada para efavirenz, nevirapina y delavirdina in vitro pusieron de manifiesto que la sustitución de K103N confiere pérdida de susceptibilidad a los tres ITINN.

 

El potencial de resistencia cruzada entre efavirenz e ITIAN es bajo debido a los diferentes lugares de fijación en el objetivo y al mecanismo de acción. El potencial para resistencia cruzada entre efavirenz y los IP es bajo debido a las diferentes enzimas involucradas.

Se ha observado resistencia a emtricitabina o tenofovir disoproxilo in vitro y en algunos pacientes infectados por el VIH-1, debida al desarrollo de una sustitución en M184V o M184I de la TI con emtricitabina o una sustitución K65R de la TI con tenofovir disoproxilo. Los virus resistentes a emtricitabina con la mutación M184V/I mostraron resistencia cruzada con lamivudina, pero conservaron la sensibilidad a didanosina, estavudina, tenofovir disoproxilo y zidovudina. La mutación K65R también puede ser seleccionada por abacavir o didanosina y provoca una sensibilidad reducida a estos fármacos más lamivudina, emtricitabina y tenofovir disoproxilo. Tenofovir disoproxilo debe evitarse en pacientes con cepas de VIH-1 portadoras de la mutación K65R. Tanto la mutación K65R como la M184V/I permanecen completamente susceptibles a efavirenz. Además, tenofovir disoproxilo ha seleccionado una sustitución K70E en la TI del VIH-1 y da lugar a una disminución de bajo nivel de la sensibilidad a abacavir, emtricitabina, lamivudina y tenofovir disoproxilo.

 

Los pacientes cuyo VIH-1 expresaba tres o más mutaciones asociadas a análogos de timidina (TAM) que incluían una sustitución M41L o L210W en la TI mostraron una reducción de la susceptibilidad a tenofovir disoproxilo.

 

Resistencia in vivo (pacientes que no habían recibido tratamiento antirretrovírico previo): En un ensayo clínico (GS-01-934) abierto, aleatorizado, de 144 semanas de duración, en pacientes que no habían recibido tratamiento antirretrovírico previo, en el que se emplearon efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo como formulaciones individuales (o como efavirenz y la combinación a dosis fija de emtricitabina y tenofovir disoproxilo desde la semana 96 hasta la 144), se realizó un genotipado en los aislados de VIH-1 del plasma de todos los pacientes con ARN confirmado del VIH > 400 copias/ml en la semana 144 o en aquellos que abandonaron el tratamiento en estudio de forma prematura (ver sección sobre Experiencia clínica). Hasta la semana 144:

• La mutación M184V/I apareció en 2/19 (10,5%) aislados de los pacientes analizados en el grupo de efavirenz + emtricitabina + tenofovir disoproxilo y en 10/29 (34,5%) aislados analizados del grupo de efavirenz + lamivudina/zidovudina (valor de p < 0,05, según la prueba exacta de Fisher cuando se comparó el grupo de emtricitabina + tenofovir disoproxilo con el grupo lamivudina/zidovudina entre todos los sujetos).
• Ningún virus analizado contenía las mutaciones K65R o K70E.
• Se desarrolló resistencia genotípica a efavirenz, predominantemente la mutación K103N, en virus de 13/19 pacientes (68%) en el grupo de efavirenz + emtricitabina + tenofovir disoproxilo y en virus de 21/29 pacientes (72%) en el grupo efavirenz + lamivudina/zidovudina. En la Tabla 3 se incluye un resumen del desarrollo de la mutación de resistencia.

 

Tabla 3: Desarrollo de resistencia en el ensayo GS-01-934 hasta la semana 144

 

	Efavirenz + emtricitabina + tenofovir disoproxilo (N = 244)		Efavirenz + lamivudina/zidovudina (N = 243)
Análisis de resistencia a la semana 144		19		31
Genotipos en tratamiento	19	(100%)	29	(100%)
Resistencia a efavirenz1	13	(68%)	21
K103N	8	(42%)	18*	(72%)
K101E	3	(16%)	3	(62%)
G190A/S	2	(10,5%)	4	(10%)
Y188C/H	1	(5%)	2	(14%)
V108I	1	(5%)	1	(7%)
P225H	0	(68%)	2	(3%)
M184V/I	2	(10,5%)	10*	(34,5%)
K65R	0		0
K70E	0		0
TAM2	0		2	(7%)

* Valor de p < 0,05, prueba exacta de Fisher de comparación entre el grupo de efavirenz + emtricitabina + tenofovir disoproxilo y el grupo de efavirenz + lamivudina/zidovudina entre todos los pacientes.

1 Otras mutaciones de resistencia a efavirenz incluyeron A98G (n = 1), K103E (n = 1), V179D (n = 1) y M230L (n = 1).

2 Algunas de las mutaciones asociadas a análogos de timidina fueron D67N (n = 1) y K70R (n = 1).

 

En la fase de extensión abierta del ensayo GS-01-934, en la que los pacientes recibieron efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo con el estómago vacío, se observaron 3 casos adicional es de resistencia. Los 3 pacientes habían recibido una combinación de dosis fija de lamivudina y zidovudina y efavirenz durante 144 semanas y a continuación cambiaron a efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo. Dos pacientes con rebote virológico confirmado desarrollaron sustituciones asociadas con resistencia a los ITINN a efavirenz, incluidas las sustituciones de la transcriptasa inversa K103N, V106V/I/M e Y188Y/C en la semana 240 (96 semanas en tratamiento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo) y en la semana 204 (60 semanas en tratamiento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo). Un tercer paciente que tenía previamente sustituciones asociadas con resistencia a los ITINN a efavirenz y la sustitución de la transcriptasa inversa asociada con resistencia M184V a emtricitabina en el momento de su entrada en la fase de ampliación de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo presentó una respuesta virológica subóptima y desarrolló sustituciones asociadas con resistencia a los ITIAN K65K/R, S68N y K70K/E en la semana 180 (36 semanas en tratamiento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo).

 

Consultar la ficha técnica o resumen de las características del producto de los componentes individuales si se desea información adicional sobre la resistencia in vivo con estos medicamentos.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

En un ensayo clínico aleatorizado y abierto, de 144 semanas de duración (GS-01-934), con pacientes infectados por el VIH-1 que no habían recibido tratamiento antirretrovírico previo, recibieron tratamiento una vez al día de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo o una combinación fija de lamivudina y zidovudina administrada dos veces al día y efavirenz una vez al día (consultar la ficha técnica o resumen de las características del producto para este medicamento). A los pacientes que completaron 144 semanas de tratamiento con cualquiera de los grupos de tratamiento en el ensayo GS- 01-934 se les dio la opción de continuar en una fase de extensión abierta del ensayo con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo administrado con el estómago vacío. Se dispone de los datos de 286 pacientes que cambiaron a efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo: 160 habían recibido anteriormente efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo y 126 habían recibido antes lamivudina/zidovudina y efavirenz. Los pacientes de ambos grupos de tratamiento inicial que posteriormente recibieron efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo en la fase de extensión abierta del ensayo mantuvieron altas tasas de supresión virológica. Tras 96 semanas de tratamiento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo, las concentraciones plasmáticas de ARN del VIH-1 permanecieron < 50 copias/ml en el 82% de los pacientes y < 400 copias/ml en el 85% de los pacientes (análisis por intención de tratar (ITT), ausente = fracaso).

 

El ensayo AI266073 era un ensayo clínico aleatorizado y abierto, en curso, de 48 semanas, con pacientes infectados por el VIH, que comparaba la eficacia de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo como tratamiento antirretrovírico que consiste de al menos dos inhibidores nucleosídicos o inhibidores nucleotídicos de la retrotranscriptasa (ITIAN) con un inhibidor de la proteasa o con un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleosídico; sin embargo, no era un régimen que contuviese todos los componentes de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo (efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo). Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo se administró con el estómago vacío (ver sección 4.2). Los pacientes no habían presentado nunca una insuficiencia virológica con una terapia antirretrovírica anterior, no presentaban mutaciones conocidas del VIH-1 que confirieran resistencia a alguno de los tres componentes de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo y presentaron supresión vírica durante al menos tres meses al inicio. A los pacientes se les cambió el tratamiento a efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo (N = 203) o continuaron con el régimen de tratamiento antirretrovírico original (N = 97). Los datos a las 48 semanas mostraron que los niveles altos de supresión virológica, comparables al régimen de tratamiento original, se mantuvieron en los pacientes que fueron aleatorizados para cambiar a efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo (ver Tabla 4).

 

Tabla 4: Datos de eficacia a las 48 semanas del ensayo AI266073 en el que se administró efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo a pacientes con supresión vírica en terapia antirretrovírica combinada

 

	Grupo de tratamiento
Variable	Efavirenz/emtricitabina/tenofo vir disoproxilo (N = 203) n/N (%)	Permanecieron con el régimen de tratamiento original (N = 97) n/N (%)	Diferencia entre efavirenz/emtricitabina/tenofo vir disoproxilo y el régimen de tratamiento original (IC del 95%)
	pacientes con ARN del VIH-1 <50 copias/ml
RVP (KM)	94,5%	85,5%	8,9% (de −7,7% a 25,6%)
M = excluido	179/181 (98,9%)	85/87 (97,7%)	1,2% (de −2,3% a 6,7%)
M = fracaso	179/203 (88,2%)	85/97 (87,6%)	0,5% (de −7,0% a 9,3%)
LOCF modificado	190/203 (93,6%)	94/97 (96,9%)	−3,3 (de −8,3% a 2,7%)
	pacientes con ARN del VIH-1 <200 copias/ml
RVP (KM)	98,4%	98,9%	−0,5% (de −3,2% a 2,2%)
M = excluido	181/181 (100%)	87/87 (100%)	0% (de −2,4% a 4,2%)
M = fracaso	181/203 (89,2%)	87/97 (89,7%)	−0,5% (de −7,6% a 7,9%)

RVP (KM): respuesta virológica pura evaluada mediante el método de Kaplan Meier (KM)

M: ausentes

LOCF modificado: análisis a posteriori en el que los pacientes que presentaron insuficiencia virológica o interrumpieron el tratamiento debido a acontecimientos adversos se consideraron como fracasos; para otros abandonos, se aplicó el método LOCF (última observación realizada).

 

Cuando se analizaron los dos estratos por separado, las tasas de respuesta en el estrato con tratamiento previo con inhibidores de la proteasa eran numéricamente inferiores en pacientes que cambiaron a efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo (92,4% frente a 94,0% para RVP [análisis de sensibilidad] para efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo y pacientes que permanecieron con su  régimen inicial (SBR) respectivamente; una diferencia [IC del 95%] de –1,6% [–10,0%; 6,7%]). En el  estrato de tratamiento previo con ITINN, las tasas de respuesta fueron 98,9% frente a 97,4% para efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo y pacientes que permanecieron con su régimen inicial respectivamente; una diferencia (IC del 95%) de 1,4% (–4,0%; 6,9%).

 

En un estudio retrospectivo de cohortes se observó una tendencia parecida en un análisis del subgrupo  de pacientes con tratamiento previo, con un nivel basal de ARN del VIH-1 < 75 copias/ml (datos recogidos durante 20 meses, ver Tabla 5).

 

Tabla 5: Mantenimiento de la respuesta vírica pura (% de Kaplan Meier [error estándar] [IC del 95%]) en la semana 48 en los pacientes con tratamiento previo con un nivel inicial de ARN del VIH-1 <75 copias/ml que cambiaron el tratamiento a efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo, según el tipo de régimen antirretrovírico previo (base de datos de los pacientes de Kaiser Permanente)

 

Componentes previos con efavirenz/emtricitabina/tenofov ir disoproxilo (N = 299)	Tratamiento previo con INTI (N = 104)	Tratamiento previo con el IP (N = 34)
98,9% (0,6%) [96,8%, 99,7%]	98,0% (1,4%) [92,3%, 99,5%]	93,4% (4,5%) [76,2%, 98,3%]

 

Actualmente no se dispone de datos de ensayos clínicos con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo en pacientes que no habían recibido tratamiento previo ni en pacientes altamente pretratados.

No hay experiencia clínica con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo en pacientes que padecen insuficiencia virológica con un tratamiento antirretrovírico de primera línea o en combinación con otros antirretrovíricos.

 

Pacientes coinfectados por el VIH y el VHB

 

La experiencia clínica limitada en pacientes coinfectados por el VIH y el VHB sugiere que el tratamiento con emtricitabina o tenofovir disoproxilo en una terapia antirretrovírica combinada para controlar la infección por el VIH también da como resultado una reducción en el ADN del VHB (una  reducción de 3 log10 o una reducción de 4 a 5 log10, respectivamente) (ver sección 4.4).

 

Población pediátrica

 

No se ha establecido la seguridad y eficacia de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo en niños menores de 18 años.

 

 

Las formas farmacéuticas individuales de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo se utilizaron  para determinar la farmacocinética de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo, administrados por separado a pacientes infectados por el VIH. Se estableció la bioequivalencia de un comprimido recubierto con película de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo con un comprimido recubierto con película de efavirenz 600 mg más una cápsula dura de emtricitabina 200 mg más un comprimido recubierto con película de tenofovir disoproxilo 245 mg (equivalente a 300 mg de tenofovir disoproxilo), administrados juntos, tras la administración de una dosis única a sujetos sanos en ayunas en el ensayo GS-US-177-0105 (ver Tabla 6).

 

Tabla 6: Resumen de los datos farmacocinéticos del ensayo GS-US-177-0105

 

	Efavirenz (n = 45)			Emtricitabina (n = 45)			Tenofovir disoproxilo (n = 45)
Parámetros	Prueba	Referencia	GMR (%) (IC del 90%)	Prueba	Referencia	GMR (%) (IC del 90%)	Prueba	Referencia	GMR (%) (IC del 90%)
Cmáx (ng/ml)	2.264,3 (26,8)	2.308,6 (30,3)	98,79 (92,28; 105,76)	2.130,6 (25,3)	2.384,4 (20,4)	88,84 (84,02; 93,94)	325,1 (34,2)	352,9 (29,6)	91,46 (84,64; 98,83)
AUC0–últ (ng·h/ml)	125.623,6 (25,7)	132.795,7 (27,0)	95,84 (90,73; 101,23)	10.682,6 (18,1)	10.874,4 (14,9)	97,98 (94,90; 101,16)	1.948,8 (32,9)	1.969,0 (32,8)	99,29 (91,02; 108,32)
AUCinf (ng·h/ml)	146.074,9 (33,1)	155.518,6 (34,6)	95,87 (89,63; 102,55	10.854,9 (17,9)	11.054,3 (14,9)	97,96 (94,86; 101,16)	2.314,0 (29,2)	2.319,4 (30,3)	100,45 (93,22; 108,23)
T½ (h)	180,6 (45,3)	182,5 (38,3)		14,5 (53,8)	14,6 (47,8)		18,9 (20,8)	17,8 (22,6)

Prueba: comprimido de combinación de dosis única y fija, tomado en ayunas.

Referencia: dosis única de un comprimido de 600 mg de efavirenz, cápsula de 200 mg de emtricitabina y comprimido de 300 mg de tenofovir disoproxilo tomados en ayunas.

Los valores de prueba y de referencia son la media (% coeficiente de variación).

GMR = razón media geométrica de mínimos cuadrados, IC = intervalo de confianza

 

Absorción

 

En pacientes infectados por el VIH, los picos de las concentraciones plasmáticas de efavirenz se lograron a las 5 horas y se alcanzaron concentraciones plasmáticas en equilibrio estacionario a los 6 a 7 días. En 35 pacientes que recibían 600 mg de efavirenz una vez al día, el pico de la concentración en estado estacionario (Cmáx) fue de 12,9 ± 3,7 µM (29%) (media ± desviación estándar [D.S.] [coeficiente de variación (% C.V.)]) la Cmin en estado estacionario fue de 5,6 ± 3,2 µM (57%) y la AUC fue de 184 ± 73 µM•h (40%).

 

Emtricitabina se absorbe rápidamente y se producen picos de concentraciones plasmáticas de 1 a 2 horas tras la dosis. Después de la administración oral de varias dosis de emtricitabina a 20 pacientes  infectados por el VIH, la Cmáx en estado estacionario fue 1,8 ± 0,7 µg/ml horas (media ± D.S.) (39% CV), la Cmin en estado estacionario fue 0,09 ± 0,07 µg/ml (80%) y la AUC fue 10,0 ± 3,1 µg•h/ml  (31%) durante un intervalo de dosificación de 24 horas.

 

Después de la administración oral de una dosis única de 245 mg de tenofovir disoproxilo a pacientes infectados por el VIH-1 en ayunas, las concentraciones máximas de tenofovir se alcanzaron en una hora y los valores de la Cmáx y AUC (media ± D.S.) (% CV) fueron 296 ± 90 ng/ml (30%) y 2.287 ± 685 ng•h/ml (30%), respectivamente. La biodisponibilidad oral de tenofovir a partir de tenofovir disoproxilo en pacientes en ayunas fue aproximadamente del 25%.

 

Efecto de los alimentos

 

Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no se ha evaluado con alimentos.

 

La administración de cápsulas de efavirenz con una comida muy grasa incrementó la media de AUC y la Cmáx de efavirenz en 28% y 79%, respectivamente, en comparación con la administración en ayunas. En comparación con la administración en ayunas, la dosificación de tenofovir disoproxilo y emtricitabina en combinación con una comida muy grasa o ligera incrementó la media de AUC de tenofovir en 43,6% y 40,5%, y la Cmáx en 16% y 13,5%, respectivamente, sin afectar a las exposiciones a emtricitabina.

 

Se recomienda la administración de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo con el estómago vacío, puesto que los alimentos pueden aumentar la exposición a efavirenz, lo que puede producir un aumento de la frecuencia de las reacciones adversas (ver secciones 4.4 y 4.8). Se prevé que la exposición (AUC) a tenofovir será aproximadamente un 30% inferior después de la administración de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo con el estómago vacío, en comparación con el componente individual tenofovir disoproxilo si se toma con alimentos (ver sección 5.1).

 

Distribución

 

Efavirenz presenta una alta unión (>99%) a proteínas plasmáticas humanas, en especial a albúmina. La unión in vitro de emtricitabina a proteínas plasmáticas humanas es <4% y resultó independiente de las concentraciones en el intervalo de 0,02 a 200 µg/ml. Después de su administración intravenosa, el volumen de distribución de emtricitabina fue aproximadamente 1,4 l/kg. Tras la administración oral, emtricitabina se distribuye ampliamente por todo el cuerpo. La relación de la concentración media en plasma y en sangre fue aproximadamente 1,0 y la relación de la concentración media en semen y plasma fue aproximadamente 4,0.

 

La unión in vitro de tenofovir a proteínas plasmáticas o séricas humanas es <0,7 y 7,2%, respectivamente en el intervalo de concentración de tenofovir de 0,01 a 25 µg/ml. Después de su administración intravenosa, el volumen de distribución de tenofovir fue aproximadamente 800 ml/kg. Tras la administración oral, tenofovir se distribuye ampliamente por todo el cuerpo.

 

Biotransformación

 

Estudios en personas y estudios in vitro utilizando microsomas hepáticos humanos han puesto de manifiesto que efavirenz se metaboliza principalmente por parte del sistema de CYP a metabolitos hidroxilados con posterior glucuronidación de los mismos. Estos metabolitos son esencialmente inactivos frente al VIH-1. Los estudios in vitro sugieren que CYP3A4 y CYP2B6 son las principales  isoenzimas responsables de metabolizar efavirenz y que este inhibe las isoenzimas 2C9, 2C19 y 3A4 de CYP. En estudios in vitro efavirenz no inhibió CYP2E1 e inhibió CYP2D6 y CYP1A2 solo a concentraciones muy superiores a las conseguidas clínicamente.

 

La exposición plasmática a efavirenz puede verse aumentada en los pacientes con la variante genética homozigótica de G516T de la isoenzima CYP2B6. Se desconocen las implicaciones clínicas de una asociación de este tipo; sin embargo, no puede excluirse la posibilidad de un aumento de la frecuencia y la gravedad de las reacciones adversas asociadas a efavirenz.

 

Se ha visto que efavirenz induce CYP3A4 y CYP2B6, cuyo resultado es la inducción de su propio metabolismo, lo que puede ser clínicamente importante en algunos pacientes. En voluntarios no infectados, las dosis múltiples de 200 a 400 mg al día durante 10 días produjeron una acumulación inferior a la prevista (22 a 42% más baja) y una semivida terminal más corta de 40 a 55 horas (semivida de la dosis única 52 a 76 horas). También se ha visto que efavirenz induce UGT1A1. Las exposiciones a raltegravir (un sustrato de UGT1A1) disminuyen en presencia de efavirenz (ver sección 4.5, Tabla 1). Aunque los datos in vitro sugieren que efavirenz inhibe CYP2C9 y CYP2C19, han surgido informes contradictorios de exposiciones tanto aumentadas como disminuidas a los sustratos de estas enzimas cuando se administran de forma conjunta con efavirenz in vivo. El efecto neto de la administración concomitante no está claro.

 

Emtricitabina se metaboliza de forma limitada. La biotransformación de emtricitabina comprende la oxidación del radical tiólico, que forma los diastereoisómeros 3'-sulfóxido (aproximadamente el 9% de la dosis) y la conjugación con el ácido glucurónico, que forma el 2'-O-glucurónido (aproximadamente el 4% de la dosis). En estudios in vitro se ha determinado que ni tenofovir disoproxilo ni tenofovir son substratos para las enzimas CYP. Ni emtricitabina ni tenofovir inhibieron in vitro el metabolismo de medicamentos mediado por cualquiera de las principales isoformas CYP humanas implicadas en la biotransformación de medicamentos. Además, emtricitabina tampoco inhibió la uridin-5'- difosfoglucuronil transferasa, enzima responsable de la glucuronización.

 

Eliminación

 

Efavirenz posee una semivida terminal relativamente larga, de al menos 52 horas tras dosis únicas (ver  también los datos del estudio de bioequivalencia descritos más arriba), y de 40 a 55 horas tras dosis múltiples. Aproximadamente entre el 14 y el 34% de la dosis de efavirenz marcada radiactivamente se  recupera en la orina y menos de un 1% de la dosis se excreta en la orina como efavirenz sin alterar.

 

Tras la administración oral, la semivida de eliminación de emtricitabina es de aproximadamente 10 horas. Emtricitabina se excreta fundamentalmente por el riñón y la dosis se recupera por completo  en orina (aproximadamente 86%) y en heces (aproximadamente 14%). El trece por ciento de la dosis de emtricitabina se recoge en la orina en forma de tres metabolitos. El aclaramiento sistémico de emtricitabina alcanza un promedio de 307 ml/min.

 

Tras la administración oral, la semivida de eliminación de tenofovir es de aproximadamente 12 a 18 horas. Tenofovir se excreta principalmente por los riñones, tanto por filtración como por un sistema de transporte tubular activo, excretándose aproximadamente un 70 a 80% de la dosis en forma inalterada por la orina tras administración intravenosa. El aclaramiento aparente de tenofovir se estima en un promedio de aproximadamente 307 ml/min. Se ha calculado que el aclaramiento renal es de aproximadamente 210 ml/min, lo cual excede la tasa de filtración glomerular. Esto indica que la secreción tubular activa representa una parte importante de la eliminación de tenofovir.

 

Farmacocinética en poblaciones especiales

 

Edad

No se han realizado estudios de farmacocinética con efavirenz, emtricitabina o tenofovir en pacientes  de edad avanzada (mayores de 65 años de edad).

 

Sexo

La farmacocinética de emtricitabina y tenofovir es similar en hombres y mujeres. Los datos limitados  sugieren que las mujeres podrían presentar una mayor exposición a efavirenz, pero no parecen ser menos tolerantes a efavirenz.

 

Raza

Los datos limitados sugieren que los pacientes asiáticos o provenientes de las islas del Pacífico podrían  presentar una mayor exposición a efavirenz, pero no parecen ser menos tolerantes a efavirenz.

 

Población pediátrica

No se han realizado estudios de farmacocinética con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo en  bebés y niños menores de 18 años (ver sección 4.2).

 

Insuficiencia renal

La farmacocinética de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo tras la administración concomitante de las formas farmacéuticas individuales o como efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no se ha estudiado en pacientes infectados por el VIH con insuficiencia renal.

 

Se determinaron los parámetros farmacocinéticos después de la administración de dosis únicas de las formas farmacéuticas individuales de emtricitabina 200 mg o tenofovir disoproxilo 245 mg a pacientes  no infectados por el VIH con varios grados de insuficiencia renal. El grado de insuficiencia renal se definió de acuerdo a los valores iniciales del aclaramiento de creatinina (función renal normal cuando el aclaramiento de creatinina > 80 ml/min; insuficiencia leve con aclaramiento de creatinina = de 50 a 79 ml/min; insuficiencia moderada con aclaramiento de creatinina = de 30 a 49 ml/min, e insuficiencia  grave con aclaramiento de creatinina = de 10 a 29 ml/min).

 

La exposición media (% CV) a emtricitabina aumentó de 12 µg•h/ml (25%) en sujetos con función renal normal, a 20 µg•h/ml (6%), 25 µg•h/ml (23%) y 34 µg•h/ml (6%), en pacientes con insuficiencia  renal leve, moderada o grave, respectivamente.

 

La exposición media (% CV) a tenofovir aumentó de 2.185 ng•h/ml (12%) en sujetos con función renal normal, a 3.064 ng•h/ml (30%), 6.009 ng•h/ml (42%) y 15.985 ng•h/ml (45%), en pacientes con  insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente.

 

En pacientes con enfermedad renal en estado terminal (ESRD) que requieren hemodiálisis, la exposición al fármaco entre las diálisis aumenta sustancialmente después de 72 horas a 53 µg•h/ml (19%) de emtricitabina, y después de 48 horas a 42.857 ng•h/ml (29%) de tenofovir.

 

La farmacocinética de efavirenz no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, menos del 1% de la dosis de efavirenz se excreta inalterada en la orina, por lo tanto, parece ser mínimo  el impacto de la insuficiencia renal sobre la exposición a efavirenz.

 

Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min). Los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave requieren un ajuste del intervalo de dosis de emtricitabina y tenofovir disoproxilo que no pueden conseguirse con el comprimido de combinación (ver secciones 4.2 y 4.4).

 

Insuficiencia hepática

No se ha estudiado la farmacocinética de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan en  pacientes infectados por el VIH con insuficiencia hepática. Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia hepática leve (ver secciones 4.3 y 4.4).

 

Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no deberá administrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3) y no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática moderada. En un ensayo de dosis única con efavirenz, la semivida fue el doble en el único paciente con insuficiencia hepática grave (Clase C de Child-Pugh-Turcotte), lo que indica que potencialmente puede acumularse en mayor grado. En un ensayo de dosis múltiples con efavirenz no se observaron efectos significativos en la farmacocinética de efavirenz en pacientes con insuficiencia hepática leve (Clase A de Child-Pugh-Turcotte) en comparación con los controles. No existían datos suficientes para determinar si la insuficiencia hepática moderada o grave (Clase B o C de Child-Pugh-Turcotte) afecta a la farmacocinética de efavirenz.

 

No se ha investigado la farmacocinética de emtricitabina en pacientes no infectados por el VHB con  diferentes grados de insuficiencia hepática. En general, la farmacocinética de emtricitabina en pacientes infectados por el VHB se asemejó a la de las personas sanas y a la de los pacientes infectados por el VIH.

 

Se administró una dosis única de 245 mg de tenofovir disoproxilo a pacientes no infectados por el VIH  con distintos grados de insuficiencia hepática, definida según la clasificación CPT. Los parámetros farmacocinéticos de tenofovir no se alteraron sustancialmente en sujetos con insuficiencia hepática, lo cual sugiere que no se requiere ajuste de dosis de tenofovir disoproxilo en estos sujetos.

 

 

Efavirenz: Los estudios no clínicos de farmacología de seguridad del efavirenz no muestran riesgos especiales para los seres humanos. En estudios de toxicidad a dosis repetidas, se observó hiperplasia biliar en monos Cynomolgus tratados con efavirenz durante ≥1 año a una dosis que produjo valores medios de AUC aproximadamente 2 veces superiores a los de los humanos que recibieron la dosis recomendada. La hiperplasia biliar revirtió al suspender la administración. Se ha observado fibrosis biliar en ratas. Se observaron convulsiones no mantenidas en algunos monos tratados con efavirenz durante ≥1 año a dosis que producían valores de AUC en plasma de 4 a 13 veces mayores que las obtenidas en humanos a las dosis recomendadas.

 

Efavirenz no fue mutagénico ni clastogénico en ensayos convencionales de genotoxicidad. Los estudios de carcinogénesis mostraron una incidencia aumentada de tumores hepáticos y de pulmón en ratones hembra pero no en machos. Se desconoce el mecanismo de formación del tumor y su potencial  importancia en seres humanos. Los estudios de carcinogénesis en ratones macho y en ratas macho y hembra fueron negativos.

 

Los estudios de toxicidad para la reproducción mostraron un aumento de reabsorciones fetales en ratas. No se observaron malformaciones en fetos de ratas y conejos tratados con efavirenz. No obstante, se observaron malformaciones en 3 de 20 fetos/recién nacidos de monos Cynomolgus tratados con efavirenz usando dosis que produjeron concentraciones de efavirenz en plasma similares a las observadas en humanos. Se observó anencefalia y anoftalmia unilateral con macroglosia secundaria  en un feto, microoftalmia en otro y fisura palatina en un tercero.

 

Emtricitabina: Los datos de los estudios preclínicos de emtricitabina no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

 

Tenofovir disoproxilo: Los estudios no clínicos de farmacología de seguridad de tenofovir disoproxilo no muestran riesgos especiales para las personas. Los hallazgos en estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas, perros y monos con niveles de exposición mayores o iguales a los niveles de exposición clínicos y con posible repercusión en el uso clínico incluyen toxicidad renal y ósea y un descenso en la concentración de fosfato sérico. La toxicidad ósea se diagnosticó como osteomalacia (monos) y reducción de la densidad mineral ósea (DMO) (ratas y perros). La toxicidad ósea en ratas y  perros adultos jóvenes se produjo a exposiciones ≥ 5 veces la exposición en los pacientes pediátricos o adultos; se produjo toxicidad ósea en monos infectados jóvenes, a exposiciones muy altas después de la administración por vía subcutánea (≥40 veces la exposición en los pacientes). Los resultados de los estudios en las ratas y monos indicaron que se produjo una disminución en la absorción intestinal de fosfatos atribuible al fármaco, con una posible reducción secundaria de la DMO.

 

Se han realizado estudios de genotoxicidad que revelaron resultados positivos en el ensayo in vitro de linfoma de ratón, resultados equívocos en una de las cepas usadas en el test de Ames y resultados ligeramente positivos en un test de medicamentos en orina (SDA) en hepatocitos primarios de rata. Sin embargo, el resultado fue negativo en un ensayo in vivo del micronúcleo de la médula ósea de ratón.

 

Los estudios de carcinogenicidad oral en ratas y ratones solo revelaron una baja incidencia de tumores  duodenales a una dosis extremadamente alta en ratones. Estos tumores no parecen ser de relevancia para los seres humanos.

 

Los estudios de toxicidad para la reproducción en ratas y conejos no mostraron ningún efecto en los parámetros de apareamiento, fertilidad y embarazo ni en ningún parámetro fetal. No obstante, el tenofovir disoproxilo redujo el índice de viabilidad y peso de las crías en estudios peripuerperales de toxicidad a dosis tóxicas para la madre.

 

Combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo: Estudios de genotoxicidad y de toxicidad a dosis repetidas, de un mes o menos, con la combinación de estos dos componentes encontraron que no  se produjo exacerbación de los efectos toxicológicos en comparación con los estudios de los componentes por separado.

 

 

 

Núcleo

 

Croscarmelosa sódica

Hidroxipropilcelulosa

Hidroxipropilcelulosa substituida en bajo grado

Estearato de magnesio

Celulosa microcristalina

Sílice, coloidal anhidra

Metabisulfito de sodio (E223)

Lactosa monohidrato

Óxido de hierro rojo (E172)

 

Cubierta

 

Óxido de hierro amarillo (E172)

Óxido de hierro rojo (E172)

Macrogol

Poli(vinil alcohol)

Talco

Dióxido de titanio (E171)

 

 

 

No procede.

 

 

 

2 años.

Envases de 30 comprimidos: Tras abrir el envase por primera vez, el producto se debe utilizar en un  plazo de 60 días.

 

 

 

No conservar a temperatura superior a 25 ºC. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

 

 

 

Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE), con un cierre de seguridad de polipropileno a prueba  de niños, con revestimiento en aluminio y un secante etiquetado con la frase “NO INGERIR”.

 

Tamaño del envase: 30, 90 comprimidos recubiertos con película

Tamaño del multienvase: 90 (3 envases de 30) comprimidos recubiertos con película

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

 

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto  con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

 

Mylan Pharmaceuticals Limited

Damastown Industrial Park,

Mulhuddart, Dublin 15,

DUBLIN

Irlanda

 

 

 

EU/1/17/1222/001

EU/1/17/1222/002

EU/1/17/1222/003

 

 

 

Fecha de la primera autorización: 05/septiembre/2017

Fecha de la última renovación: 24/mayo/2022

 

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea  de Medicamentos http://www.ema.europa.eu