Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

 

 

CAMZYOS 2,5 mg cápsulas duras

CAMZYOS 5 mg cápsulas duras

CAMZYOS 10 mg cápsulas duras

CAMZYOS 15 mg cápsulas duras

 

 

 

CAMZYOS 2,5 mg cápsulas duras

 

Cada cápsula dura contiene 2,5 mg de mavacamten.

 

CAMZYOS 5 mg cápsulas duras

 

Cada cápsula dura contiene 5 mg de mavacamten.

 

CAMZYOS 10 mg cápsulas duras

 

Cada cápsula dura contiene 10 mg de mavacamten.

 

CAMZYOS 15 mg cápsulas duras

 

Cada cápsula dura contiene 15 mg de mavacamten.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

 

Cápsula dura (cápsula)

 

CAMZYOS 2,5 mg cápsulas duras

 

Tapa opaca de color púrpura claro que lleva impreso "2.5 mg" en negro y cuerpo opaco de color  blanco que lleva impreso "Mava" en negro, ambos en dirección radial. Tamaño de la cápsula de  aproximadamente 18,0 mm de longitud.

 

CAMZYOS 5 mg cápsulas duras

 

Tapa opaca de color amarillo que lleva impreso "5 mg" en negro y cuerpo opaco de color blanco que lleva impreso "Mava" en negro, ambos en dirección radial. Tamaño de la cápsula de aproximadamente  18,0 mm de longitud.

 

CAMZYOS 10 mg cápsulas duras

 

Tapa opaca de color rosa que lleva impreso "10 mg" en negro y cuerpo opaco de color blanco que lleva impreso "Mava" en negro, ambos en dirección radial. Tamaño de la cápsula de aproximadamente  18,0 mm de longitud.

 

CAMZYOS 15 mg cápsulas duras

 

Tapa opaca de color gris que lleva impreso "15 mg" en negro y cuerpo opaco de color blanco que lleva impreso "Mava" en negro, ambos en dirección radial. Tamaño de la cápsula de aproximadamente 18,0 mm de longitud.

 

 

 

CAMZYOS está indicado para el tratamiento de la miocardiopatía hipertrófica obstructiva (MCHO) sintomática (New York Heart Association, NYHA, clase II-III) en pacientes adultos (ver sección 5.1).

 

 

 

El tratamiento se debe iniciar bajo la supervisión de un médico con experiencia en el manejo de  pacientes con miocardiopatía.

 

Antes de iniciar el tratamiento, se debe evaluar la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)  de los pacientes mediante ecocardiografía (ver sección 4.4). Si la FEVI es < 55 %, no se debe iniciar el tratamiento.

 

Antes de iniciar el tratamiento, las mujeres con capacidad de gestación deben presentar una prueba de embarazo negativa (ver sección 4.4 y 4.6).

 

Se debe genotipar el citocromo P450 (CYP) 2C19 (CYP2C19) de los pacientes para determinar la dosis adecuada de mavacamten. Los pacientes con fenotipo de metabolizadores lentos del CYP2C19  pueden presentar exposiciones aumentadas a mavacamten (hasta 3 veces) que pueden conducir a un incremento del riesgo de padecer disfunción sistólica, en comparación con los metabolizadores normales (ver secciones 4.4 y 5.2). Si se inicia el tratamiento antes de determinar el fenotipo CYP2C19, los pacientes deben seguir las instrucciones de dosificación para metabolizadores lentos (ver figura 1 y tabla 1) hasta que se determine el fenotipo CYP2C19.

 

Posología

 

El intervalo de dosis es de 2,5 mg a 15 mg (2,5 mg, 5 mg, 10 mg o 15 mg). La bioequivalencia entre concentraciones no se ha confirmado en un estudio de bioequivalencia en humanos; por lo tanto, está prohibido el uso de varias cápsulas para alcanzar la dosis prescrita y debe utilizarse una única cápsula  con la concentración de dosis adecuada.

 

Fenotipo de metabolizadores lentos del CYP2C19

La dosis inicial recomendada es de 2,5 mg por vía oral una vez al día. La dosis máxima es de 5 mg una vez al día. Se debe evaluar la respuesta clínica temprana del paciente mediante el gradiente del tracto de salida del ventrículo izquierdo (TSVI) con la maniobra de Valsalva a las 4 y a las 8 semanas del inicio del tratamiento (ver figura 1).

 

Fenotipo de metabolizadores intermedios, normales, rápidos y ultrarrápidos del CYP2C19

La dosis inicial recomendada es de 5 mg por vía oral una vez al día. La dosis máxima es de 15 mg una  vez al día. Se debe evaluar la respuesta clínica temprana del paciente mediante el gradiente del TSVI tras la maniobra de Valsalva a las 4 y a las 8 semanas del inicio del tratamiento (ver figura 2).

 

Una vez alcanzada una dosis de mantenimiento individualizada, se debe evaluar a los pacientes cada 12 semanas (ver figura 3). Si en alguna visita la FEVI del paciente es < 50 %, el tratamiento se debe interrumpir temporalmente durante 4 semanas y hasta que la FEVI vuelva a ser ≥ 50 % (ver figura 4).

 

En pacientes que experimenten una enfermedad intercurrente, como una infección grave o arritmia (incluida la fibrilación auricular u otra taquiarritmia no controlada) que pueda afectar a la función sistólica, se recomienda evaluar la FEVI y no aumentar la dosis hasta que se resuelva la enfermedad  intercurrente (ver sección 4.4).

 

Se debe considerar la posibilidad de discontinuar el tratamiento en pacientes que no hayan mostrado respuesta (p. ej., que no hayan tenido mejoría en los síntomas, la calidad de vida, la capacidad de ejercicio o el gradiente del TSVI) después de 4-6 meses con la dosis máxima tolerada.

 

Figura 1:     Inicio del tratamiento en el fenotipo de metabolizadores lentos del CYP2C19

 

* Interrumpir el tratamiento si la FEVI es < 50 % en cualquier visita clínica; reiniciar el tratamiento  tras 4 semanas si la FEVI ≥ 50 % (ver figura 4).

FEVI = fracción de eyección del ventrículo izquierdo; TSVI = tracto de salida del ventrículo izquierdo

 

Figura 2:      Inicio del tratamiento en el fenotipo de metabolizadores intermedios, normales, rápidos y ultrarrápidos del CYP2C19

*Interrumpir el tratamiento si la FEVI es < 50 % en cualquier visita clínica; reiniciar el tratamiento  tras 4 semanas si la FEVI ≥ 50 % (ver figura 4).

FEVI = fracción de eyección del ventrículo izquierdo; TSVI = tracto de salida del ventrículo izquierdo

 

Figura 3:         Fase de mantenimiento

 

FEVI = fracción de eyección del ventrículo izquierdo; TSVI = tracto de salida del ventrículo izquierdo

 

Figura 4:          Interrupción del tratamiento en cualquier visita clínica si la FEVI es <50%

FEVI = fracción de eyección del ventrículo izquierdo; TSVI = tracto de salida del ventrículo izquierdo

 

Modificación de la dosis con medicamentos concomitantes

Para el tratamiento concomitante con inhibidores e inductores del CYP2C19 o del CYP3A4, sigan los  pasos indicados en la tabla 1 (ver también la sección 4.5).

 

Tabla 1:          Modificación de la dosis de mavacamten con medicamentos concomitantes

 

Medicamento concomitante	Fenotipo de metabolizadores lentos del CYP2C19*	Fenotipo de metabolizadores intermedios, normales, rápidos y ultrarrápidos del CYP2C19
Inhibidores
Uso combinado de un inhibidor potente del CYP2C19 y un inhibidor potente del CYP3A4	Contraindicado (ver sección 4.3).	Contraindicado (ver sección 4.3).
Inhibidor potente del CYP2C19	No ajustar la dosis (ver sección 4.5).   Si el fenotipo CYP2C19 aún no se ha determinado: No es necesario ajustar la dosis inicial de 2,5 mg. La dosis se debe reducir de 5 mg a 2,5 mg o interrumpir el tratamiento si se está en la dosis de 2,5 mg (ver sección 4.5).	Iniciar mavacamten a una dosis de 2,5 mg.   La dosis se debe reducir de 15 mg a 5 mg y de 10 mg y 5 mg a 2,5 mg o interrumpir el tratamiento si es de 2,5 mg (ver sección 4.5).
Inhibidor potente del CYP3A4	Contraindicado (ver sección 4.3).	No ajustar la dosis (ver sección 4.5).
Inhibidor moderado del CYP2C19	No ajustar la dosis.   Si el fenotipo CYP2C19 aún no se ha determinado: No es necesario ajustar la dosis inicial de 2,5 mg. Se debe reducir la dosis de 5 mg a 2,5 mg o interrumpir el tratamiento si se está en la dosis de 2,5 mg (ver sección 4.5).	No es necesario ajustar la dosis inicial de 5 mg. Se debe reducir la dosis en un nivel o interrumpir el tratamiento si es de 2,5 mg (ver sección 4.5).
Inhibidor moderado o débil del CYP3A4	No es necesario ajustar la dosis inicial de 2,5 mg. Si los pacientes están recibiendo una dosis de 5 mg de mavacamten, su dosis se debe reducir a 2,5 mg (ver sección 4.5).	No ajustar la dosis (ver sección 4.5).
Inductores
Discontinuar o disminuir la dosis del inductor potente del CYP2C19 y del inductor  potente del CYP3A4	La dosis se debe reducir de 5 mg a 2,5 mg o interrumpir el tratamiento si se está en la dosis de 2,5 mg (ver sección 4.5).	La dosis se debe reducir en un nivel si es de 5 mg o superior al discontinuar o disminuir la dosis de los inductores potentes mientras se administra mavacamten (ver sección 4.5). No ajustar la dosis si es de 2,5 mg.
Discontinuar o disminuir la dosis del inductor moderado o débil del CYP3A4	Disminuir la dosis de mavacamten a 2,5 mg o interrumpir el tratamiento si se está en la dosis de 2,5 mg (ver sección 4.5).	No ajustar la dosis (ver sección 4.5).

*Se incluyen los pacientes para los que aún no se ha determinado el fenotipo CYP2C19.

 

Dosis omitidas o retrasadas

Si se omite una dosis, se debe tomar lo antes posible; la siguiente dosis programada se debe tomar a la  hora habitual del día siguiente. No se deben tomar dos dosis en el mismo día.

 

Poblaciones especiales

 

Personas de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis estándar ni el esquema de escalado en pacientes a partir de 65 años (ver sección 5.2).

 

Disfunción renal

No es necesario ajustar la dosis estándar ni el esquema de escalado en pacientes con disfunción renal  leve (tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] 60-89 ml/min/1,73 m2) o moderada (TFGe 30-59 ml/min/1,73 m2). No se puede recomendar ninguna dosis a los pacientes con disfunción renal grave (TFGe < 30 ml/min/1,73 m2), ya que no se ha llevado a cabo ningún estudio de mavacamten en  pacientes con disfunción renal grave (ver sección 5.2).

 

Disfunción hepática

La dosis inicial de mavacamten debe ser 2,5 mg para todos los pacientes con disfunción hepática leve (clase A de Child-Pugh) y moderada (clase B de Child-Pugh), ya que probablemente se aumente la exposición a mavacamten (ver sección 5.2). No se puede recomendar ninguna dosis a los pacientes con disfunción hepática grave (clase C de Child-Pugh), ya que no se ha llevado a cabo ningún estudio  de mavacamten en pacientes con disfunción hepática grave (ver secciones 4.4 y 5.2).

 

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de mavacamten en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos.

Mavacamten no debe utilizarse en niños menores de 12 años por razones de seguridad.

 

Forma de administración

 

Por vía oral.

 

El tratamiento debe tomarse una vez al día, con o sin comidas, aproximadamente a la misma hora cada día. Utilizar una única cápsula para la dosis prescrita. La cápsula debe tragarse entera con agua.

 

 

 

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Durante el embarazo y en mujeres con capacidad de gestación que no utilicen un método  anticonceptivo eficaz (ver secciones 4.4 y 4.6).
• Tratamiento concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 en pacientes con fenotipo de metabolizadores lentos del CYP2C19 y fenotipo CYP2C19 no determinado (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.5).
• Tratamiento concomitante con la combinación de un inhibidor potente del CYP2C19 y un  inhibidor potente del CYP3A4 (ver sección 4.5).

 

 

 

Disfunción sistólica definida como una FEVI < 50 % sintomática

 

Mavacamten reduce la FEVI y puede causar insuficiencia cardiaca debido a disfunción sistólica, definida como una FEVI < 50 % sintomática. Los pacientes con una enfermedad grave intercurrente, como una infección o arritmia (incluidas la fibrilación auricular u otra taquiarritmia no controlada) , o aquellos que se sometan a cirugía cardiaca mayor pueden tener un mayor riesgo de disfunción sistólica y de evolucionar hacia la insuficiencia cardiaca (ver sección 4.8). La aparición o el empeoramiento de disnea, dolor torácico, fatiga, palpitaciones, edema de piernas o elevaciones de la porción N-terminal del pro-péptido natriurético tipo B (NT-proBNP) pueden ser signos y síntomas de disfunción sistólica, por lo que justifican la realización de una evaluación de la función cardiaca. La FEVI se debe medir antes de iniciar el tratamiento y monitorizar exhaustivamente a partir de entonces. Puede ser necesaria la interrupción del tratamiento para asegurar que la FEVI se mantiene ≥ 50 % (ver sección 4.2).

 

Riesgo de insuficiencia cardiaca o pérdida de respuesta a mavacamten debido a interacciones

 

Mavacamten se metaboliza principalmente a través del CYP2C19 y, en menor medida, a través del CYP3A4, y en los metabolizadores lentos del CYP2C19 a través del CYP3A4 principalmente, lo que  puede dar lugar a las siguientes interacciones (ver sección 4.5):

• El inicio o el aumento de la dosis de un inhibidor potente o moderado del CYP3A4 o de cualquier inhibidor del CYP2C19 puede aumentar el riesgo de insuficiencia cardiaca debido a la  disfunción sistólica.
• La interrupción o la disminución de la dosis de cualquier inhibidor del CYP3A4 o del CYP2C19  puede dar lugar a una pérdida de la respuesta terapéutica a mavacamten.
• El inicio del tratamiento con un inductor potente del CYP3A4 o del CYP2C19 puede dar lugar a  una pérdida de la respuesta terapéutica a mavacamten.
• La interrupción del tratamiento con un inductor potente del CYP3A4 o del CYP2C19 puede  aumentar el riesgo de insuficiencia cardiaca debido a la disfunción sistólica.

 

Antes y durante la administración del tratamiento de mavacamten, se debe tener en cuenta la posibilidad de que se produzcan interacciones, incluidas interacciones con medicamentos sin receta  (como omeprazol o esomeprazol).

• Está contraindicado el tratamiento concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 en  pacientes con fenotipo de metabolizadores lentos del CYP2C19 y fenotipo CYP2C19 no determinado (ver sección 4.3).
• El tratamiento concomitante con la combinación de un inhibidor potente del CYP2C19 y un  inhibidor potente del CYP3A4 está contraindicado (ver sección 4.3).
• Puede ser necesario un ajuste de la dosis de mavacamten y/o una monitorización exhaustiva de los pacientes que inician o discontinúan el tratamiento o cambian la dosis de medicamentos concomitantes que son inhibidores o inductores del CYP2C19 o del CYP3A4 (ver secciones 4.2 y 4.5). No se recomienda la administración intermitente de estos medicamentos (ver sección 4.5).

 

Uso concomitante de inotropos negativos

 

No se ha establecido la seguridad del uso concomitante de mavacamten con disopiramida, ni del uso de mavacamten en pacientes que toman betabloqueantes en combinación con verapamilo o diltiazem. Por lo tanto, se debe realizar una monitorización exhaustiva de los pacientes cuando tomen estos medicamentos de manera concomitante (ver sección 4.5).

 

Toxicidad embriofetal

 

En base a los estudios realizados en animales, se sospecha que mavacamten causa toxicidad embriofetal cuando se administra durante el embarazo (ver sección 5.3). Debido al riesgo para el feto, CAMZYOS está contraindicado durante el embarazo y en mujeres con capacidad de gestación que no utilicen un método anticonceptivo eficaz. Antes de iniciar el tratamiento, las mujeres con capacidad de gestación deben ser informadas del riesgo para el feto, presentar una prueba de embarazo negativa y utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el tratamiento y durante al menos 6 meses después de este (ver secciones 4.3 y 4.6).

 

Contenido de sodio

 

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por cápsula; esto es, esencialmente "exento de sodio".

 

 

 

Interacciones farmacodinámicas

 

Si se inicia el tratamiento con un nuevo inótropo negativo, o si se aumenta la dosis de un inótropo negativo, en un paciente que está recibiendo mavacamten, se debe realizar un exhaustivo seguimiento médico con monitorización de la FEVI hasta que se hayan alcanzado una dosis y una respuesta clínica  estables (ver secciones 4.2 y 4.4).

 

Interacciones farmacocinéticas

 

Efecto de otros medicamentos sobre mavacamten

En los metabolizadores intermedios, normales, rápidos y ultrarrápidos del CYP2C19, mavacamten se metaboliza principalmente a través del CYP2C19 y, en menor medida, a través del CYP3A4. En los metabolizadores lentos del CYP2C19, la metabolización la lleva a cabo principalmente el CYP3A4 (ver sección 5.2). Por lo tanto, los inhibidores/inductores del CYP2C19 y los inhibidores/inductores del CYP3A4 pueden afectar al aclaramiento de mavacamten y aumentar/disminuir la concentración plasmática de mavacamten, lo que dependerá del fenotipo CYP2C19.

Todos los estudios clínicos de interacción farmacológica incluyeron principalmente metabolizadores normales del CYP2C19 y no incluyeron metabolizadores lentos del CYP2C19 en la evaluación de la interacción farmacológica; por tanto, no se conoce completamente el efecto de la administración concomitante de los inhibidores del CYP2C19 y del CYP3A4 con mavacamten en los metabolizadores lentos del CYP2C19.

En la tabla 2 se proporcionan recomendaciones para la modificación de la dosis y/o monitorización  adicional de los pacientes que inician o discontinúan el tratamiento o cambian la dosis de medicamentos concomitantes que son inhibidores del CYP2C19 o CYP3A4 o inductores del CYP2C19 o CYP3A4.

 

Inhibidores potentes del CYP2C19 más inhibidores potentes del CYP3A4

La administración concomitante de mavacamten con la combinación de un inhibidor potente del  CYP2C19 y un inhibidor potente del CYP3A4 está contraindicada (ver sección 4.3).

 

Inhibidores del CYP2C19

No se ha investigado el efecto de inhibidores moderados y potentes del CYP2C19 sobre la farmacocinética de mavacamten en estudios clínicos de interacción farmacológica. El efecto de un inhibidor potente del CYP2C19 (p. ej., ticlopidina) será similar al efecto del estado de metabolismo lento del CYP2C19 (ver tabla 1).

La administración concomitante de mavacamten con un inhibidor débil del CYP2C19 (omeprazol) produjo un aumento del 48 % en el ABCinf de mavacamten sin efectos en la Cmáx en metabolizadores normales del CYP2C19.

No se recomienda la administración intermitente de un inhibidor del CYP2C19 (como omeprazol o esomeprazol) (ver sección 4.4).

 

Inhibidores del CYP3A4

La administración concomitante de mavacamten con un inhibidor potente del CYP3A4 (itraconazol) en metabolizadores normales del CYP2C19 produjo un aumento de la concentración plasmática de mavacamten de hasta un 59 % y un 40 % en el ABC0-24 y la Cmáx, respectivamente.

La administración concomitante de mavacamten con un inhibidor moderado del CYP3A4 (verapamilo) en metabolizadores normales del CYP2C19 produjo un aumento de la concentración  plasmática de mavacamten del 16 % y del 52 % en el ABCinf y en la Cmáx, respectivamente. Este cambio no se consideró clínicamente significativo.

 

Inductores del CYP2C19 y del CYP3A4

No se llevó a cabo ningún estudio clínico de interacción para investigar el efecto de la administración concomitante con un inductor potente del CYP3A4 y del CYP2C19. Se espera que la administración concomitante de mavacamten con un inductor potente tanto del CYP2C19 como del CYP3A4 (p. ej., rifampicina) afecte de forma significativa a la farmacocinética (FC) de mavacamten y reduzca su eficacia, por lo que no se recomienda la administración concomitante con inductores potentes del CYP2C19 y del CYP3A4. Si se interrumpe el tratamiento concomitante con un inductor potente del CYP2C19 o del CYP3A4, aumente las evaluaciones clínicas y se debe reducir la dosis de mavacamten  (ver sección 4.2).

 

Tabla 2:     Modificación/monitorización de la dosis de mavacamten con medicamentos  concomitantes

 

Medicamento concomitante	Fenotipo de metabolizadores lentos del CYP2C19*	Fenotipo de metabolizadores intermedios, normales, rápidos y ultrarrápidos del CYP2C19
Inhibidores
Uso combinado de un inhibidor potente del CYP2C19 y un inhibidor potente del CYP3A4	Contraindicado (ver sección 4.3).	Contraindicado (ver sección 4.3).
Inhibidor potente del CYP2C19 (p. ej., ticlopidina, fluconazol y fluvoxamina)	No ajustar la dosis. Monitorizar la FEVI 4 semanas después y, posteriormente, reanudar el programa de monitorización y ajuste de dosis del paciente (ver sección 4.2).   Si el fenotipo del CYP2C19 aún no se ha determinado: No es necesario ajustar la dosis inicial de 2,5 mg. La dosis se debe reducir de 5 mg a 2,5 mg o interrumpir el tratamiento si se está en la dosis de 2,5 mg. Monitorizar la FEVI 4 semanas después y, posteriormente, reanudar el programa de monitorización y ajuste de dosis del paciente (ver sección 4.2).	Iniciar mavacamten a una dosis de 2,5 mg. La dosis se debe reducir de 15 mg a 5 mg y de 10 mg y 5 mg a 2,5 mg o interrumpir el tratamiento si es de 2,5 mg. Monitorizar la FEVI 4 semanas después y, posteriormente, reanudar el programa de monitorización y ajuste de dosis del paciente (ver sección 4.2).
Inhibidor potente del CYP3A4 (p. ej., claritromicina, ketoconazol, voriconazol, ritonavir, cobicistat, ceritinib, idelalisib y tucatinib)	Contraindicado (ver sección 4.3)	No ajustar la dosis. Monitorizar la FEVI 4 semanas después y, posteriormente, reanudar el programa de monitorización y ajuste de dosis del paciente (ver sección 4.2).
Inhibidor moderado del CYP2C19 (p. ej., fluconazol, fluoxetina y omeprazola)	No ajustar la dosis. Monitorizar la FEVI 4 semanas después y, posteriormente, reanudar el programa de monitorización y ajuste de dosis del paciente. Ajustar la dosis de mavacamten en función de la evaluación clínica (ver sección 4.2).   Si el fenotipo del CYP2C19 aún no se ha determinado: No es necesario ajustar la dosis inicial de 2,5 mg. Se debe reducir la dosis de 5 mg a 2,5 mg o interrumpir el tratamiento si se está en la dosis de 2,5 mg. Monitorizar la FEVI 4 semanas después y, posteriormente, reanudar el programa de monitorización y ajuste de dosis del paciente. Ajustar la dosis de mavacamten en función de la evaluación clínica (ver sección 4.2).	No es necesario ajustar la dosis inicial de 5 mg. Inicio o aumento de la dosis del inhibidor moderado mientras se administra mavacamten: Se debe reducir la dosis en un nivel o interrumpir el tratamiento si es de 2,5 mg. Monitorizar la FEVI 4 semanas después y, posteriormente, reanudar el programa de monitorización y ajuste de dosis del paciente (ver sección 4.2).
Inhibidor moderado del CYP3A4 (p. ej., eritromicina, zumo de pomelo, verapamilo y diltiazem)	Si el paciente está tomando medicación al iniciar el tratamiento con mavacamten, no es necesario ajustar la dosis inicial de 2,5 mg.   Inicio o aumento de la dosis del inhibidor moderado mientras se administra mavacamten: Si los pacientes están recibiendo una dosis de 5 mg de mavacamten, su dosis se debe reducir a 2,5 mg o interrumpir el tratamiento durante 4 semanas si se está en la dosis de 2,5 mg. Monitorizar la FEVI 4 semanas después y, posteriormente, reanudar el programa de monitorización y ajuste de dosis del paciente (ver sección 4.2).	No ajustar la dosis. Monitorizar la FEVI 4 semanas después y, posteriormente, reanudar el programa de monitorización y ajuste de dosis del paciente (ver sección 4.2).
Inhibidor débil del CYP2C19 (p. ej., cimetidina, citalopram, omeprazola y esomeprazol)	No ajustar la dosis. Monitorizar la FEVI 4 semanas después y, posteriormente, reanudar el programa de monitorización y ajuste de dosis del paciente. Ajustar la dosis de mavacamten en función de la evaluación clínica (ver sección 4.2).	Inicio o aumento de la dosis del inhibidor débil mientras se administra mavacamten: Monitorizar la FEVI 4 semanas después y, posteriormente, reanudar el programa de monitorización y ajuste de dosis del paciente. Ajustar la dosis de mavacamten en función de la evaluación clínica (ver sección 4.2).
Inhibidor débil del CYP3A4 (p. ej., cimetidina, esomeprazol, omeprazol y pantoprazol)	Si el paciente está tomando medicación al iniciar el tratamiento con mavacamten, no es necesario ajustar la dosis inicial de 2,5 mg.   Inicio o aumento de la dosis del inhibidor débil mientras se administra mavacamten: Si los pacientes están recibiendo una dosis de 5 mg de mavacamten, su dosis se debe reducir a 2,5 mg o interrumpir el tratamiento durante 4 semanas si se está en la dosis de 2,5 mg. Monitorizar la FEVI 4 semanas después y, posteriormente, reanudar el programa de monitorización y ajuste de dosis del paciente (ver sección 4.2).	Inicio o aumento de la dosis del inhibidor débil mientras se administra mavacamten: No ajustar la dosis. Monitorizar la FEVI 4 semanas después y, posteriormente, reanudar el programa de monitorización y ajuste de dosis del paciente. Ajustar la dosis de mavacamten en función de la evaluación clínica (ver sección 4.2).
Inductores
Inductor potente del CYP2C19 e inductor potente del CYP3A4 (p. ej., rifampicina, apalutamida, enzalutamida, mitotano, fenitoína, carbamazepina, efavirenz y hierba de San Juan)	Inicio o aumento de la dosis del inductor potente mientras se administra mavacamten: Monitorizar el gradiente del TSVI y la FEVI 4 semanas después. Ajustar la dosis de mavacamten en función de la evaluación clínica y, posteriormente, reanudar el programa de monitorización y ajuste de dosis del paciente (ver sección 4.2). La dosis máxima diaria es de 5 mg.   Interrupción o disminución de la dosis del inductor potente mientras se administra mavacamten: Disminuir la dosis de mavacamten de 5 mg a 2,5 mg o interrumpir el tratamiento si es de 2,5 mg. Monitorizar la FEVI 4 semanas después y, posteriormente, reanudar el programa de monitorización y ajuste de dosis del paciente (ver sección 4.2).	Inicio o aumento de la dosis del inductor potente mientras se administra mavacamten: Monitorizar el gradiente del TSVI y la FEVI 4 semanas después. Ajustar la dosis de mavacamten en función de la evaluación clínica y, posteriormente, reanudar el programa de monitorización y ajuste de dosis del paciente (ver sección 4.2).   Interrupción o disminución de la dosis del inductor potente mientras se administra mavacamten: Disminuir la dosis de mavacamten en un nivel cuando las dosis sean de 5 mg o superiores. Mantener la dosis de mavacamten a 2,5 mg. Monitorizar la FEVI 4 semanas después y, posteriormente, reanudar el programa de monitorización y ajuste de dosis del paciente (ver sección 4.2).
Inductor moderado o débil del CYP2C19 (p. ej., letermovir, noretindrona y prednisona)	No ajustar la dosis. Monitorizar la FEVI 4 semanas después y, posteriormente, reanudar el programa de monitorización y ajuste de dosis del paciente. Ajustar la dosis de mavacamten en función de la evaluación clínica (ver sección 4.2).	Inicio de la dosis del inductor débil o moderado mientras se administra mavacamten: Monitorizar el gradiente del TSVI y la FEVI 4 semanas después. Ajustar la dosis de mavacamten en función de la evaluación clínica y, posteriormente, reanudar el programa de monitorización y ajuste de dosis del paciente (ver sección 4.2).   Interrupción del inductor débil o moderado mientras se administra mavacamten: Disminuir la dosis de mavacamten en un nivel cuando las dosis sean de 5 mg o superiores. Mantener la dosis de mavacamten cuando esta sea de 2,5 mg. Monitorizar la FEVI 4 semanas después y, posteriormente, reanudar el programa de monitorización y ajuste de dosis del paciente. Ajustar la dosis de mavacamten en función de la evaluación clínica (ver sección 4.2).
Inductor moderado o débil del CYP3A4 (p. ej., fenobarbital, primidona)	Inicio o aumento de la dosis del inductor moderado o débil mientras se administra mavacamten: Monitorizar el gradiente del TSVI y la FEVI 4 semanas después. Ajustar la dosis de mavacamten en función de la evaluación clínica y, posteriormente, reanudar el programa de monitorización y ajuste de dosis del paciente (ver sección 4.2).   Interrupción o disminución de la dosis del inductor moderado o débil mientras se administra mavacamten: Disminuir la dosis de mavacamten a 2,5 mg o interrumpir el tratamiento si es de 2,5 mg. Monitorizar la FEVI 4 semanas después y, posteriormente, reanudar el programa de monitorización y ajuste de dosis del paciente (ver sección 4.2).	No ajustar la dosis. Monitorizar la FEVI 4 semanas después y, posteriormente, reanudar el programa de monitorización y ajuste de dosis del paciente. Ajustar la dosis de mavacamten en función de la evaluación clínica (ver sección 4.2).

*Se incluyen los pacientes para los que aún no se ha determinado el fenotipo CYP2C19.

a El omeprazol se considera un inhibidor débil del CYP2C19 a una dosis de 20 mg una vez al día y un inhibidor moderado del CYP2C19 a una dosis diaria total de 40 mg.

 

Efecto de mavacamten sobre otros medicamentos

Los datos sobre mavacamten in vitro sugieren una posible inducción de los sustratos del CYP3A4. La administración concomitante durante 17 días de mavacamten en exposiciones clínicamente relevantes  en metabolizadores normales, rápidos y ultrarrápidos del CYP2C19 no disminuyó la exposición a etinilestradiol ni a noretindrona, que son los componentes de los anticonceptivos orales habituales y sustratos del CYP3A4. Asimismo, la administración concomitante durante 16 días de mavacamten en metabolizadores normales del CYP2C19, en exposiciones clínicamente relevantes, dio lugar a una disminución del 13 % en la concentración plasmática de midazolam. Este cambio no se consideró clínicamente significativo.

 

 

 

Mujeres con capacidad de gestación/Anticoncepción en mujeres

 

CAMZYOS está contraindicado en mujeres con capacidad de gestación que no utilicen un método anticonceptivo eficaz (ver sección 4.3). Por lo tanto, antes de iniciar el tratamiento en mujeres con capacidad de gestación, se debe obtener una prueba de embarazo negativa y se debe informar del riesgo grave para el feto. Las mujeres con capacidad de gestación deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con CAMZYOS y durante al menos 6 meses después de este, ya que mavacamten tarda aproximadamente 5 semividas (aproximadamente 45 días para los metabolizadores normales del CYP2C19 y 115 días para los metabolizadores lentos del CYP2C19) en  eliminarse del organismo tras la interrupción del tratamiento (ver secciones 4.4 y 5.2).

 

Cuando se interrumpa el tratamiento con mavacamten para la planificación de un embarazo, debe considerarse la posibilidad de que los síntomas y la obstrucción del TSVI vuelvan a la situación clínica  basal (ver sección 4.4).

 

Embarazo

 

No hay datos relativos al uso de mavacamten en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Se sospecha que mavacamten causa toxicidad embriofetal cuando se administra durante el embarazo. Por lo tanto, CAMZYOS está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3). CAMZYOS debe interrumpirse 6 meses antes de la planificación de un embarazo (ver sección 4.4). Si la paciente se queda embarazada, se debe discontinuar la administración de mavacamten. El médico debe informar sobre el riesgo de los efectos  perjudiciales para el feto relacionados con el tratamiento y se deben realizar ecografías del embarazo.

 

Lactancia

 

Se desconoce si mavacamten/metabolitos se excretan en la leche materna. No se dispone de información suficiente relativa a la excreción de mavacamten/metabolitos en la leche de animales (ver  sección 5.3). Debido a que no se conocen los efectos adversos de mavacamten en niños/recién nacidos  lactantes, las mujeres no deben amamantar durante el tratamiento con mavacamten.

 

Fertilidad

 

No se dispone de datos sobre la fertilidad en humanos que reciben mavacamten. Los estudios en animales son insuficientes en lo que respecta a la fertilidad masculina y femenina (ver sección 5.3).

 

 

 

La influencia de mavacamten sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Pueden producirse mareos durante el uso de mavacamten. Se debe aconsejar a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas si experimentan mareos.

 

 

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia con mavacamten son mareo (17 %), disnea  (12 %), disfunción sistólica (5 %) y síncope (5 %).

 

Tabla de reacciones adversas

 

A continuación se presentan en una tabla las reacciones adversas notificadas por los pacientes tratados  con mavacamten en dos estudios de fase III. Un total de 179 pacientes recibieron una dosis diaria de 2,5 mg, 5 mg, 10 mg o 15 mg de mavacamten. La mediana de duración del tratamiento de los pacientes que recibieron mavacamten fue de 30,1 semanas (intervalo: 1,6 a 40,3 semanas).

 

Las reacciones adversas incluidas en la tabla 3 se enumeran según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. Dentro de cada clasificación por órganos y sistemas, las reacciones adversas se  presentan en orden descendente de frecuencia y gravedad. Además, la categoría de frecuencia correspondiente para cada reacción adversa se define como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes ( ≥1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras ( < 1/10 000).

 

Tabla 3:     Reacciones adversas

 

Clasificación por órganos y sistemas	Reacción adversa	Frecuencia
Trastornos del sistema nervioso	Mareo	Muy frecuente
	Síncope	Frecuente
Trastornos cardiacos	Disfunción sistólicaa	Frecuente
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Disnea	Muy frecuente

a Definida como FEVI  < 50 % con o sin síntomas.

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Disfunción sistólica

En estudios clínicos de fase III, el 5 % (9/179) de los pacientes del grupo de mavacamten experimentaron reducciones reversibles de la FEVI < 50 % (mediana 45 %: intervalo: 35-49 %) mientras recibían el tratamiento. En el 56 % (5/9) de estos pacientes, las reducciones se observaron sin  otras manifestaciones clínicas. En todos los pacientes tratados con mavacamten, la FEVI se recuperó tras la interrupción de mavacamten y dichos pacientes completaron el tratamiento del estudio (ver sección 4.4).

 

Disnea

En estudios clínicos de fase III, el 12,3 % de los pacientes tratados con mavacamten notificó disnea, frente al 8,7 % de los pacientes que recibieron placebo. En el estudio EXPLORER-HCM, la mayoría (67 %) de los acontecimientos de disnea se notificó después de la discontinuación de mavacamten; con  una mediana del tiempo de aparición de 2 semanas (intervalo: 0,1-4,9) después de la última dosis.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

 

La experiencia en humanos de sobredosis con mavacamten es limitada. Mavacamten se ha administrado en una sola dosis de hasta 144 mg en pacientes con miocardiopatía hipertrófica (MCH). Con esas dosis, se notificó una reacción adversa grave de reacción vasovagal, hipotensión y asistolia de 38 segundos de duración. En sujetos sanos, se han administrado dosis de hasta 25 mg durante un máximo de 25 días. En 3 de 8 participantes tratados con el nivel de dosis de 25 mg se produjo una reducción de la FEVI del 20 % o más. La disfunción sistólica es el resultado más probable tras una sobredosis de mavacamten. Si está justificado, el tratamiento de la sobredosis con mavacamten consiste en la interrupción del tratamiento con mavacamten, así como en la adopción de medidas de asistencia médica para mantener el estado hemodinámico (por ejemplo, el inicio del apoyo inotrópico con agentes adrenérgicos), incluidos la monitorización exhaustiva de las constantes vitales y de la FEVI, y el manejo del estado clínico del paciente. En caso de sobredosis de mavacamten, se puede considerar la administración temprana de carbón activado para reducir la absorción. Esta recomendación se basa en el tratamiento estándar de sobredosis de medicamentos, ya que no se ha estudiado específicamente el uso de carbón activado para reducir la absorción de mavacamten.

 

 

 

Grupo farmacoterapéutico: Terapia cardiaca, otros preparados cardiacos, código ATC: C01EB24

 

Mecanismo de acción

 

Mavacamten es un inhibidor selectivo, alostérico y reversible de la miosina cardiaca. Mavacamten modula el número de cabezas de miosina que pueden entrar en estados generadores de fuerza, reduciendo así (o, en los casos de MCH, normalizando) la probabilidad de formación de puentes cruzados sistólicos productores de fuerza y diastólicos residuales. Mavacamten también desplaza la población general de miosinas hacia un estado superrelajado que ahorra energía, pero que permite el reclutamiento. La formación excesiva de puentes cruzados y la desregulación del estado superrelajado de la miosina son características mecanísticas de la MCH, que pueden dar lugar a hipercontractilidad, relajación deficiente, consumo excesivo de energía y tensión en la pared del miocardio. En pacientes con MCH, la inhibición de la miosina cardiaca con mavacamten normaliza la contractilidad, reduce la obstrucción dinámica del TSVI y mejora las presiones de llenado cardíaco.

 

Efectos farmacodinámicos

 

FEVI

En el estudio EXPLORER-HCM, la media (DE) de la FEVI en reposo era del 74 % (6) al inicio del estudio en ambos grupos de tratamiento; las reducciones en el cambio absoluto medio desde el inicio del estudio en la FEVI fueron del -4 % (IC del 95 %: -5,3, -2,5) en el grupo de mavacamten y del 0 %  (IC del 95 %: -1,2, 1,0) en el grupo de placebo durante el periodo de tratamiento de 30 semanas. En la  semana 38, tras una interrupción de 8 semanas de la administración de mavacamten, la media de la FEVI fue similar a la inicial en ambos grupos de tratamiento.

 

Obstrucción del TSVI

En el estudio EXPLORER-HCM, los pacientes lograron reducciones en el gradiente medio del TSVI en reposo y provocado (maniobra de Valsalva) en la semana 4, que se mantuvieron durante las 30 semanas de duración del estudio. En la semana 30, el cambio medio con respecto al inicio en los gradientes del TSVI en reposo y con la maniobra de Valsalva fue de -39 mmHg (IC del 95 %: -44,0, - 33,2) y -49 mmHg (IC del 95 %: -55,4, -43,0), respectivamente, para el grupo de mavacamten y de - 6 mmHg (IC del 95 %: -10,5, -0,5) y -12 mmHg (IC del 95 %: -17,6, -6,6), respectivamente, para el grupo de placebo. En la semana 38, después de 8 semanas de lavado de mavacamten, la media de la FEVI y los gradientes del TSVI fueron similares a los del inicio en ambos grupos.

 

Electrofisiología cardiaca

En la MCH, el intervalo QT se puede prolongar de forma intrínseca a la enfermedad , a la estimulación ventricular o a los medicamentos con potencial de prolongar el intervalo QT que se utilizan habitualmente en la población con MCH. Un análisis de exposición-respuesta en todos los estudios clínicos en pacientes con MCH ha mostrado un acortamiento del intervalo QTcF dependiente de la concentración con mavacamten. El cambio medio frente a placebo corregido respecto al valor basal en pacientes con MCHO fue de −8,7 ms (límite superior e inferior del IC del 90 %: −6,7 ms y −10,8 ms, respectivamente) con una Cmáx mediana en estado estacionario de 452 ng/ml. Los pacientes con intervalos QTcF basales más prolongados tendían a mostrar el mayor acortamiento.

 

En consonancia con los hallazgos preclínicos en corazones normales, en un estudio clínico realizado  con sujetos sanos la exposición sostenida a mavacamten a niveles superiores a los terapéuticos, que condujo a una marcada depresión de la función sistólica, se asoció con una prolongación del intervalo QTc (< 20 ms). No se han observado cambios agudos en el intervalo QTc a exposiciones comparables (o superiores) tras dosis únicas. Los hallazgos en corazones sanos se atribuyen a una respuesta adaptativa a los cambios mecánicos/funcionales cardiacos (marcada depresión mecánica del VI) que se producen en respuesta a la inhibición de la miosina en corazones con fisiología y contractilidad del VI normales.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

EXPLORER-HCM

La eficacia de mavacamten se evaluó en un estudio en fase III, internacional, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y de grupos paralelos, en el que se aleatorizó a 251 pacientes adultos diagnosticados con MCHO en clase funcional II y III según la NYHA, FEVI ≥ 55 % y gradiente máximo del TSVI ≥ 50 mmHg en reposo o con provocación y un gradiente del TSVI con la maniobra de Valsalva ≥ 30 mmHg en el momento de la selección. La mayoría de los pacientes recibían tratamiento de base para la MCH: el 96 % en el grupo de mavacamten (betabloqueantes el 76 %, antagonistas de los canales de calcio el 20 %) y el 87 % en el grupo de placebo (betabloqueantes el 74 %, antagonistas de los canales de calcio el 13 %).

 

Los pacientes se aleatorizaron en una proporción de 1:1 para recibir una dosis inicial de 5 mg de mavacamten (123 pacientes) o el placebo correspondiente (128 pacientes) una vez al día durante 30 semanas. La dosis se ajustó periódicamente para optimizar la respuesta de los pacientes (disminución del gradiente del TSVI con la maniobra de Valsalva) y mantener una FEVI ≥ 50 %; se determinó también en base a las concentraciones plasmáticas de mavacamten. Dentro del intervalo de dosis de 2,5 mg a 15 mg, 60 pacientes recibieron 5 mg y 40 pacientes recibieron 10 mg. Durante el estudio, 3 de los 7 pacientes en tratamiento con mavacamten tenían una FEVI < 50 % antes de la visita de la semana 30 e interrumpieron temporalmente su dosis; 2 pacientes reanudaron el tratamiento con la misma dosis y a 1 paciente se le redujo la dosis de 10 mg a 5 mg.

 

La asignación del tratamiento se estratificó según los valores al inicio del estudio de la clase de la NYHA (II o III), el tratamiento actual con betabloqueantes (sí o no) y el tipo de ergómetro (cinta de correr o bicicleta estática) utilizado para la evaluación del consumo máximo de oxígeno (pVO2). Se excluyó a los pacientes con tratamiento de base combinado con betabloqueantes y antagonistas de los canales de calcio, o con disopiramida o ranolazina. También se excluyó a los pacientes con enfermedad infiltrativa o de depósito conocidas capaces de causar hipertrofia cardiaca que pudiera parecerse o imitara la MCHO, tales como la enfermedad de Fabry, la amiloidosis o el síndrome de Noonan con hipertrofia del VI.

 

Las características demográficas y nosológicas basales estaban equilibradas entre los grupos de mavacamten y de placebo. La media de edad era de 59 años, el 54 % (mavacamten) frente al 65 % (placebo) eran varones, el índice de masa corporal (IMC) medio era de 30 kg/m2, la frecuencia cardiaca media era de 63 lpm, la presión arterial media era de 128/76 mmHg y el 90 % eran caucásicos. Al inicio, aproximadamente el 73 % de los sujetos aleatorizados pertenecía a la clase II de la NYHA y el 27 % a la clase III. La media de la FEVI era del 74 %, y la media del TSVI con la maniobra de Valsalva era de 73 mmHg. El 8 % se habían sometido previamente a una terapia de reducción septal, el 75 % estaba en tratamiento con betabloqueantes, el 17 % estaba en tratamiento con antagonistas de los canales de calcio, el 14 % tenía antecedentes de fibrilación auricular y el 23 % tenía un desfibrilador automático implantable (23 %). En EXPLORER-HCM había 85 pacientes de 65 años o más, de los que 45 recibieron una dosis de mavacamten.

 

La variable principal incluía un cambio en la semana 30 en la capacidad de ejercicio medida por la pVO2 y los síntomas medidos según la clasificación funcional de la NYHA, definidos como una mejora de la pVO2 en ≥1,5 ml/kg/min y una mejora en la clase de la NYHA en al menos 1 grado o en  una mejora de la pVO2 en ≥ 3,0 ml/kg/min y sin empeoramiento en la clase de la NYHA.

 

Una mayor proporción de pacientes tratados con mavacamten cumplió las variables principales y  secundarias en la semana 30 en comparación con el placebo (ver la tabla 4).

 

Tabla 4:     Análisis de la variable principal compuesta y secundarias del estudio  EXPLORER-HCM

 

	mavacamten N = 123	Placebo N = 128
Pacientes que alcanzaron la variable principal en la semana 30, n (%)	45 (37 %)	22 (17 %)
Diferencia de tratamiento* (IC del 95 %)	19,4 (8,67; 30,13)
Valor de p	0,0005
Cambio desde el inicio a la semana 30 en el gradiente máximo del TSVI después del ejercicio, mmHg	N = 123	N = 128
Media (DE)	-47 (40)	-10 (30)
Diferencia de tratamiento* (IC del 95 %)	-35 (-43; -28)
Valor de p	< 0,0001
Cambio desde el inicio hasta la semana 30 en la pVO2, ml/kg/min	N = 123	N = 128
Media (DE)	1,4 (3)	-0,05 (3)
Diferencia de tratamiento* (IC del 95 %)	1,4 (0,6; 2)
Valor de p	< 0,0006
Pacientes con mejora de la clase de la NYHA ≥ 1 en la semana 30	N = 123	N = 128
N, (%)	80 (65 %)	40 (31 %)
Diferencia de tratamiento (IC del 95 %)	34 (22; 45)
Valor de p	< 0,0001
Cambio desde el inicio hasta la semana 30 en el KCCQ-23 CSS†	N = 92	N = 88
Media (DE)	14 (14)	4 (14)
Diferencia de tratamiento* (IC del 95 %)	9 (5; 13)
Valor de p	< 0,0001
Inicio	N = 99	N = 97
Media (DE)	71 (16)	71 (19)
Cambio desde el inicio hasta la semana 30 en la puntuación del HCMSQ, dominio SoB‡	N = 85	N = 86
Media (DE)	-2,8 (2,7)	-0,9 (2,4)
Diferencia de tratamiento* (IC del 95 %)	-1,8 (-2,4; -1,2)
Valor de p	< 0,0001
Inicio	N = 108	N = 109
Media (DE)	4,9 (2,5)	4,5 (3,2)

*Diferencia media de mínimos cuadrados

† KCCQ-23 CSS = Puntuación del resumen clínico (CSS) del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-23 (Cuestionario de miocardiopatía de Kansas City-23). La KCCQ-23 CSS deriva de la puntuación total de los síntomas (TSS) y de la puntuación de las limitaciones físicas (PL) del KCCQ-23. La CSS va de 0 a 100, y las puntuaciones más altas representan un mejor estado de salud. En la semana 6 se observó por primera vez un efecto significativo del tratamiento en la KCCQ-23 CSS a favor de mavacamten, y se mantuvo de forma consistente hasta la semana 30.

‡ HCMSQ SoB = Hypertrophic Cardiomyopathy Symptom Questionnaire Shortness of Breath (Cuestionario de síntomas de miocardiopatía hipertrófica, dominio dificultad para respirar). La puntuación del HCMSQ, dominio SoB, mide la frecuencia y la gravedad de la dificultad para respirar. La puntuación del HCMSQ, dominio SoB, oscila entre 0 y 18, y las puntuaciones más bajas representan menos dificultad para respirar. En la semana 4 se observó por primera vez un efecto significativo del tratamiento en el HCMSQ a favor de mavacamten, y se mantuvo de forma consistente hasta la semana 30.

 

Se examinaron una serie de características demográficas, características nosológicas basales y medicamentos concomitantes al inicio del tratamiento para ver su influencia en los resultados. Los resultados del análisis principal favorecieron sistemáticamente a mavacamten en todos los subgrupos analizados.

 

VALOR-HCM

La eficacia de mavacamten se evaluó en un ensayo clínico en fase III de 16 semanas, controlado con placebo, aleatorizado y doble ciego en el que participaron 112 pacientes con MCHO sintomática que eran aptos para terapias de reducción septal (TRS). En el estudio se incluyó a pacientes con MCHO sintomática grave y resistente al tratamiento farmacológico, y que pertenecían a la clase III/IV o la clase II de la NYHA con síncope de esfuerzo o pre-síncope. Los pacientes debían tener un gradiente máximo del TSVI ≥ 50 mmHg en reposo o con provocación y una FEVI ≥ 60 %. Los pacientes debían  haber sido propuestos para TRS o se debía haber sopesado esta opción en los últimos 12 meses, y haber considerado activamente la posibilidad de programar el procedimiento.

 

Los pacientes se asignaron aleatoriamente en una proporción de 1:1 para recibir tratamiento con mavacamten o placebo una vez al día. La dosis se ajustó periódicamente dentro del intervalo de dosis  de 2,5 mg a 15 mg para optimizar la respuesta del paciente.

 

Las características demográficas y nosológicas basales estaban equilibradas entre los grupos de mavacamten y de placebo. La media de edad era de 60,3 años, el 51 % eran varones, el IMC medio era  de 31 kg/m2, la frecuencia cardiaca media era de 64 lpm, la presión arterial media era de 131/74 mmHg y el 89 % eran caucásicos. Al inicio, aproximadamente el 7 % de los sujetos aleatorizados pertenecía a la clase II de la NYHA y el 92 % a la clase III. El 46 % estaba recibiendo betabloqueantes en monoterapia, el 15 % estaba en tratamiento con antagonistas del calcio en monoterapia, el 33 % recibía una combinación de betabloqueantes y antagonistas del calcio, y el 20 % tomaba disopiramida sola o en combinación con otro tratamiento. En VALOR-HCM había 45 pacientes de 65 años o más, de los que 24 recibieron una dosis de mavacamten.

 

Se demostró que mavacamten fue superior a placebo en la variable principal compuesta en la  semana 16 (ver la tabla 5). La variable principal estaba compuesta de

• pacientes que decidían someterse a TRS en la semana 16 o antes o

• pacientes que permanecían siendo elegibles para TRS (gradiente máximo del TSVI ≥ 50 mmHg  y clase III-IV de la NYHA o clase II con síncope de esfuerzo o pre-síncope) en la semana 16.

 

Se evaluaron los efectos del tratamiento con mavacamten en la obstrucción del TSVI, la capacidad funcional, el estado de salud y los biomarcadores cardiacos mediante los cambios desde el inicio hasta  la semana 16 en el gradiente del TSVI después del ejercicio, la proporción de pacientes con mejora en la clase de la NYHA, la KCCQ-23 CSS, el NT-proBNP y la troponina cardiaca I. En el estudio VALOR-HCM, las pruebas jerárquicas de las variables de eficacia secundaria demostraron una mejora  significativa en el grupo de mavacamten en comparación con el grupo de placebo (tabla 5).

 

Tabla 5:     Análisis de la variable principal compuesta y secundarias del estudio VALOR-HCM

 

	Mavacamten N = 56	Placebo N = 56
Pacientes que alcanzaron la variable principal compuesta en la semana 16, n (%)	10 (17,9)	43 (76,8)
Diferencia de tratamiento (IC del 95 %)	58,9 (44,0; 73,9)
Valor de p	< 0,0001
Decisión del paciente de proceder con TRS	2 (3,6)	2 (3,6)
Aptitud para TRS según los criterios de referencia	8 (14,3)	39 (69,6)
Estado para TRS no evaluable (atribuido a las variables principales)	0 (0,0)	2 (3,6)
Cambio desde el inicio a la semana 16 en el gradiente máximo del TSVI después del ejercicio, mmHg	N = 55	N = 53
Media (DE)	-39,1 (36,5)	-1,8 (28,8)
Diferencia de tratamiento* (IC del 95 %)	-37,2 (-48,1; -26,2)
Valor de p	< 0,0001
Pacientes con mejora de la clase de la NYHA ≥ 1 en la semana 16	N = 55	N = 53
N, (%)	35 (62,5 %)	12 (21,4 %)
Diferencia de tratamiento (IC del 95 %)	41,1 (24,5 %; 57,7 %)
Valor de p	< 0,0001
Cambio desde el inicio hasta la semana 16 en la KCCQ-23 CSS†	N = 55	N = 53
Media (DE)	10,4 (16,1)	1,8 (12,0)
Diferencia de tratamiento* (IC del 95 %)	9,5 (4,9; 14,0)
Valor de p	< 0,0001
Inicio	N = 56	N = 56
Media (DE)	69,5 (16,3)	65,6 (19,9)
Cambio desde el inicio hasta la semana 16 EN EL NT-proBNP	N = 55	N = 53
Relación de la media geométrica en ng/l	0,35	1,13
Relación de la media geométrica de mavacamten/placebo (IC del 95 %)	0,33 (0,27; 0,42)
Valor de p	< 0,0001
Cambio desde el inicio hasta la semana 16 en la troponina cardiaca I	N = 55	N = 53
Relación de la media geométrica en ng/l	0,50	1,03
Relación de la media geométrica de mavacamten/placebo (IC del 95 %)	0,53 (0,41; 0,70)
Valor de p	< 0,0001

*Diferencia media de mínimos cuadrados.

† KCCQ-23 CSS = Puntuación del resumen clínico (CSS) del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-23 (Cuestionario de miocardiopatía de Kansas City-23). La KCCQ-23 CSS deriva de la puntuación total de los síntomas (TSS) y de la puntuación de las limitaciones físicas (PL) del KCCQ-23. La CSS va de 0 a 100, y las puntuaciones más altas representan un mejor estado de salud.

 

En el estudio VALOR-HCM, en la variable secundaria del NT-proBNP, en la semana 16 (ver Tabla 5) se demostró una reducción sostenida con respecto al valor inicial tras el tratamiento con mavacamten en comparación con el placebo que fue similar a la observada en la semana 30 del estudio EXPLORER-HCM.

En el análisis exploratorio del índice de la masa ventricular izquierda (MVII) y el índice del volumen auricular izquierdo (VAII) se observaron reducciones en los pacientes que recibieron mavacamten en comparación con aquellos que recibieron placebo en EXPLORER-HCM y en VALOR-HCM.

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con CAMZYOS en uno o más grupos de la población pediátrica para el tratamiento de la MCHO (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la  población pediátrica).

 

 

 

Absorción

 

Mavacamten se absorbe fácilmente, con una mediana de tmáx de 1 hora (intervalo: de 0,5 a 3 horas) tras  la administración oral, con una biodisponibilidad oral estimada de aproximadamente el 85 % dentro del intervalo de dosis clínicas. El aumento de la exposición a mavacamten es generalmente proporcional a la dosis, tras la administración de dosis diarias de mavacamten (de 2 mg a 48 mg).

 

Tras una dosis única de 15 mg de mavacamten, la Cmáx y el ABCinf  son un 47 % y un 241 % más altos, respectivamente, en los metabolizadores lentos del CYP2C19 en comparación con los metabolizadores normales. La semivida media se prolonga en los metabolizadores lentos del CYP2C19 en comparación  con los metabolizadores normales (23 días frente a de 6 a 9 días, respectivamente).

 

La variabilidad farmacocinética entre sujetos es moderada, con un coeficiente de variación de la  exposición de aproximadamente el 30-50 % para la Cmáx y el ABC.

 

Una comida rica en grasas y en calorías retrasó la absorción, lo que dio lugar a una mediana de tmáx de 4 horas (intervalo: de 0,5 a 8 horas) en estado posprandial en comparación con 1 hora en ayunas. La administración con las comidas produjo una disminución del 12 % en el ABC0-inf; sin embargo, esta disminución no se considera clínicamente significativa. Mavacamten se puede administrar con o sin las comidas.

 

Dado que la dosis de mavacamten se ajusta en función de la respuesta clínica (ver sección 4.2), las exposiciones simuladas en estado estacionario se resumen utilizando dosis individualizadas por fenotipo (tabla 6).

 

Tabla 6     Concentración simulada en estado estacionario por dosis y fenotipo CYP2C19 en

                   pacientes con la dosis ajustada al efecto en función del TSVI con Valsalva y la FEVI

 

Dosis	Mediana de la concentración (ng/ml)
	Metabolizadores lentos	Metabolizadores intermedios	Metabolizadores normales	Metabolizadores rápidos	Metabolizadores ultrarrápidos
2,5 mg	451,9	274,0	204,9	211,3	188,3
5 mg	664,9	397,8	295,4	311,5	300,5

 

Distribución

 

La unión de mavacamten a las proteínas plasmáticas es del 97-98 % en los estudios clínicos. La relación de la concentración sangre:plasma es de 0,79. El volumen aparente de distribución (Vd/F) variaba entre 114 y 206 l. No se han realizado estudios específicos para evaluar la distribución de mavacamten en humanos; sin embargo, los datos son indicativos de un alto volumen de distribución.

 

En base a los datos de 10 sujetos varones a los que se les administró una dosis durante un máximo de  28 días, se consideró que la cantidad de mavacamten distribuida en el semen era baja.

 

Biotransformación

 

Mavacamten se metaboliza ampliamente, sobre todo a través del CYP2C19 (74 %), del CYP3A4 (18 %) y del CYP2C9 (7,6 %) en función del fenotipo de reacción in vitro. Se espera que el metabolismo se lleve a cabo por las tres vías y, principalmente, a través del CYP2C19 en metabolizadores intermedios, normales, rápidos y ultrarrápidos del CYP2C19. Se han detectado tres metabolitos en el plasma humano. La exposición del metabolito más abundante, MYK-1078, en el plasma humano fue inferior al 4 % de la exposición de mavacamten, y los otros dos metabolitos tuvieron exposiciones inferiores al 3 % de la exposición de mavacamten, lo que indica que estos tendrían un impacto mínimo o nulo en la actividad global de mavacamten. En los metabolizadores lentos del CYP2C19, mavacamten se metaboliza principalmente mediante el CYP3A4. No se dispone de datos sobre el perfil de metabolitos en los metabolizadores lentos del CYP2C19.

 

Efecto de mavacamten en otras enzimas del CYP

Según los datos preclínicos, para una dosis de hasta 5 mg en metabolizadores lentos del CYP2C19 y  para una dosis de hasta 15 mg en metabolizadores intermedios a ultrarrápidos del CYP2C19, mavacamten no es un inhibidor de CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2D6, 2C9, 2C19 ni 3A4 a concentraciones clínicamente relevantes.

 

Efecto de mavacamten sobre los transportadores

Los datos in vitro indican que mavacamten no es un inhibidor de los principales transportadores de flujo de salida (P-gp, BCRP, BSEP, MATE1 o MATE2-K) ni de los principales transportadores de captación (polipéptidos transportadores de aniones orgánicos [OATP], transportadores de cationes orgánicos [OCT] o transportadores de aniones orgánicos [OAT]) a concentraciones terapéuticas para una dosis de hasta 5 mg en metabolizadores lentos del CYP2C19 y para una dosis de hasta 15 mg en  metabolizadores intermedios a ultrarrápidos del CYP2C19.

 

Eliminación

 

Mavacamten se elimina del plasma principalmente por metabolismo a través de las enzimas del citocromo P450. La semivida terminal es de 6 a 9 días en los metabolizadores normales del CYP2C19 y 23 días para los metabolizadores lentos del CYP2C19.

Se estima que la semivida es de 6 días para los metabolizadores ultrarrápidos del CYP2C19, 8 días  para los metabolizadores rápidos del CYP2C19 y 10 días para los metabolizadores intermedios del CYP2C19.

 

La acumulación del fármaco se produce con una proporción de acumulación de aproximadamente veces para la Cmáx y de aproximadamente 7 veces para el ABC en los metabolizadores normales del CYP2C19. La acumulación depende del estado metabólico para CYP2C19, observándose la acumulación más grande en los metabolizadores lentos del CYP2C19. En estado estacionario, la relación de concentración plasmática máxima a mínima con una dosis diaria es de aproximadamente 1,5.

 

Tras una dosis única de 25 mg de mavacamten marcado con 14C en metabolizadores normales del CYP2C19, el 7 % y el 85 % de la radiactividad total se recuperó en las heces y en la orina, respectivamente, en metabolizadores normales del CYP2C19. El principio activo intacto representó aproximadamente el 1 % y el 3 % de la dosis administrada en las heces y en la orina, respectivamente.

 

Fenotipo CYP2C19

El CYP2C19 polimórfico es la enzima principal implicada en el metabolismo de mavacamten. Un  individuo portador de dos alelos funcionales normales es un metabolizador normal del CYP2C19 (p. ej., *1/*1). Un individuo portador de dos alelos no funcionales es un metabolizador lento del CYP2C19 (p. ej., *2/*2, *2/*3, *3/*3).

La incidencia del fenotipo de metabolizadores lentos del CYP2C19 varía desde aproximadamente el  2 % en la población caucásica y el 18 % en la población asiática.

 

Linealidad/No linealidad

 

La exposición a mavacamten aumentó aproximadamente de forma proporcional entre la dosis de 2 mg  y 48 mg y se espera que dé lugar a un aumento de la exposición proporcional a la dosis en todo el rango terapéutico de 2,5 mg a 5 mg en metabolizadores lentos del CYP2C19 y de 2,5 mg a 15 mg en metabolizadores intermedios a ultrarrápidos del CYP2C19.

 

Poblaciones especiales

 

No se observaron diferencias clínicamente significativas en la FC de mavacamten utilizando modelos  de FC poblacional basados en la edad, el sexo, la raza o el origen étnico.

 

Disfunción hepática

Se realizó un estudio de FC de dosis única en pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh) o moderada (clase B de Child-Pugh), así como en un grupo de control con función hepática normal. La exposición a mavacamten (ABC) se multiplicó por 3,2 y por 1,8 en los pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada, respectivamente, en comparación con los pacientes con función hepática normal. La función hepática no tuvo efecto sobre la Cmáx, lo que es coherente con la ausencia de cambios en la tasa de absorción y/o en el volumen de distribución. La cantidad de mavacamten que se excretó en la orina en los 3 grupos estudiados fue del 3 %. No se ha realizado ningún estudio de FC específico en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh).

 

Disfunción renal

Aproximadamente el 3 % de una dosis de mavacamten se excreta en la orina como el principio activo original. Un análisis de FC poblacional, que comprendía una TFGe de hasta 29,5 ml/min/1,73 m2, no demostró ninguna correlación entre la función renal y la exposición. No se ha realizado ningún estudio  de FC específico en pacientes con disfunción renal grave (TFGe < 30 ml/min/1,73 m2).

 

 

 

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico. Los hallazgos toxicológicos estaban generalmente relacionados con reducciones adversas de la función cardiaca, en consonancia con una farmacología primaria exagerada  en animales sanos. Estos efectos se produjeron a exposiciones clínicamente relevantes.

 

Toxicidad para la reproducción y la fertilidad

 

En los estudios de toxicidad reproductiva, no se obtuvieron pruebas de que mavacamten afectara al apareamiento y la fertilidad de ratas macho o hembra, ni a la viabilidad y fertilidad de las crías de hembras a las que se administró mavacamten, a ninguna de las dosis probadas. Sin embargo, las exposiciones plasmáticas (ABC) de mavacamten con las dosis más altas probadas fueron inferiores a las de seres humanos con la dosis máxima recomendada en humanos (DMRH).

 

Desarrollo embriofetal y posnatal

 

Mavacamten afectó negativamente al desarrollo embriofetal en ratas y conejos. Cuando se administró mavacamten por vía oral a ratas preñadas durante el periodo de organogénesis, se observó una disminución del peso corporal medio del feto, mayor pérdida tras la implantación y malformaciones fetales (viscerales y esqueléticas) en exposiciones clínicamente relevantes. Las malformaciones viscerales incluyeron malformaciones cardiacas en los fetos (entre ellas, un caso de situs inversus), mientras que las malformaciones esqueléticas se manifestaron sobre todo como un aumento de la incidencia de vértebras fusionadas.

 

Cuando se administró mavacamten por vía oral a conejas preñadas durante el periodo de organogénesis, se observaron malformaciones viscerales y esqueléticas, que consistían en malformaciones de los grandes vasos (dilatación del tronco pulmonar y/o del arco aórtico), paladar hendido y mayor incidencia de vértebras fusionadas. Los niveles de exposición plasmática (ABC) de  las madres tras un nivel de dosis sin efecto para el desarrollo embriofetal en ambas especies fueron inferiores a los de humanos con la DMRH.

 

En un estudio de desarrollo prenatal y posnatal, la administración de mavacamten a ratas preñadas  desde el día 6 de gestación hasta el día 20 de lactancia/posparto no produjo efectos adversos en las madres ni en las crías expuestas diariamente desde antes del nacimiento (en el útero) y durante la lactancia. La exposición materna fue inferior a la DMRH. No se dispone de información relativa a la  excreción de mavacamten en la leche de animales.

 

 

 

Contenido de la cápsula

 

Sílice coloidal hidratada

Manitol (E421)

Hipromelosa (E464)

Croscarmelosa sódica (E468)

Estearato de magnesio

 

Cubierta de la cápsula

 

Todas las concentraciones

Gelatina

Dióxido de titanio (E171)

 

CAMZYOS 2,5 mg cápsulas duras

Óxido de hierro negro (E172)

Óxido de hierro rojo (E172)

 

CAMZYOS 5 mg cápsulas duras

Óxido de hierro amarillo (E172)

 

CAMZYOS 10 mg cápsulas duras

Óxido de hierro rojo (E172)

 

CAMZYOS 15 mg cápsulas duras

Óxido de hierro negro (E172)

 

Tinta de impresión

 

Óxido de hierro negro (E172)

Goma laca (E904)

Propilenglicol (E1520)

Solución de amoniaco concentrada (E527)

Hidróxido de potasio (E525)

 

 

 

No procede.

 

 

 

3 años.

 

 

 

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

 

 

 

Blíster de cloruro de polivinilo (PVC)/policlorotrifluoroetileno (PCTFE)/aluminio que contiene  14 cápsulas duras.

 

Envase de 14, 28 o 98 cápsulas duras.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

 

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto  con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

 

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Irlanda

 

 

 

EU/1/23/1716/001-012

 

 

 

Fecha de la primera autorización: 26 de junio de 2023

 

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia  Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.