Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

EXBLIFEP 2 g/0,5 g polvo para concentrado para solución para perfusión

 

 

Cada vial contiene cefepima dihidrocloruro monohidrato, lo que equivale a 2 g de cefepima y 0,5 g de enmetazobactam.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Polvo para concentrado para solución para perfusión (polvo para concentrado).

 

Polvo de color blanco a amarillo pálido.

 

 

EXBLIFEP está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones en adultos (ver secciones 4.4 y 5.1):

 

• Infecciones complicadas del tracto urinario (ITUc), incluida la pielonefritis.
• Neumonía adquirida en el hospital (NAH), incluida la neumonía asociada a ventilación mecánica (NAVM).

 

El tratamiento de pacientes con bacteriemia asociada o presuntamente asociada a cualquiera de las infecciones mencionadas anteriormente.

 

Se deben tener en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de antibacterianos.

 

 

Posología

 

En el caso de las infecciones complicadas del tracto urinario (ITUc), lo que incluye la pielonefritis, la dosis recomendada en pacientes con una función renal normal es de 2 g/0,5 g de cefepima/enmetazobactam cada 8 horas, administrado en forma de perfusión intravenosa durante 2 horas.

 

En aquellos pacientes que presenten un aumento del aclaramiento renal (TFGe >150 ml/min), se recomienda prolongar el tiempo de perfusión a 4 horas (ver sección 5.2).

 

En el caso de la neumonía adquirida en el hospital (NAH), incluida la neumonía asociada a ventilación mecánica (NAVM), la dosis recomendada en pacientes con una función renal normal es de 2 g/0,5 g de cefepima/enmetazobactam cada 8 horas, administrado en forma de perfusión intravenosa durante 4 horas.

 

La duración habitual del tratamiento es de 7-10 días. En términos generales, la administración no debe ser inferior a 7 días ni superior a los 14 días. En pacientes con bacteriemia, es posible que el tratamiento deba ser superior a los 14 días.

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

 

No es necesario hacer ningún ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada en función únicamente de la edad (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia renal

 

En pacientes con insuficiencia renal que presenten una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) absoluta inferior a 60 ml/min, se recomienda el ajuste de la dosis (ver sección 5.2). La dosis recomendada en pacientes con diferentes grados de función renal se presenta en la Tabla 1.

 

Los pacientes que estén recibiendo un tratamiento de sustitución renal continuo (TSRC) necesitan una dosis más elevada que los que estén en hemodiálisis. En el caso de los pacientes que estén recibiendo un tratamiento de sustitución renal continuo, se debe ajustar la dosis en función de la depuración del TSRC (ClTSRC en ml/min).

 

En los pacientes que muestren una función renal variable, se deben supervisar las concentraciones séricas de creatinina y la TFGe al menos una vez al día, y la dosis de EXBLIFEP se debe ajustar como corresponda.

 

En el caso de pacientes con neumonía adquirida en el hospital (NAH), incluida la neumonía asociada a ventilación mecánica (NAVM), la duración de la perfusión debe ser de 4 horas, independientemente del estado de la insuficiencia renal.

 

Tabla 1.  Dosis recomendada de EXBLIFEP en pacientes con insuficiencia renal

 

TFGe absoluta (ml/min)	Dosis recomendada de EXBLIFEP (cefepima y enmetazobactam)	Intervalo de dosis
Leve (60-<90)	cefepima 2 g y enmetazobactam 0,5 g	Cada 8 horas
Moderada (30-<60)	cefepima 1 g y enmetazobactam 0,25 g	Cada 8 horas
Grave (15-<30)	cefepima 1 g y enmetazobactam 0,25 g	Cada 12 horas
Insuficiencia renal terminal (<15)	cefepima 1 g y enmetazobactam 0,25 g	Cada 24 horas
Pacientes en hemodiálisis	dosis de carga de 1 g de cefepima y 0,25 g de enmetazobactam el primer día de tratamiento y, a partir de entonces, 0,5 g de cefepima y 0,125 g de enmetazobactam (cada 24 horas, pero una vez finalizada la sesión los días de hemodiálisis).	Cada 24 horas
Pacientes sometidos a diálisis peritoneal continua ambulatoria (DPCA)	cefepima 2 g y enmetazobactam 0,5 g	Cada 48 horas

 

Insuficiencia hepática

 

No es necesario realizar un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 5.2).

 

Población pediátrica

 

No se ha establecido todavía la seguridad y la eficacia en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

 

Forma de administración

 

EXBLIFEP se administra mediante perfusión intravenosa.

 

Para consultar las instrucciones de reconstitución y dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

 

 

• Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Hipersensibilidad a alguna cefalosporina.
• Hipersensibilidad grave (por ejemplo, reacción anafiláctica, reacción cutánea grave) a algún otro tipo de antibiótico betalactámico (por ejemplo, penicilinas, carbapenémicos o monobactámicos).

 

 

Reacciones de hipersensibilidad

 

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves y, en ocasiones, mortales con el uso de cefepima y cefepima/enmetazobactam (ver secciones 4.3 y 4.8).

 

Los pacientes que presenten antecedentes de hipersensibilidad a otros antibióticos betalactámicos también podrían serlo a cefepima/enmetazobactam. Antes de iniciar el tratamiento, se debe llevar a cabo un estudio exhaustivo para determinar si el paciente ha sufrido reacciones de hipersensibilidad previas a los antibióticos betalactámicos (ver sección 4.3).

 

Cefepima/enmetazobactam se debe administrar con precaución a pacientes con antecedentes de asma o diátesis alérgica.

 

Se deberá someter al paciente a una supervisión estrecha durante la primera administración. En el caso de que se produzca una reacción alérgica, se debe interrumpir el tratamiento inmediatamente e instaurar las medidas de urgencia que sean necesarias.

 

Insuficiencia renal

 

En pacientes con insuficiencia renal que presenten una TFGe absoluta inferior a 60 ml/min, se debe efectuar un ajuste de la dosis (ver sección 4.2).

 

Se han notificado casos de encefalopatía reversible (alteración del conocimiento, lo que incluye confusión, alucinaciones, estupor y coma), mioclono, convulsiones (incluso con un estado epiléptico no convulsivo) y/o fallo renal con el uso de cefepima/enmetazobactam cuando no se ha reducido la dosis en pacientes con insuficiencia renal. En algunos casos, se notificó neurotoxicidad en pacientes con insuficiencia renal a pesar del ajuste de la dosis.

 

Si se administran fármacos que puedan ser nefrotóxicos, como los aminoglucósidos y diuréticos potentes, de forma simultánea con cefepima/enmetazobactam, se debe supervisar estrechamente la función renal.

 

Diarrea asociada a Clostridioides difficile (DACD)

 

Se han notificado casos de DACD con el uso de cefepima/enmetazobactam, y su gravedad puede variar de diarrea leve a colitis mortal. En aquellos pacientes que presenten diarrea durante la administración de cefepima/enmetazobactam o después de esta, se debe contemplar la posibilidad de una DACD. También deben considerarse la interrupción del tratamiento con cefepima/enmetazobactam y el uso de medidas de soporte, junto con la administración de un tratamiento específico contra C. difficile. No se deben administrar fármacos que inhiban el peristaltismo intestinal.

 

Microorganismos no sensibles

 

El uso de cefepima/enmetazobactam puede provocar la proliferación de microorganismos que no sean sensibles, lo que puede precisar la interrupción del tratamiento u otras medidas adecuadas.

 

Pacientes de edad avanzada

 

No se precisa el ajuste de la dosis en función de la edad. Dado que los pacientes de edad avanzada son más propensos a presentar una función renal disminuida, se debe tener precaución al seleccionar la dosis y se debe supervisar la función renal.

 

Limitaciones de los datos clínicos

 

Neumonía adquirida en el hospital, incluida la neumonía asociada ventilación mecánica

 

El uso de cefepima/enmetazobactam para tratar a pacientes con neumonía hospitalaria adquirida, incluida la neumonía asociada a los sistemas de ventilación mecánica, se basa en la experiencia obtenida con cefepima en monoterapia y los análisis de farmacocinética y farmacodinámica de la combinación cefepima/enmetazobactam.

 

Limitaciones del espectro de la actividad antibacteriana

 

Cefepima posee una actividad muy pequeña o nula contra la mayoría de las bacterias grampositivas y microorganismos anaerobios (ver secciones 4.2 y 5.1). Cuando se tenga la confirmación o la sospecha de que estos microorganismo son responsables del episodio infeccioso, se deben emplear antibióticos adicionales.

 

El espectro inhibidor de enmetazobactam incluye a las betalactamasas de amplio espectro de clase A (BLAE). Enmetazobactam no inhibe de forma fiable la carbapenemasa de clase A Klebsiella pneumoniae carbapenemasa (KPC) y tampoco inhibe las betalactamasas de clase B, C ni D. La cefepima suele ser estable a la hidrólisis ejercida por las enzimas AmpC de clase C y OXA-48 de clase D (ver sección 5.1).

 

Interferencia con las pruebas serológicas

 

Durante el tratamiento con cefepima/enmetazobactam, se podría obtener una prueba de Coombs directa o indirecta positiva sin indicios de hemólisis, tal como se observa también con cefepima.

 

Las cefalosporinas pueden dar resultados positivos falsos en las determinaciones de glucosa en orina cuando se utilizan pruebas basadas en la reducción del cobre (reactivo de Benedict, solución de Fehling o pastillas Clinitest), pero no en las pruebas de glucosuria basadas en enzimas (glucosa- oxidasa). Por tanto, se recomienda utilizar pruebas de detección de la glucosa que se basen en las reacciones enzimáticas de la glucosa-oxidasa.

 

 

No se han realizado estudios de interacciones clínicas con enmetazobactam.

No obstante, según los estudios in vitro y las vías de eliminación consideradas, la probabilidad de una interacción farmacocinética del enmetazobactam es baja.

 

El tratamiento simultáneo con antibióticos bacteriostáticos podría interferir con el mecanismo de acción de los antibióticos betalactámicos. Las cefalosporinas pueden potenciar la acción de los anticoagulantes cumarínicos, al igual que se observa con cefepima.

 

 

Embarazo

 

No hay datos relativos al uso de cefepima/enmetazobactam en mujeres embarazadas.

Los estudios realizados en animales muestran toxicidad para la reproducción con una exposición clínica importante de enmetazobactam, aunque no indican signos de teratogenicidad (ver sección 5.3). Enmetazobactam no debe utilizarse durante el embarazo a menos que esté claramente indicado y únicamente si el beneficio para la madre supera el riesgo para el feto.

 

Lactancia

 

Los datos fisicoquímicos sugieren que cefepima/enmetazobactam se excreta en la leche materna, así como en la leche materna de ratas. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños.

 

Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

 

Fertilidad

 

No se han estudiado los efectos de cefepima y enmetazobactam en la fertilidad en humanos. No se han observado alteraciones de la fertilidad en ratas macho y hembras que se trataron con cefepima o enmetazobactam (ver sección 5.3).

 

 

La influencia de EXBLIFEP sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada.

 

Las posibles reacciones adversas, como alteración de la conciencia, mareo, confusión o alucinaciones, pueden alterar la capacidad para conducir y usar máquinas (ver secciones 4.4, 4.8, 4.9).

 

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas más frecuentes que ocurrieron en el estudio en fase III, fueron un aumento de la concentración de alanina-aminotransferasa (ALAT) (4,8%) y aspartato-aminotransferasa (ASAT) (3,5%), diarrea (2,9%) y flebitis en el lugar de perfusión (1,9%). Se observó la reacción adversa grave de colitis por Clostridioides difficile en el 0,2% de los pacientes tratados (1/516).

 

Tabla de reacciones adversas

 

Las reacciones adversas siguientes se han notificado con el uso de cefepima en monoterapia durante los ensayos clínicos o la farmacovigilancia poscomercialización, y/o bien se identificaron durante los estudios en fase II o III con cefepima/enmetazobactam.

 

Las reacciones adversas se clasifican de acuerdo con la frecuencia y el término preferente de la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1 000), muy raras (<1/10 000) y frecuencia no conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

 

Tabla 2. Frecuencia de las reacciones adversas según la clasificación de órganos del sistema MedDRA

 

Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA	Frecuencia	Término preferente (TP) MedDRA
Infecciones e infestaciones	Poco frecuentes	Diarrea asociada a Clostridioides difficile (DACD), candidiasis orala, infección vaginal
	Raras	Infección por cándidaa
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Muy frecuentes	Prueba de Coombs positivaa
	Frecuentes	Tiempo de protrombina prolongadoa, tiempo de tromboplastina parcial prolongadoa, anemia,a eosinofiliaa
	Poco frecuentes	Trombocitopenia, leucopeniaa, neutropeniaa
	Frecuencia no conocida	Anemia aplásicab, anemia hemolíticab , agranulocitosisa
Trastornos del sistema inmunológico	Raras	Reacción anafilácticaa, angioedemaa , dermatitis alérgica
	Frecuencia no conocida	Shock anafilácticoa
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Frecuencia no conocida	Glucosa en orina falsa positivaa
Trastornos psiquiátricos	Frecuencia no conocida	Estado confusionala, alucinacionesa
Trastornos del sistema nervioso	Frecuentes	Cefalea
	Poco frecuentes	Mareo
	Raras	Convulsiona, parestesiaa, disgeusia
	Frecuencia no conocida	Comaa, estupora, encefalopatíaa, estado de conciencia alteradoa, mioclonoa
Trastornos vasculares	Frecuentes	Flebitis en el lugar de la perfusión
	Raras	Vasodilatacióna
	Frecuencia no conocida	Hemorragiab
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Raras	Disneaa
Trastornos gastrointestinales	Frecuentes	Diarrea
	Poco frecuentes	Colitis pseudomembranosa, colitis, vómitos, náuseas
	Raras	Dolor abdominal, estreñimiento
Trastornos hepatobiliares	Frecuentes	Alanina-aminotransferasa elevada, aspartato-aminotransferasa elevada, bilirrubina en sangre elevada, fosfatasa alcalina elevada
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Frecuentes	Erupción
	Poco frecuentes	Eritema, urticaria, prurito
	Frecuencia no conocida	Necrólisis epidérmica tóxicab, síndrome de Stevens-Johnsonb, eritema multiformeb
Trastornos renales y urinarios	Poco frecuentes	Urea en sangre elevada, creatinina en sangre elevada
	Frecuencia no conocida	Fallo renala, nefropatía tóxicab
Trastornos de aparato reproductor y de la mama	Raras	Prurito vulvovaginal
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Frecuentes	Reacción en el lugar de perfusión, dolor en el lugar de inyección, inflamación en el lugar de inyección
	Poco frecuentes	Pirexiaa, inflamación en el lugar de perfusión
	Raras	Escalofríosa
Exploraciones complementarias	Frecuentes	Amilasa elevada, lipasa elevada, lactatodeshidrogenasa elevada

 

a: Reacciones adversas que fueron notificadas solo con cefepima en monoterapia.

b: Reacciones adversas que, en términos generales, se acepta que son atribuibles a otros compuestos de la misma clase (efectos de clase).

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

Síntomas

 

Los síntomas de una sobredosis incluyen encefalopatía (alteración de la conciencia que incluye confusión, alucinaciones, estupor y coma), mioclono y crisis (ver sección 4.8).

 

Tratamiento

 

Al administrar grandes dosis a pacientes con insuficiencia renal, se han producido sobredosis accidentales (ver secciones 4.2 y 4.4).

 

En el caso de que se produzca una sobredosis aguda, sobre todo, en pacientes que presenten un deterioro de la función renal, la hemodiálisis será de ayuda para eliminar cefepima y enmetazobactam del organismo, mientras que la diálisis peritoneal no surtirá efecto alguno (ver sección 5.2).

 

 

Grupo farmacoterapéutico: Antibacterianos para uso sistémico, otros antibacterianos betalactámicos, cefalosporinas de cuarta generación, código ATC: J01DE51

 

Mecanismo de acción

 

La cefepima ejerce su actividad bactericida mediante la inhibición de la síntesis de peptidoglucanos de la pared celular por la unión y la inhibición de las proteínas de unión a las penicilinas (PUP).

Cefepima suele ser estable a la hidrólisis ejercida por las enzimas AmpC de clase C y OXA-48 de clase D.

 

Enmetazobactam es un inhibidor de betalactamasas del grupo de las sulfonas derivadas del ácido penicilánico que está relacionado estructuralmente con la penicilina. Enmetazobactam se une a las β- lactamasas y evita la hidrólisis de cefepima. Es activo contra las BLAE de clase A. Enmetazobactam no inhibe de forma fiable la carbapenemasa de clase A KPC, así como tampoco las betalactamasas de clase B, C y D.

 

Resistencia

 

Los mecanismos de resistencia bacteriana que podrían afectar a cefepima/enmetazobactam incluyen a las PUP mutantes o adquiridas, la reducción de la permeabilidad de la membrana exterior a cualquier compuesto, la expulsión activa de cualquier compuesto y las enzimas β-lactamasas resistentes a la inhibición de enmetazobactam y que sean capaces de hidrolizar a la cefepima.

 

Actividad antibacteriana en combinación con otros fármacos

 

En los estudios de combinaciones farmacológicas llevados a cabo in vitro, no se ha demostrado que exista un antagonismo entre cefepima/enmetazobactam y azitromicina, aztreonam, clindamicina, daptomicina, doxiciclina, gentamicina, levofloxacina, linezolid, metronidazol, trimetoprima- sulfametoxazol y vancomicina.

 

Valores críticos (puntos de corte) de las pruebas de sensibilidad

 

Los criterios interpretativos de la CMI (concentración mínima inhibitoria) para las pruebas de sensibilidad han sido establecidos por el Comité Antibiogramas (EUCAST) para cefepima/enmetazobactam y se enumeran aquí:

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx

 

Relación farmacocinética/farmacodinámica

 

Se ha demostrado que la actividad antimicrobiana de cefepima se correlaciona mejor con el porcentaje de tiempo del intervalo de dosis en el que la concentración del principio activo libre fue superior a la CMI de cefepima/enmetazobactam (% fT > CMI). En el caso de enmetazobactam, el índice de farmacocinético/farmacodinámico (FC-FD) es el porcentaje de tiempo del intervalo de dosis en el que la concentración del principio activo libre fue superior a la concentración valle (% fT > CT).

 

Eficacia clínica frente a patógenos específicos

 

La eficacia se ha demostrado en ensayos clínicos contra los patógenos que se enumeran en cada indicación que era susceptible a cefepima/enmetazobactam in vitro.

 

Infecciones complicadas del tracto urinario, incluida la pielonefritis

 

Microorganismos gramnegativos:

• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Proteus mirabilis

 

No se ha establecido la eficacia clínica contra los siguientes patógenos relevantes para las indicaciones autorizadas, aunque los resultados de los estudios in vitro sugieren que serían sensibles a cefepima y a cefepima/enmetazobactam siempre que no exista un mecanismo de resistencia adquirido:

 

Microorganismos gramnegativos:

• Klebsiella aerogenes
• Klebsiella oxytoca
• Serratia marcescens
• Citrobacter freundii
• Citrobacter koseri
• Providencia rettgeri
• Providencia stuartii
• Acinetobacter baumannii
• Pseudomonas aeruginosa
• Enterobacter cloacae

 

Microorganismos grampositivos:

• Staphylococcus aureus (solo sensibles a meticilina)

 

Los datos in vitro indican que las especies siguientes no son sensibles a cefepima/enmetazobactam:

• Enterococcus spp.

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con EXBLIFEP en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de infecciones causadas por microorganismos gramnegativos (en las indicaciones autorizadas «Tratamiento de infecciones complicadas del tracto urinario [ITUc], incluida la pielonefritis», «Tratamiento de la neumonía adquirida en el hospital [NAH], incluida la neumonía asociada a ventilación mecánica [NAVM]» y «Tratamiento de pacientes que padezcan una bacteriemia asociada a cualquiera de las infecciones anteriores o de la que se tenga la sospecha de que está relacionada con alguna de las infecciones mencionadas anteriormente») (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

 

Absorción

 

Tras la administración intravenosa (IV) de 2 g de cefepima y 0,5 g de enmetazobactam durante 2 horas a pacientes con ITUc cada 8 horas, las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) evaluadas el Día 1 y el Día 7 fueron de 87-100 microgramos/ml en el caso de cefepima y de 17- 20 microgramos/ml en enmetazobactam.

En el análisis de FC poblacional, no se observaron diferencias significativas en la Cmáx y el AUC entre voluntarios sanos y pacientes con ITUc.

 

Distribución

 

Cefepima y enmetazobactam se distribuyen bien en los líquidos corporales y los tejidos, incluida la mucosa bronquial. Según el análisis de FC poblacional, el volumen de distribución total fue de 16,9 l en el caso de cefepima y de 20,6 l, en enmetazobactam.

 

La unión a las proteínas séricas de cefepima es de alrededor del 20 % y no depende de su concentración sérica. En el caso de enmetazobactam, la unión a las proteínas séricas es despreciable.

 

En un estudio realizado sobre el líquido de la mucosa epitelial (LME) realizado en voluntarios sanos, se observó que cefepima y enmetazobactam muestran una penetración pulmonar semejante de hasta el 73 % y el 62 % a las 8 horas después del inicio de la perfusión, respectivamente, y un coeficiente de distribución fAUC (LME/plasma) a lo largo de todo el intervalo de administración de 8 horas del 47 % en el caso de cefepima y del 46 %, en el de enmetazobactam.

 

Biotransformación

 

Cefepima se metaboliza en menor medida. El metabolito principal es la N-metilpirrolidina (NMP), que representa aproximadamente el 7 % de la dosis administrada.

 

Enmetazobactam apenas se metaboliza por vía hepática.

 

Eliminación

 

Tanto cefepima como enmetazobactam se excretan principalmente a través de los riñones en su forma inalterada.

 

La semivida de eliminación media de cefepima 2 g y enmetazobactam 500 mg cuando se administran en tratamiento combinado a pacientes con ITUc fue de 2,7 horas y 2,6 horas, respectivamente.

 

La recuperación en la orina de cefepima inalterada representa alrededor del 85 % de la dosis administrada.

En el caso de enmetazobactam, aproximadamente el 90 % de la dosis se excretó en su forma inalterada en la orina a lo largo de un período de 24 horas. El aclaramiento renal medio de enmetazobactam fue de 5,4 l/h y el aclaramiento total medio, de 8,1 l/h.

 

Después de la administración múltiple de perfusiones intravenosas cada 8 horas durante 7 días en individuos con una función renal normal, no se observa acumulación de cefepima ni de enmetazobactam.

 

Linealidad/No linealidad

 

La concentración plasmática máxima (Cmáx) y el área bajo la curva de la concentración plasmática frente al tiempo (AUC) de cefepima y enmetazobactam aumentó proporcionalmente con la dosis en los intervalos de dosis estudiados (1-2 gramos en el caso de cefepima y 0,6-4 gramos, en el de enmetazobactam) cuando se administraron en forma de perfusión intravenosa única.

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

 

La farmacocinética de cefepima se ha investigado en hombres y mujeres de edad avanzada (65 años o más). La seguridad y la eficacia en los pacientes de edad avanzada fue comparable a la de los adultos, mientras que en esta población de pacientes, la semivida de eliminación fue ligeramente más larga y el aclaramiento renal, más bajo. Es necesario realizar un ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada que padezcan una insuficiencia renal (ver secciones 4.2 y 4.4).

 

El análisis de FC poblacional de enmetazobactam no demostró ninguna variación de relevancia clínica de los parámetros FC en los pacientes de edad avanzada.

 

Insuficiencia renal

 

En el caso de cefepima, sin un ajuste de la dosis, el AUC0-inf es de aproximadamente 1,9, 3 y 5 veces superior en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente, en comparación con aquellos que presentaban una función renal normal, y de 12 veces superior en pacientes con enfermedad renal terminal (ERT) que se habían sometido a diálisis antes de la administración de cefepima/enmetazobactam, en comparación con los individuos con una función renal normal.

 

En el caso de enmetazobactam, sin un ajuste de la dosis, el AUC0-inf es de aproximadamente 1,8, 3 y 5 veces superior en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente, en comparación con aquellos que presentaban una función renal normal, y de 11 veces superior en pacientes con ERT que se habían sometido a diálisis antes de la administración de cefepima/enmetazobactam, en comparación con los individuos con una función renal normal.

 

Para poder mantener exposiciones sistémicas similares a los pacientes que presentan una función renal normal, es preciso hacer un ajuste de la dosis (ver sección 4.2).

 

La semivida de eliminación media en voluntarios hemodializados (n=6) después de la administración fue de 23,8 horas (en el caso de cefepima) y de 16,5 horas (en el caso de enmetazobactam). Con hemodiálisis, la dosis se debe administrar justo después de finalizar la diálisis (ver sección 4.2). La hemodiálisis aumentó el aclaramiento sistémico en pacientes con ERT cuando la diálisis se realizó después de la administración (aclaramiento: 2,1 l/h y 3,0 l/h para cefepima y enmetazobactam, respectivamente), en comparación con los valores observados cuando la diálisis se llevó a cabo antes de la administración (aclaramiento de cefepima y enmetazobactam: 0,7 l/h y 0,8 l/h, respectivamente).

 

En el caso de diálisis peritoneal continua ambulatoria, la semivida de cefepima fue de 19 horas.

 

Aumento del aclaramiento renal

 

Las simulaciones que usaron el modelo FC poblacional demostraron que los pacientes que presentaban un aclaramiento de creatinina supranormal (>150 ml/min) sufrieron una disminución del 28 % de la exposición sistémica, en comparación con los pacientes que tenían una función renal normal (80-150 ml/min). En esta población de pacientes, según las consideraciones farmacocinéticas/farmacodinámicas, se recomienda la prolongación de la duración de la perfusión hasta 4 horas para mantener una exposición sistémica adecuada (ver sección 4.2).

 

Insuficiencia hepática

 

Con la administración de una dosis única de 1 g, la cinética de cefepima no varió en pacientes con insuficiencia hepática.

 

Enmetazobactam sufre un metabolismo hepático mínimo y posee un potencial bajo con una FC alterada en presencia de insuficiencia hepática. Por tanto, no se requiere un ajuste de la dosis.

 

Población pediátrica

 

Todavía no se ha estudiado la farmacocinética de cefepima/enmetazobactam en pacientes desde el nacimiento a los 18 años de edad.

 

 

Cefepima

 

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, toxicidad para la reproducción y genotoxicidad. No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinógeno.

 

Enmetazobactam

 

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad o genotoxicidad. No se han llevado a cabo estudios de carcinogenia con enmetazobactam.

 

Toxicidad general

 

Después de la administración intravenosa durante 28 días de enmetazobactam en monoterapia una vez al día, se observaron signos hepáticos dependientes de la dosis en términos de acumulación hepatocelular de glucógeno acompañado de un aumento en el peso del hígado en ratas y de degeneración quística/necrosis unicelular, así como un aumento de las concentraciones de colesterol y las enzimas hepáticas en perros.

 

Los efectos hepáticos inducidos por enmetazobactam no variaron ni se agravaron cuando se administró junto con cefepima. Tras la administración intravenosa de enmetazobactam y cefepima una vez al día y durante hasta 4 semanas (en ratas) y 13 semanas (en perros), se observaron efectos hepáticos adversos (al menos, parcialmente reversibles) con 250/500 mg/kg/día en ratas (AUC0- 24:195 μg•h/ml) y con 200/400 mg/kg/día en perros (AUC0-24: 639 μg•h/ml). Estas dosis provocaron un margen de exposición de 0,86 veces en ratas y de 2,8 veces en perros, en comparación con la exposición a la dosis máxima recomendada en humanos (AUC0-24: 226 μg*h/ml). Con los niveles acumulados sin efectos adversos (NOAEL, cumulative no adverse event levels) de 125/250 mg/kg/día en ratas y 50/100 mg/kg/día en perros, el margen de exposición con la dosis máxima recomendada en humanos fue 0,57 y 0,71 veces, respectivamente.

 

Toxicidad para la reproducción

 

En los estudios de toxicidad para la reproducción de enmetazobactam llevados a cabo en ratas y conejos, se registró un retraso de la osificación esquelética (localizada en el cráneo) tanto en las ratas como en los conejos. En el conejo, se registró un aumento de la pérdida fetal postimplantación, una reducción del peso fetal medio y alteraciones esqueléticas (esternón con estérnebras fusionadas).

Estos efectos se observaron acompañados de toxicidad materna y con dosis de relevancia clínica. Por lo tanto, el NOAEL en el caso de la rata es de 250 mg/kg/día y en el del conejo, de 50 mg/kg/día, con un margen de exposición con la dosis máxima recomendada en humanos de 1,14 y 1,10 veces, respectivamente.

 

En un estudio peri y posnatal realizado en ratas, en la generación F1 se observó un peso más bajo en las crías, un ligero retraso en el desarrollo previo al destete y una disminución de la actividad motora de algunos machos durante la etapa de maduración. No se observaron anomalías en las crías sacrificadas el Día 4 posparto, a excepción de lesiones en las extremidades posteriores (rotación de la pata o patas inflamadas) que se registraron en dos crías de diferentes camadas de la generación F2 con 500 mg/kg/día. El NOAEL de la generación F1 fue de 125 mg/kg/día, y en el caso de toxicidad materna y el desarrollo de la F2, de 250 mg/kg/día, con un margen de exposición con la dosis máxima recomendada en humanos de 0,68 y 1,14 veces, respectivamente.

 

 

L-arginina

 

 

Este medicamento no debe mezclarse con otros ni con soluciones, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

 

Existe una incompatibilidad físico-química con los antibióticos siguientes: metronidazol, vancomicina, gentamicina, tobramicina sulfato y netilmicina sulfato. En el caso de que esté recomendado el tratamiento simultáneo, estos fármacos se deben administrar por separado.

 

 

2 años.

 

Tras la reconstitución

 

El vial reconstituido se debe diluir inmediatamente.

 

Tras la dilución

 

La estabilidad física y química durante el uso es de 6 horas a una temperatura de entre 2 ºC y 8 ºC y, posteriormente, de 2 horas a 25 ºC.

 

Desde un punto de vista microbiológico, el fármaco se debe utilizar inmediatamente, a menos que el método de apertura, reconstitución y dilución evite el riesgo de contaminación microbiológica.

Si no se usa inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del usuario.

 

 

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC).

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

 

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución y la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

 

 

Vial de 20 ml (vidrio de tipo I) con tapón (goma de bromobutilo) y precinto de seguridad flip-off.

 

Tamaño de envase de 10 viales.

 

 

El uso de este medicamento es para perfusión intravenosa, y cada vial es exclusivamente para un solo uso.

 

Para preparar la solución para perfusión, se deben seguir técnicas asépticas.

 

Preparación de las dosis

 

Cefepima/enmetazobactam es compatible con la solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 % (9 mg/ml), la solución para inyección de glucosa al 5 % y una combinación de solución inyectable de glucosa y una solución inyectable de cloruro sódico (que contenga un 2,5 % de glucosa y un 0,45 % de cloruro sódico).

 

EXBLIFEP se suministra en forma de polvo seco contenido en el interior de un vial de dosis única que se debe reconstituir y, a continuación, diluir antes de la perfusión intravenosa, tal como se indica a continuación.

 

Para preparar la dosis necesaria para la perfusión intravenosa, reconstituya el vial tal como se indica en la Tabla 3 siguiente:

 

1. Extraiga 10 ml de una bolsa de perfusión de 250 ml (compatible con la solución inyectable) y reconstituya el vial de cefepima/enmetazobactam.
2. Mezcle suavemente para que se disuelva. La solución de cefepima/enmetazobactam reconstituida tendrá una concentración de cefepima aproximada de 0,20 g/ml y una concentración de enmetazobactam aproximada de 0,05 g/ml. El volumen final es de aproximadamente 10 ml.

PRECAUCIÓN: LA SOLUCIÓN RECONSTITUIDA NO ESTÁ DESTINADA PARA UNA INYECCIÓN DIRECTA.

 

Posteriormente, la solución reconstituida se debe diluir inmediatamente en una bolsa de perfusión de 250 ml (compatible con la solución inyectable) antes de la perfusión intravenosa. Para diluir la solución reconstituida, extraiga todo o parte del contenido del vial reconstituido y vuelva a trasvasarlo a la bolsa de perfusión, de acuerdo con la Tabla 3 siguiente.

3. La infusión intravenosa de la solución diluida debe finalizarse en el plazo de 8 horas, si se conserva en la nevera (es decir, entre 2 ºC y 8 ºC; cuando se haya refrigerado durante menos de 6 horas, antes de dejar que alcance la temperatura ambiente y, se administre a temperatura ambiente durante un período de 2 o 4 horas).

 

Tabla 3. Preparación de las dosis de cefepima/enmetazobactam

 

Dosis de cefepima/enmetazobactam	Número de viales que hay que reconstituir	Volumen que hay que extraer de cada vial reconstituido para, después, diluirlo	Volumen final de la bolsa de perfusión
2,5 g (2 g/0,5 g)	1	Todo el contenido (aproximadamente 10 ml)	250 ml
1,25 g (1 g/0,25 g)	1	5,0 ml (deseche el contenido no utilizado)	245 ml
0,625 g (0,5 g/0,125 g)	1	2,5 ml (deseche el contenido no utilizado)	242,5 ml

 

Examine el vial antes de su uso. Solo se debe emplear si la solución no contiene partículas en suspensión. Use solo soluciones claras.

 

Al igual que otras cefalosporinas, las soluciones de cefepima/enmetazobactam pueden adquirir un color de amarillento a ambar, dependiendo de las condiciones de conservación. Sin embargo, esto no tiene ninguna influencia negativa en el efecto del producto

 

La solución preparada se debe administrar mediante perfusión intravenosa.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

Advanz Pharma Limited

Unit 17 Northwood House

Northwood Crescent

Dublín 9

D09 V504

Irlanda

 

 

EU/1/24/1794/001

 

 

Fecha de la primera autorización:

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento https://www.ema.europa.eu.