?Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Redemplo 25 mg solución inyectable en jeringa precargada

Cada jeringa precargada monodosis contiene plozasirán sódico equivalente a 25 mg de plozasirán en 0,5 mL de solución.

Cada mL de solución contiene 50 mg de plozasirán.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Solución inyectable (inyección)

Solución transparente, entre incolora y amarilla, con un pH aproximado de 4,7 - 5,6 y una osmolalidad de 320 - 380 mOsm/kg.

Redemplo está indicado como complemento de la dieta para reducir las concentraciones de triglicéridos en pacientes adultos con síndrome de quilomicronemia familiar (SQF) (ver sección 4.2 para los criterios de selección de pacientes).

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con SQF.

Selección de pacientes

Al valorar el uso de Redemplo, es importante que el diagnóstico de SQF de un paciente se establezca mediante análisis genético o bien mediante la presencia de los siguientes criterios clínicos: concentraciones de triglicéridos (TG) en ayunas ≥ 10 mmol/L (≥ 880 mg/dL) que sean resistentes al tratamiento hipolipidemiante habitual y al menos uno de los siguientes: antecedentes de pancreatitis aguda no causada por alcohol o colelitiasis, antecedentes de hospitalizaciones recurrentes por dolor abdominal intenso sin otra causa que lo explique, antecedentes de pancreatitis infantil o antecedentes familiares de pancreatitis provocada por hipertrigliceridemia.

Posología

La dosis recomendada de plozasirán es de 25 mg administrados en una única inyección subcutánea cada 3 meses.

Dosis omitida

Si se omite una dosis, plozasirán se debe administrar lo antes posible. Después, se debe reanudar su administración cada 3 meses a partir de la dosis administrada más recientemente.

Población de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada ≥ 65 años (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (filtración glomerular estimada [FGe] de ≥ 60 a < 90 mL/min) o moderada (FGe de ≥ 30 a < 60 mL/min). Plozasirán no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave o insuficiencia renal terminal (FGe < 30 mL/min) y solo se debe utilizar en estos pacientes si el beneficio clínico previsto supera el riesgo potencial (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con elevación de la aspartato aminotransferasa (AST) > límite superior de la normalidad (LSN) y bilirrubina total ≤ LSN, o bilirrubina total de > 1,0 a 1,5 × LSN y cualquier valor de AST. Plozasirán no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave y solo se debe utilizar en estos pacientes si el beneficio clínico previsto supera el riesgo potencial (ver sección 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de este medicamento en niños y adolescentes de < 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Este medicamento está destinado exclusivamente a uso subcutáneo. No se debe administrar por vía intramuscular ni intravenosa.

Cada jeringa precargada es de un solo uso.

La primera inyección administrada por el paciente o el cuidador se debe realizar bajo la supervisión de un profesional sanitario debidamente cualificado.

Las zonas de inyección incluyen el brazo (cuando la administra un cuidador), el muslo y el abdomen (excepto una zona de aproximadamente 5 cm alrededor del ombligo). Este medicamento no se debe inyectar en una zona en la que la piel esté sensible, amoratada, enrojecida, dura o cortada, o con cicatrices o estrías. Este medicamento no se debe inyectar en la misma zona donde se inyectan otros medicamentos.

Para consultar las instrucciones de la manipulación del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

Al final del prospecto figuran las instrucciones detalladas de uso.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Hiperglucemia

Los datos sugieren que plozasirán puede aumentar las concentraciones de glucemia en algunos pacientes. Se produjo hiperglucemia en más pacientes tratados con plozasirán que en pacientes tratados con placebo en los estudios comparativos con placebo (ver sección 4.8). Algunos pacientes con diabetes o con mayor riesgo de desarrollar diabetes pueden presentar un grado de hiperglucemia que requiera tratamiento como el indicado para la diabetes. Se debe controlar a estos pacientes tanto desde el punto de vista clínico como bioquímico, de conformidad con las guías nacionales.

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente «exento de sodio».

No se han realizado estudios de interacciones.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de plozasirán en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de plozasirán durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si plozasirán/metabolitos se excreta en la leche materna. No se dispone de información relativa a la excreción de plozasirán/metabolitos en la leche de animales. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños.

Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No se dispone de datos clínicos sobre el efecto de este medicamento en la fertilidad humana. Plozasirán no tuvo efectos sobre la fertilidad de las ratas. Los datos combinados procedentes de macacos y ratas indican que la relevancia clínica de la disminución del peso de los órganos reproductores observada en un subgrupo de macacos machos es improbable y que el riesgo de que la fertilidad masculina y el desarrollo de los órganos reproductores se vean afectados en los seres humanos es bajo (ver sección 5.3).

La influencia de plozasirán sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes son hiperglucemia (12,8 %), cefalea (6,8 %), náuseas (4,7 %) y reacción en la zona de inyección (4,7 %).

Los acontecimientos adversos que condujeron a la interrupción del tratamiento fueron hiperglucemia (0,7 %) y urticaria (0,7 %).

Lista tabulada de reacciones adversas

En la Tabla 1 se presentan las reacciones adversas notificadas en pacientes tratados con 25 mg de plozasirán en tres estudios clínicos comparativos con placebo (dos estudios de fase II en pacientes con hipertrigliceridemia grave e hipertrigliceridemia moderada y un estudio de fase III en pacientes con SQF).

Las reacciones adversas se enumeran según la clasificación por órganos y sistemas del sistema MedDRA y por frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 1.     Reacciones adversas

ALT = alanina aminotransferasa; AST = aspartato aminotransferasa

a Ver sección «Descripción de determinadas reacciones adversas»

Descripción de determinadas reacciones adversas

Hiperglucemia

Se produjo hiperglucemia en el 12,8 % y el 9,8 % de los pacientes tratados con plozasirán y con placebo, respectivamente, en los estudios comparativos con placebo. La proporción de pacientes de cada grupo que interrumpieron el tratamiento debido a hiperglucemia fue del 1,4 % y del 0 % en los pacientes tratados con plozasirán y con placebo, respectivamente. Los acontecimientos de hiperglucemia en pacientes tratados con plozasirán incluyeron glucosa en sangre elevada (1,4 %), diabetes mellitus (1,4 %), hemoglobina glucosilada elevada (4,1 %), hiperglucemia (1,4 %) y diabetes mellitus tipo 2 (5,4 %) (ver sección 4.4).

Reacción en la zona de inyección

Se produjeron reacciones en la zona de inyección en el 4,7 % y el 1,2 % de los pacientes tratados con plozasirán y placebo, respectivamente, en los estudios comparativos con placebo. Todas estas reacciones adversas fueron leves en intensidad. Ningún paciente interrumpió el tratamiento ni requirió alteraciones o retrasos en la administración de la dosis debido a reacciones en la zona de inyección.

Los acontecimientos de reacciones en la zona de inyección en pacientes tratados con plozasirán incluyeron eritema en la zona de inyección (0,7 %), dolor en la zona de inyección (2,7 %) y reacción en la zona de inyección (1,4 %). La incidencia de acontecimientos de reacciones en la zona de inyección fue mayor tras la primera dosis y disminuyó con las dosis posteriores.

Observaciones analíticas

Transaminasas hepáticas elevadas

En los estudios clínicos de fase II y fase III, se produjeron con más frecuencia elevaciones > LSN de las transaminasas hepáticas séricas en pacientes en tratamiento con plozasirán que con placebo. Se produjeron elevaciones pasajeras asintomáticas de ALT y AST > 3 × LSN en el 1,5 % y el 0,7 %, respectivamente, de los participantes tratados con plozasirán. Estas elevaciones no empeoraron hasta superar el umbral de > 5 × LSN y no requirieron un ajuste de la dosis ni la interrupción del tratamiento.

Concentraciones de cLDL

El tratamiento con plozasirán puede aumentar las concentraciones de colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (cLDL). En los estudios clínicos, la mediana de las concentraciones de cLDL aumentó de aproximadamente 0,55 mmol/L al inicio del estudio a 1,0-1,1 mmol/L en el mes 10, con concentraciones que, en general, se estabilizaron a partir de entonces.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.*

En estudios de fase I se administraron dosis de hasta 100 mg de plozasirán (4 veces la dosis recomendada), sin que se produjeran problemas de seguridad. No existe un tratamiento específico para la sobredosis de plozasirán. En caso de sobredosis, se debe tratar al paciente en función de los síntomas e instaurar las medidas de apoyo necesarias.

Grupo farmacoterapéutico: fármacos modificadores de lípidos, otros fármacos modificadores de lípidos, código ATC: no se ha asignado aún

Mecanismo de acción

Plozasirán es un ARN de interferencia pequeño (ARNip, oligonucleótido bicatenario) conjugado con N-acetilgalactosamina para facilitar su administración y absorción por los hepatocitos. En los hepatocitos, plozasirán degrada selectivamente el ARNm de la apolipoproteína C3 (APOC3) a través del mecanismo de interferencia del ARN, lo que da lugar a una reducción de las concentraciones de proteína APOC3 hepática y sérica. Esto, a su vez, aumenta la actividad de la lipoproteína lipasa y la captación por parte de los hepatocitos de restos de lipoproteínas ricas en TG, lo que conduce a disminuciones de las concentraciones séricas de TG.

Efectos farmacodinámicos

En el estudio PALISADE, una dosis de 25 mg de plozasirán administrada cada 3 meses en pacientes con SQF disminuyó las concentraciones de APOC3, TG, colesterol no unido a las lipoproteínas de alta densidad (c-no-HDL) y colesterol unido a las lipoproteínas de muy baja densidad (cVLDL) (véase también «Eficacia clínica» más adelante) y aumentaron el cHDL y el cLDL. Las concentraciones de cLDL se mantuvieron dentro del intervalo normal en la mayoría de los pacientes. La mediana de las reducciones de las concentraciones séricas de proteína APOC3 y TG en ayunas en el mes 1 fue del 95 % y el 85 %, respectivamente, lo que sugiere que tras la primera dosis se alcanza una situación farmacodinámica de equilibrio.

Electrofisiología cardiaca

La administración de dosis de 100 mg de plozasirán (4 veces la dosis recomendada) no se asoció a una prolongación del intervalo QT de interés clínico.

Eficacia clínica

Estudio PALISADE en pacientes con SQF

PALISADE es un estudio clínico aleatorizado, doble ciego y comparativo con placebo que se llevó a cabo en 75 pacientes adultos con SQF que seguían una dieta baja en grasas. Se administraron 4 únicas inyecciones subcutáneas de 25 mg de plozasirán (N = 23), 50 mg de plozasirán (N = 22) o placebo (N = 19) cada 3 meses a pacientes ≥ 18 años. Se incluyó a pacientes con diagnóstico de SQF y concentraciones de TG en ayunas ≥ 10 mmol/L (≥ 880 mg/dL) que sean resistentes al tratamiento hipolipidemiante habitual.

El diagnóstico de SQF se definió como la presencia de antecedentes de concentraciones de TG en ayunas > 11,3 mmol/L (? 1 000 mg/dL) más:

• Una prueba genética complementaria (N = 41 [54,7 %]) o evidencia de baja actividad de la lipoproteína-lipasa (LPL); o bien
• Diagnóstico clínico de SQF (N = 34 [45,3 %]) con antecedentes de pancreatitis aguda no causada por alcohol o colelitiasis, antecedentes de hospitalizaciones recurrentes por dolor abdominal intenso sin otra causa que lo explique, antecedentes de pancreatitis infantil o antecedentes familiares de pancreatitis provocada por hipertrigliceridemia.

La media de edad fue de 46 años y había más pacientes de < 50 años (83,3 %) en el grupo de 50 mg de plozasirán que en los grupos de 25 mg de plozasirán o placebo (57,7 % y 56,0 %, respectivamente). El número de pacientes ≥ 65 años fue de 9 (12 %) y el de ≥ 75 años fue de 2 (3 %). Aproximadamente la mitad de los pacientes de cada grupo de tratamiento eran hombres. La mayoría de los pacientes eran blancos (73,3 %) o asiáticos (21,3 %). El índice de masa corporal (IMC) medio fue de 25,5 kg/m2; el 53,3 % de los sujetos tenían sobrepeso (IMC ≥ 25 kg/m2). El número de pacientes con SQF confirmado genéticamente fue de 41, con 34 pacientes sin confirmación genética de SQF. En los pacientes que recibieron plozasirán, estaban representadas cinco variantes: APOA5 - 2,3 %, APOC2 - 2,3 %, GPIHBP1 - 9,1 %, LMF1 - 6,8 %, LPL - 81,8 %. El 89,3 % de los pacientes habían presentado un episodio previo de pancreatitis. Los porcentajes de pacientes en tratamiento para reducir las concentraciones de TG al inicio del estudio fueron los siguientes: el 66,7 % tomaba fibratos; el 29,3 %, icosapento etilo, ácido graso ω-3 o aceite de pescado; y el 45,3 %, estatinas.

La mayoría de los pacientes recibieron las 4 dosis previstas; 24 (92,3 %) pacientes en el grupo de 25 mg de plozasirán, 22 (91,7 %) pacientes en el grupo de 50 mg de plozasirán y 19 (76,0 %) pacientes en el grupo de placebo.

El criterio principal de valoración de la eficacia fue la mediana del cambio porcentual de los TG en ayunas con respecto al inicio en el mes 10. En el mes 10, plozasirán redujo de forma estadísticamente significativa la mediana de las concentraciones de TG en ayunas con la dosis recomendada de 25 mg (ver Tabla 2). Los efectos reductores de los TG de la dosis de 50 mg de plozasirán no ofrecieron un beneficio terapéutico respecto a la dosis recomendada de 25 mg.

En el estudio PALISADE, la dosis de 25 mg de plozasirán administrada cada 3 meses en pacientes con SQF redujo significativamente la mediana de las concentraciones séricas de proteína APOC3 en ayunas en un 93 % (p < 0,0001).

Las reducciones de las concentraciones de TG observadas en los pacientes tratados con plozasirán fueron evidentes en el mes 1 (primera medición posterior a la inicial) y se mantuvieron constantes durante los 12 meses del estudio PALISADE, con fluctuaciones entre valores máximos y mínimos relativamente pequeñas (ver Figura 1). La mediana de las concentraciones de TG alcanzada en varios puntos temporales a lo largo del periodo de tratamiento se situaron por debajo del umbral reconocido de 5,7 mmol/L (500 mg/dL) para el aumento del riesgo de pancreatitis aguda (ver Figura 1).

Tabla 2: Mediana de la diferencia del cambio porcentual con respecto al valor inicial en las concentraciones de TG y APOC3 en ayunas en pacientes con SQF en el mes 10 del estudio PALISADE

APOC3 = apolipoproteína C3; IC = intervalo de confianza; SQF = síndrome de quilomicronemia familiar; TG = triglicéridos.

Figura 1: Mediana de las concentraciones absolutas de triglicéridos en ayunas en pacientes con SQF durante el estudio PALISADE

En un análisis de subgrupos preespecificado de pacientes con SQF confirmado genéticamente frente a pacientes con diagnóstico clínico de SQF se observó que los pacientes presentaban una respuesta similar de los TG a plozasirán, con independencia de sus características genéticas confirmadas.

Entre los pacientes con determinaciones de las concentraciones de TG en ayunas en el mes 10, todos los del grupo de 25 mg de plozasirán presentaron disminuciones con respecto al inicio y aproximadamente el 80 % de los pacientes tuvieron al menos una disminución > 50 % con respecto al inicio. Además, en comparación con placebo, las dosis combinadas de 25 mg y 50 mg de plozasirán redujeron significativamente la incidencia de pancreatitis aguda (cociente de posibilidades, 0,169; p = 0,0292). Las posibilidades de presentar pancreatitis aguda fueron un 83 % inferiores en los grupos posológicos combinados de plozasirán en comparación con el grupo de placebo, con 7 casos de pancreatitis en 5 (20 %) pacientes del grupo de placebo y 2 casos de pancreatitis en 2 (4 %) pacientes de los grupos combinados de plozasirán.

Estudio de extensión en abierto (EA) de PALISADE en pacientes con SQF

De los 64 pacientes que completaron los 12 meses de tratamiento aleatorizado del estudio, 62 (97%) se incorporaron al periodo de EA. De estos pacientes, 18 (29 %) recibieron placebo (grupo de placebo/plozasirán) y 44 (71%) recibieron plozasirán (grupo de plozasirán/plozasirán) durante el periodo aleatorizado.

Como cabía esperar, la mediana de los valores absolutos de TG en ayunas al inicio de la EA (mes 12) fue mayor en los pacientes que recibieron placebo en el periodo aleatorizado (grupo de placebo/plozasirán; 23,76 mmol/L [2 103 mg/dL]) en comparación con el grupo de plozasirán/plozasirán (6,31 mmol/L [558 mg/dL]). En particular, en el grupo de placebo/plozasirán, la mediana de las concentraciones de TG ya había caído a un nivel similar a la del grupo de plozasirán/plozasirán tras el primer mes de tratamiento con plozasirán (mes 13; 3,67 mmol/L [325 mg/dL; –87,96 %] y 6,0 mmol/L [531 mg/dL; –75,23 %] en los grupos de placebo/plozasirán y plozasirán/plozasirán, respectivamente); teniendo en cuenta la variabilidad prevista en las concentraciones de TG en ayunas y que las mediciones se realizaron cuando las concentraciones del fármaco en el organismo eran mínimas, estas reducciones se mantuvieron hasta el mes 18 del periodo de EA.

Inmunogenia

En el estudio PALISADE, ninguno de los 50 pacientes con SQF tratados con plozasirán durante un periodo de 12 meses desarrolló anticuerpos antifármaco (AAF) inducidos o potenciados por el tratamiento. No hubo indicios de que la farmacodinámica o la eficacia de plozasirán cambiaran con el tiempo tras múltiples administraciones de plozasirán. No se observaron efectos adversos relacionados con una inmunorreacción sistémica en los pacientes tratados con plozasirán.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con plozasirán en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento del síndrome de quilomicronemia familiar (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Absorción

Tras una única inyección subcutánea de 25 mg de plozasirán, la concentración plasmática máxima (Cmáx) fue de 68,5 ng/mL. La mediana del tiempo que se tarda en alcanzar la Cmáx (Tmáx) fue de 6 horas.

Plozasirán no se ha administrado por vía intravenosa en ningún estudio clínico, por lo que no se dispone de datos de biodisponibilidad absoluta en los seres humanos. Tras la administración subcutánea en macacos cangrejeros, se estimó que la biodisponibilidad absoluta de plozasirán era del 40 %.

Distribución

Tras la administración de inyecciones subcutáneas repetidas de 25 mg de plozasirán, se distribuye en el plasma y el agua corporal extracelular con un volumen aparente de distribución (Vz/F) de 146 L en la fase terminal de eliminación. Una vez en la circulación sistémica, plozasirán se distribuye principalmente al hígado. En el plasma, plozasirán tiene una fracción libre del 22 %.

Los estudios in vitro sugieren que plozasirán no es un sustrato, un inhibidor o un inductor de los transportadores. Por lo tanto, no es previsible que plozasirán cause o se vea afectado por interacciones mediadas por los transportadores.

Biotransformación

Plozasirán se metaboliza principalmente por las nucleasas en el hígado a oligonucleótidos más cortos de longitudes variables. Los estudios in vitro sugieren que plozasirán no es un sustrato de las enzimas del citocromo P450 (CYP450).

Los estudios in vitro sugieren que plozasirán no es un sustrato, un inhibidor o un inductor de las enzimas CYP450. Por lo tanto, no es previsible que plozasirán cause o se vea afectado por interacciones mediadas por las enzimas CYP450.

Eliminación

La semivida de eliminación terminal de plozasirán en plasma es de aproximadamente 3 - 4 horas. El aclaramiento sistémico aparente medio es de 33,8 L/hora. Aproximadamente el 16 - 19 % de la dosis de plozasirán se excreta en la orina.

Linealidad/No linealidad

Plozasirán mostró una farmacocinética no cronodependiente tras inyecciones subcutáneas repetidas. Tras la administración de dosis múltiples, las concentraciones plasmáticas de plozasirán (Cmáx, AUC0-t y AUC0-inf) aumentaron proporcionalmente con la dosis dentro del intervalo posológico de 10 - 50 mg.

Relación(es) farmacocinéticas/farmacodinámica(s)

Plozasirán es activo en el interior de los hepatocitos con una actividad farmacodinámica prolongada que está desconectada de su perfil farmacocinético en el compartimento plasmático. La larga duración de su acción se extiende más allá de la semivida de eliminación plasmática de 3 - 4 horas. Es probable que la respuesta farmacodinámica se sature con la dosis recomendada de 25 mg de plozasirán cada 3 meses.

Inmunogenia

En el estudio PALISADE, ninguno de los 50 pacientes con SQF tratados con plozasirán durante un periodo de 12 meses desarrolló anticuerpos antifármaco (AAF) inducidos o potenciados por el tratamiento. No hubo indicios de que la farmacocinética de plozasirán cambiara con el tiempo tras múltiples administraciones de plozasirán.

Poblaciones especiales

Población de edad avanzada

En un análisis farmacocinético poblacional realizado con datos de voluntarios adultos sanos y pacientes (N=146); edad 65 - 74 años (N=16); edad 75 - 85 años (N = 4), no se hallaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de plozasirán en función de la edad (ver sección 4.2).

Insuficiencia renal

En un análisis farmacocinético poblacional en el que se incluyeron datos de 23 y 4 pacientes con insuficiencia renal leve y moderada, respectivamente, no se hallaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de plozasirán en función de la presencia de insuficiencia renal leve (FGe de ≥ 60 a < 90 mL/min) o moderada (FGe de ≥ 30 a < 60 mL/min). Plozasirán no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave o insuficiencia renal terminal (FGe < 30 mL/min) (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática

En un análisis farmacocinético poblacional de 4 pacientes con elevación de la AST > LSN y bilirrubina total ≤ LSN, o bilirrubina total de > 1,0 a 1,5 × LSN y cualquier valor de AST, no se hallaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de plozasirán. Plozasirán no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (ver sección 4.2).

Peso corporal, IMC

Las exposiciones plasmáticas a plozasirán (Cmáx y AUC) suelen ser menores en pacientes con mayor peso corporal o IMC sin que se reduzca la eficacia del tratamiento, por lo que no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con mayor peso.

Sexo, raza, etnia

En un análisis farmacocinético poblacional que incluyó datos de 65 (44,5 %) mujeres y 81 (55,5 %) hombres de diversas razas o etnias (67,1 % blancos, 11,0 % negros, 9,6 % asiáticos, 2,1% nativos de Hawái o de las islas del Pacífico y 10,3 % multirraciales o de raza/etnia desconocida) no se hallaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de plozasirán en función del sexo y la raza o etnia.

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

En un estudio de desarrollo prenatal y postnatal, se produjo un aumento del número de crías nacidas muertas y una posterior reducción del índice de nacidos vivos con la dosis alta, con un margen de seguridad ajustado por la superficie corporal (SC) de 3,1 y 31 veces con la dosis sin efecto adverso observado (NOAEL) predestete y materno/posnatal.

No se dispone de información relativa a la excreción de plozasirán o sus metabolitos en la leche de animales.

En un estudio de potencial carcinogénico en ratas de 2 años, se observaron adenomas hepatocelulares benignos y una baja incidencia de carcinomas con la dosis alta. Los márgenes de seguridad con la dosis NOAEL son de 10 y 16 veces en función de la SC, y de 60 y 53 veces en función del AUC para hombres y mujeres, respectivamente. Aunque se desconoce su pertinencia para los seres humanos, es probable que el riesgo sea bajo debido a los elevados márgenes de seguridad.

Cloruro de sodio

Agua para preparaciones inyectables

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

2 años

Conservar en nevera (entre 2 ºC - 8 ºC). No congelar.

El producto se puede conservar a temperatura ambiente (entre 15 ºC - 25 ºC) durante un único periodo de hasta 30 días.

La fecha de eliminación se debe escribir en la caja exterior (es decir, hasta 30 días a partir de la fecha en que se sacó de la nevera).

El producto debe desecharse si no se utiliza en el plazo de 30 días de conservación a temperatura ambiente o en la fecha de caducidad impresa en la caja exterior, la que sea anterior.

Jeringa precargada monodosis de vidrio de tipo I con tapón de bromobutilo y aguja con dispositivo de seguridad. Cada jeringa precargada contiene 0,5 mL de solución inyectable.

Envase de 1 jeringa precargada.

Este medicamento se debe inspeccionar visualmente antes de su administración. La solución debe ser transparente y de incolora a amarilla. Si la solución está turbia o contiene partículas visibles, el contenido no debe inyectarse y el medicamento debe devolverse a la farmacia.

Debe dejarse que la jeringa precargada alcance la temperatura ambiente (entre 15 ºC - 25 ºC) antes de la inyección. Se debe sacar de la nevera (entre 2 ºC - 8 ºC) al menos 30 minutos antes de su uso. No se deben utilizar otros métodos de calentamiento (por ejemplo, agua caliente o microondas).

Cada jeringa precargada se debe utilizar una sola vez y, luego se debe depositar en un recipiente para objetos punzocortantes para su eliminación de acuerdo con las directrices locales.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Arrowhead Pharmaceuticals Ireland Limited

One Spencer Dock

North Wall Quay

Dublin 1

D01 X9R7

Irlanda

EU/1/26/2041/001

Fecha de la primera autorización:

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.